【佳學(xué)基因檢測(cè)】Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良和假單側(cè)格狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良同時(shí)存在怎么做基因檢測(cè)？

眼科遺傳病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

視光學(xué)異?；驒z測(cè)機(jī)構(gòu)的科譜文章中會(huì)介紹Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (MECD) 是一種罕見(jiàn)的累及角膜上皮的疾病，其特征是存在大量小的圓形上皮內(nèi)微囊，廣泛分布于瞼間區(qū)并延伸至角膜緣。雖然有些人可能沒(méi)有癥狀，但Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (MECD) 通常與反復(fù)性角膜糜爛有關(guān)，角膜糜爛會(huì)導(dǎo)致眩光、畏光、異物感、流淚、隱形眼鏡不耐受以及繼發(fā)于上皮下瘢痕形成的視力下降。這種病理學(xué)與角膜特異性角蛋白 K3 和 K12 基因 [分別為 KRT3（MECD2，OMIM #618767）和 KRT12（MECD1，OMIM #122100）] 的突變有關(guān)，并作為具有各不相同的臨床癥狀的常染色體顯性特征遺傳。角蛋白是中間絲蛋白，在上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)形成致密的纖維支架。具體而言，KRT3 編碼 II 型中間絲，其改變預(yù)計(jì)會(huì)對(duì) K3/K12 異二聚體復(fù)合物產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致上皮細(xì)胞異常脆弱。迄今為止，在 KRT3 中總共發(fā)現(xiàn)了 4 種不同的致病突變，它們都與Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (MECD) 相關(guān)。

另一方面，格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (LCD) 是線(xiàn)性基質(zhì)淀粉樣變性的一種遺傳形式，其特征是細(xì)的分支折射線(xiàn)和/或通常在第一個(gè)十年末出現(xiàn)的上皮下白色卵圓形點(diǎn)。癥狀通常包括反復(fù)性角膜糜爛和視力障礙。報(bào)告的 LCD 病例表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳模式，并且與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 誘導(dǎo) (TGFBI) 和凝溶膠蛋白 (GSN) 基因的錯(cuò)義突變有關(guān)。

在Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良和假單側(cè)格狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良同時(shí)存在怎么做基因檢測(cè)，介紹了一名患者的臨床和分子研究，該患者攜帶新的 KRT3 突變，并伴有家族性Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (MECD) 和假單側(cè)格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (LCD) ，這是眼科疾病基因解碼報(bào)告的具有多種疾病表征的基因原因可以明確鑒定的病例。
 

眼科疾病的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)結(jié)果

一名 56 歲的河南婦女因疼痛刺激和雙眼 (OU) 視力逐漸喪失而到佳學(xué)基因合作三甲醫(yī)院眼科就診?；颊叩难鄄坎∈凤@著為自?xún)和瘯r(shí)期的畏光和超過(guò) 17 年的反復(fù)性角膜糜爛。最佳矯正視力右眼 (OD) 為 20/400，左眼 (OS) 為 20/30。裂隙燈檢查顯示雙眼上皮有多個(gè)中央微小囊腫，僅右角膜有格狀病變，由前角膜基質(zhì)中的線(xiàn)狀細(xì)分支混濁組成。 OD 還呈現(xiàn)位于角膜下部的上皮下和前基質(zhì)纖維化。還可以觀察到 OU 中的角膜后鱷魚(yú)皮鯊魚(yú)綠變性。這些發(fā)現(xiàn)與 MECD 和單邊 LCD 兼容。進(jìn)行總血清蛋白、血清蛋白譜和免疫電泳以排除臨床上無(wú)癥狀的副蛋白血癥或其他血液學(xué)惡液質(zhì)。獲得的血清學(xué)結(jié)果在正常范圍內(nèi)。至于家族史，她的父親被診斷出患有Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (MECD) ，但沒(méi)有觀察到格子線(xiàn)，而根據(jù)眼科檢查，母親和姐姐沒(méi)有任何角膜改變。

臨床檢查結(jié)果

A，從患者的右眼和左眼（分別為 OD 和 OS）獲得的裂隙燈逆光圖像顯示多個(gè)微小的上皮微囊，其延伸至角膜緣，并且在瞼間區(qū)域中數(shù)量最多，周?chē)掀で逦?。此外，?OD（左圖）中也觀察到中央上皮下疤痕和蜘蛛狀分支模式中的多條格線(xiàn)局限于前中間質(zhì)。 B，患者（個(gè)體II：1）的家系顯示了具有MECD表型的KRT3基因中的變異體c.1492G> A的共分離分析。

眼科復(fù)雜疾病的致病基因鑒定基因檢測(cè)分析

為了確定疾病的分子原因，對(duì)患者的 DNA 進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序。根據(jù)家族史和報(bào)告的病例，分析了四種不同的基因（GSN、KRT3、KRT12 和 TGFBI），認(rèn)為常染色體顯性遺傳是最可能的遺傳模式。只有KRT3基因中的雜合核苷酸變異c.1492G>A（氨基酸變化p.Glu498Lys）被鑒定為推定的候選突變，通過(guò)Sanger測(cè)序進(jìn)一步證實(shí)。所有計(jì)算機(jī)致病性預(yù)測(cè)因子都表明該變體會(huì)產(chǎn)生有害影響，而 PhastCons 和 PhyloP 程序確定該變化會(huì)影響高度保守的核苷酸和氨基酸位置。該突變未在 137 名對(duì)照個(gè)體的內(nèi)部隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，也未在人類(lèi)多態(tài)性 (dbSNP) 和突變數(shù)據(jù)庫(kù)（HGMD 和 Uniprot）中發(fā)現(xiàn)。此外，對(duì)同樣受Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (MECD) 影響的患者父親的 DNA 進(jìn)行 Sanger 測(cè)序，確定了相同的雜合突變，進(jìn)一步證實(shí)了 KRT3 中 c.1492G>A 變異與家族性 MECD 表型的共分離。

基因解碼師對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果的病理學(xué)分析

眼科多疾病并存的基因檢測(cè)報(bào)告了一例共存的家族性Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (MECD) 患者的假單側(cè) LCD。之前與這 2 種表型相關(guān)的所有基因的分子篩選揭示了 KRT3 中的一種新的錯(cuò)義致病變異（c.1492G>A，p.Glu498Lys），與形態(tài)學(xué)和臨床 MECD 發(fā)現(xiàn)相關(guān)。在這方面，已經(jīng)在患有 MECD 的家族中報(bào)道了改變相同氨基酸殘基的類(lèi)似錯(cuò)義突變（c.1493A>T，p.Glu498Val）。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了已鑒定的 KRT3 變體 c.1492G>A 作為佳學(xué)基因案例中家族中Meesmann 角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (MECD) 的分子原因，也以常染色體顯性遺傳模式遺傳。

關(guān)于患者獨(dú)特的假單側(cè)格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (LCD) ，值得一提的是，角膜營(yíng)養(yǎng)不良（包括 LCD）通常是雙側(cè)和對(duì)稱(chēng)的疾病，盡管也有一些單側(cè)或明顯不對(duì)稱(chēng)的病例報(bào)道。雖然偶爾會(huì)引起格子樣變化由于繼發(fā)于 MECD 的反復(fù)性上皮損傷，或由于副蛋白血癥性角膜病變，正常的血清學(xué)檢查結(jié)果和患者 OD 中注意到的經(jīng)典格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (LCD) 病變表明這可能是該疾病的獨(dú)特單側(cè)變異。然而，應(yīng)考慮對(duì)患者進(jìn)行血液學(xué)隨訪(fǎng)，以確保格子表型不會(huì)在全身受累前出現(xiàn)。關(guān)于基因診斷，GSN和TGFBI篩查未發(fā)現(xiàn)本例患者有任何致病突變。因此，觀察到的角膜表型是假單側(cè)格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (LCD) ，因?yàn)槿狈χС值倪z傳證據(jù)，盡管一些作者也報(bào)道了臨床診斷為格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (LCD) 的患者沒(méi)有分子原因。在這方面，重要的是要強(qiáng)調(diào)在患者身上觀察到的晶格線(xiàn)似乎不是軸向分布的。這一特征，加上格線(xiàn)的單側(cè)性質(zhì)和父親的缺失，都反對(duì)遺傳性角膜營(yíng)養(yǎng)不良。無(wú)論如何，已識(shí)別的 KRT3 突變 c.1492G>A 似乎與這種獨(dú)特的格子狀角膜營(yíng)養(yǎng)不良 (LCD) 表型無(wú)關(guān)，因?yàn)楦赣H也有相同的突變，但尚未表現(xiàn)出這種疾病。因此，目前的臨床數(shù)據(jù)無(wú)法闡明目前的聯(lián)合角膜表型是否是共同致病機(jī)制或相鄰遺傳缺陷的表現(xiàn)，或者只是 2 種罕見(jiàn)疾病之間的巧合，如先前在其他類(lèi)似事件中報(bào)道的那樣，需要進(jìn)一步的功能分析執(zhí)行。

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