【佳學基因檢測】眼白化病和眼皮膚白化病基因檢測及臨床表現(xiàn)的多病例分析 

眼科遺傳病基因檢測導讀：

根據(jù)眼科及皮膚病的基因檢測與基因解碼分析，白化病實際上是一組遺傳性疾病。白化病的疾病表現(xiàn)是眼部色素減少或缺失，皮膚和/或毛發(fā)受累程度不同，并伴有綜合征形式，例如 Hermansky-Pudlak 綜合征和 Chédiak-Higashi 綜合征。常染色體隱性遺傳眼皮膚白化病 (OCA) 在疾病表現(xiàn)形式和導致疾病發(fā)生的基因序列是各不相同的。常染色體隱情眼皮膚白化病致病基因鑒定基因解碼將七個基因收錄入基因檢測數(shù)據(jù)庫中。而 X 連鎖眼白化病 (OA) 僅與一個基因 GPR143 相關(guān)。眼白化病和眼皮膚白化病基因檢測分析了 2017 年 11 月至 2019 年 10 月期間來自 40 個互相沒有血緣關(guān)系的 44 名患者的臨床檢查結(jié)果和基因檢測結(jié)果。36 名兒童（≤ 16歲），中位年齡為 31 個月（范圍 2-186），八名成年人中位年齡為 33 歲（范圍 17-39）； 52.3% (n = 23) 是男性。使用全基因組測序（WGS，n = 9）或靶向基因組（n = 31）的基因檢測給出的總體診斷率為 42.5%（WGS 為 44.4% (4/9)，基因檢測包的檢出率為 41.9% (13/31)，致病基因減鑒定基因解碼為72.3%。十七個家族已確認在 TYR (n = 9)、OCA2 (n = 4)、HPS1 (n = 1)、HPS3 (n = 1)、HPS6 (n = 1) 和 GPR143 (n = 1) 上存在突變。由于遺傳力缺失等因素，白化病的分子診斷對于數(shù)據(jù)庫比對方法來說仍然具有挑戰(zhàn)性。鑒別診斷必須包括 SLC38A8 相關(guān)的中心凹發(fā)育不全和白化病的綜合征形式。

白化病不同亞型的鑒別診斷基因檢測

白化病包括一組罕見的遺傳疾病，通常但并不總是與黑素體成熟、黑色素色素合成和黑素細胞分布受損有關(guān)。黑素細胞是神經(jīng)嵴細胞，可分為皮膚（頭發(fā)和皮膚）或皮膚外（眼睛和耳蝸）。在哺乳動物的眼睛中，睫狀體（睫狀體）的后上皮表面、虹膜的括約肌和擴張肌以及視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 來源于神經(jīng)外胚層。間充質(zhì)形成虹膜和睫狀體間質(zhì)的結(jié)締組織和血管。脈絡(luò)膜和葡萄膜黑色素細胞以及頭發(fā)和皮膚黑色素細胞是神經(jīng)嵴衍生的。在胚胎發(fā)育過程中，由于黑色素生成基因的早期表達，RPE 是第一個被觀察到的色素組織。黑色素以兩種形式存在：真黑素（黑色或深棕色）和褐黑素（紅色或黃色）。黑色素的產(chǎn)生是通過與酪氨酸酶相互作用將酪氨酸轉(zhuǎn)化為左旋多巴而啟動的。兩種色素的生物合成途徑在 L-DOPA 的下游發(fā)生分歧，由黑皮質(zhì)素-1 受體 (MC1R) 的信號活性決定，黑皮質(zhì)素-1 受體是 A 類 G 蛋白偶聯(lián)受體亞組的成員，負責自然色素的變化人類。真黑素生成涉及兩種黑素生成酶，即酪氨酸酶相關(guān)蛋白 1 (TYRP1) 和多巴色素互變異構(gòu)酶 (DCT)，而褐黑素生成依賴于半胱氨酸。黑色素沉積在黑素體內(nèi)。黑素體組成和結(jié)構(gòu)的變化決定了眼睛、頭發(fā)和皮膚的色素沉著程度。在眼睛中，正常的黑色素代謝在視網(wǎng)膜色素組織發(fā)生、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞代謝、視網(wǎng)膜纖維的組織和軌跡/投射中很重要。因此，黑色素生物合成受損會破壞視網(wǎng)膜分化和視交叉交叉的精細胚胎學過程，最終導致眼球震顫和出生時視力下降。黑色素缺失或減少的眼科表現(xiàn)還包括虹膜色素減退伴透照缺陷、中心凹發(fā)育不全、眼底色素減退，以及閃光和圖案視覺上的視交叉錯誤路由（穿過視交叉以支配對側(cè)皮質(zhì)的軸突數(shù)量增加）的標志性發(fā)現(xiàn)誘發(fā)電位（VEP）。

眼皮膚白化病 (OCA) 是一種常染色體隱性遺傳病，不同程度地影響眼睛、頭發(fā)和皮膚中的所有色素組織。眼皮膚白化病的估計患病率為 20,000 人中有 1 人。由于創(chuàng)始人效應，例如在美國、非洲、印度和日本，OCA 的全球發(fā)病率和分布在不同人群之間差異很大。眼皮膚白化病包括八種臨床亞型 OCA1-8，七種不同的基因發(fā)生突變，這些基因編碼參與黑色素合成和酪氨酸積累的酶或膜轉(zhuǎn)運蛋白。由酪氨酸酶 (TYR) 突變引起的 OCA1 可進一步分為 IA 型眼皮膚白化病(OMIM #203100)，其特征是由于產(chǎn)生無活性酶（“酪氨酸酶陰性”，有效 OCA）而有效缺乏酪氨酸酶活性，以及OCA IB 型 (OMIM #606952)，以酪氨酸酶活性降低為特征（“酪氨酸酶陽性”，部分 OCA）。 OCA1 是白種人中最常見的亞型，估計患病率為 40,000 分之一，約占全球病例的 50%。 OCA2 (OMIM #203200) 由眼皮膚白化病基因（以前稱為“P”基因）突變引起，是全世界最常見的白化病形式；據(jù)估計，非洲裔美國人的患病率為萬分之一，高加索人為三萬分之一，而在非洲南部地區(qū)則接近三千九百分之一。 OCA3 (OMIM #203290) 在非洲種族患者中的發(fā)病率為 8500 分之一，并且與其他眼皮膚白化病亞型相比不太嚴重。它是由酪氨酸相關(guān)蛋白 1 (TYRP1) 的突變引起的，該蛋白編碼一種酶，該酶參與從酪氨酸到真黑素的下游生物合成。 TYRP1 的突變與酪氨酸酶的早期降解和黑素體的晚期成熟有關(guān)。 OCA4 (OMIM #606574) 是由膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白 (MATP) 基因 SLC45A2 的突變引起的，雖然通常不常見（估計患病率為十萬分之一），但它在日本人群中更為普遍，占日本人口的 24%眼皮膚白化病案件。 OCA5 (OMIM #615312) 被映射到 4q24.OCA6 (OMIM #113750) 上的一個基因座，該基因座來自蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白基因 SLC24A5 的突變，該基因也參與黑色素合成。 OCA7 (OMIM #615179) 與 LRMDA 或 c10orf11 基因的突變有關(guān)，該基因編碼富含亮氨酸的黑素細胞分化相關(guān)蛋白。OCA8 (OMIM #619165) 是由多巴色素互變異構(gòu)酶 (DCT) 基因突變引起的，該基因在真黑素合成途徑中催化多巴色素產(chǎn)生二羥基羧酸。 OCA5-8 極為罕見。

眼白化病 (OA, OMIM #300500) 是一種 X 連鎖疾病，主要影響眼睛，毛發(fā)和皮膚色素沉著相對正常。據(jù)估計，每 60,000 名男性中就有 1 人患病。眼白化病是由黑色素細胞中表達的 G 蛋白偶聯(lián)受體 143 (GPR143) 基因（也稱為 OA1）突變引起的。 GPR143 運輸?shù)胶谒伢w膜并通過破壞黑色素相關(guān)蛋白 (MRP) 向成熟黑素體的遞送來調(diào)節(jié)黑素體基因的轉(zhuǎn)錄和黑素體大小。受損的 GPR143 信號導致黑素體形態(tài)發(fā)生改變，從而導致形成擴大的黑素體（“巨黑素體”）、黑素體運動性中斷以及黑素細胞和 RPE 中黑素體數(shù)量的總體減少。 GPR143 位于染色體 Xp22 上。由于不同程度的裂解或隨機 X 染色體失活，GPR143 突變的女性攜帶者表現(xiàn)出鑲嵌現(xiàn)象，最具特征的發(fā)現(xiàn)是明亮的放射狀反射（絨氈層反射）導致眼底自發(fā)熒光（FAF）成像出現(xiàn)“泥漿飛濺”。

綜合征性眼皮膚白化病包括 Hermansky-Pudlak 綜合征（血小板粘附缺陷導致容易瘀傷和嚴重出血）、Chédiak-Higashi 綜合征（免疫缺陷導致感染風險增加、容易瘀傷和血小板減少引起的出血）和 Griscelli 綜合征。這些是由一種或多種與溶酶體蛋白運輸相關(guān)的基因引起的常染色體隱性遺傳病。 Chédiak–Higashi 綜合征 (OMIM #214500) 是由 LYST 基因的純合子或復合雜合子突變引起的。已經(jīng)報道了三種類型的 Griscelli 綜合征 (GS)。 GS1 (OMIM #214450) 是由 MYO5A 基因的純合突變引起的，導致黑色素減少癥、原發(fā)性神經(jīng)損傷但無免疫損傷和噬血細胞綜合征。 GS2 (OMIM #607624) 由 RAB27A 突變引起，與免疫損傷有關(guān)。 GS3 (OMIM #609227) 可由 MLPH 或 MYO5A 突變引起；它的特點是沒有神經(jīng)或免疫損傷的黑色素減少癥。

Hermansky–Pudlak 綜合征 (HPS) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，溶酶體相關(guān)細胞器 (LRO) 合成受損，全球發(fā)病率估計為每 1,000,000 人中有 1 到 9 人。由于創(chuàng)始人效應，每個亞型的流行率可能因人群而異。 HPS 包括一組 11 種多系統(tǒng)疾病，HPS1-11，其特征是眼皮膚白化病和出血素質(zhì)（繼發(fā)于受損的血小板聚集）、免疫缺陷（中性粒細胞減少癥）、肺纖維化和/或炎癥性腸病。 HPS1-11的致病基因：HPS1（HPS1）、HPS2（AP3B1）、HPS3（HPS3）、HPS4（HPS4）、HPS5（HPS5）、HPS6（HPS6）、HPS7（DTNBP1或BLOC1S8）、HPS8（BLOC1S3）、 HPS9 (BLOC1S6)、HPS10 (AP3D1) 和最近報道的 HPS11 (BLOC1S5)。盡管通常很少見，但排除綜合征性眼皮膚白化病很重要，因為某些全身性關(guān)聯(lián)可能會在生命后期出現(xiàn)并帶來顯著的發(fā)病率和死亡率。

盡管眼白化病和眼皮膚白化病是不同類型的遺傳病，但眼皮膚白化病在表型上是異質(zhì)的并且可能與眼白化病重疊。僅根據(jù)臨床表型區(qū)分兩者可能具有一定的困難。重要的是要注意，可能無法高效地識別和編碼細微的色素沉著不足，尤其是在具有輕度復雜血統(tǒng)的個體中。此外，白化病與其他病癥之間的大量表型重疊，例如由 SLC38A8 突變引起的中心凹發(fā)育不全 2（FVH2，OMIM #609218，也稱為中心凹發(fā)育不全 2、視神經(jīng)交叉缺陷和眼前節(jié)發(fā)育不全 (FHONDA) 綜合征）也可能混淆診斷。因此，在建立明確診斷之前，應尋求分子確認并將其與臨床發(fā)現(xiàn)相關(guān)聯(lián)。眼白化病和眼皮膚白化病基因檢測及臨床表現(xiàn)的多病例分析研究的目的是描述一組連續(xù) 44 名疑似白化病患者就診于眼遺傳學服務(wù)的表型和基因型譜。

本文關(guān)鍵詞：

· · 眼白化病,眼皮白化病,亞型,綜合征性,基因 · ·

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