【佳學(xué)基因檢測(cè)】CLPB缺陷基因檢測(cè)在哪兒做？

基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

CLPB缺陷是一種神經(jīng)發(fā)育畸形。常常在兒科診治。其英文表達(dá)形式還有：3-Methylglutaconic Aciduria, Type Viib、3-Methylglutaconic Aciduria, Type Vii, with Cataracts, Neurologic Involvement and Neutropenia、Megcann、Mgca7b、Mgca7、3-Methylglutaconic Aciduria with Cataracts, Neurologic 、Involvement, and Neutropenia, Autosomal Recessive、3-Methylglutaconic Aciduria with Cataracts, Neurologic Involvement and Neutropenia、3-Methylglutaconic Aciduria, Type Viib, Autosomal Recessive、3-Methylglutaconic Aciduria, Type Vii、3-Methylglutaconic Aciduria Type 7b、3-Methylglutaconic Aciduria 7b。佳學(xué)基因?qū)Υ罅康腃LPB缺陷患者進(jìn)行基因解碼分析，發(fā)現(xiàn)這一神經(jīng)內(nèi)科疾病的發(fā)生與基因突變高度相關(guān)，并進(jìn)行了CLPB缺陷的基因解碼，可以通過CLPB缺陷基因檢測(cè)及早發(fā)現(xiàn)和治療。研究單等位基因 CLPB 變體。許多基因的致病變異導(dǎo)致先天性中性粒細(xì)胞減少癥。雖然大多數(shù)患者表現(xiàn)出孤立的血液學(xué)受累，但雙等位基因 CLPB 變異是神經(jīng)學(xué)表型的基礎(chǔ)，范圍從非進(jìn)行性智力障礙到產(chǎn)前腦病伴進(jìn)行性腦萎縮、運(yùn)動(dòng)障礙、白內(nèi)障、3-甲基戊烯酸尿癥和中性粒細(xì)胞減少癥。 CLPB 最近被證明是一種線粒體再折疊酶；佳學(xué)基因檢測(cè)關(guān)注其確切的功能。

CLPB缺陷疾病介紹：

CLPB 缺陷綜合癥是一種罕見的疾病, 其特點(diǎn)是神經(jīng)系統(tǒng)問題和缺乏抗感染的白細(xì)胞 (嗜中性白血球減少癥)。病癥由童年早期開發(fā), 嚴(yán)重性在各有不同。在受影響最嚴(yán)重的個(gè)體中, CLPB 缺陷的特征在嬰兒期和有時(shí)出生時(shí)都很明顯。受影響的嬰兒有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)問題, 包括對(duì)意想不到的刺激有夸張的反應(yīng)(hyperekplexia),如非常大的噪聲減少運(yùn)動(dòng), 肌肉的語(yǔ)調(diào), 無(wú)論是減少 (張力減退) 或增加 (眼壓),吞咽問題, 呼吸困難, 反反復(fù)作 (癲癇)。這些嬰兒也可能有運(yùn)動(dòng)異常, 例如困難協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng) (共濟(jì)失調(diào)), 肌肉的下意識(shí)緊張 (肌張力障礙), 或身體失控的運(yùn)動(dòng)。此外, 由于嗜中性白血球減少癥, 這些嬰兒會(huì)經(jīng)歷經(jīng)常性的、危及生命的感染。受影響的個(gè)體有可能發(fā)展出一種稱為骨髓增生異常綜合征或稱為白血病的血液細(xì)胞紊亂。由于其嚴(yán)重的健康問題, 受影響的嬰兒通常只活幾個(gè)星期或幾個(gè)月。重度患者有類似于上面描述的神經(jīng)系統(tǒng)問題, 但是并不嚴(yán)重嚴(yán)重，包括張力減退、肌肉僵硬 (痙攣) 和運(yùn)動(dòng)異常。中等 CLPB 缺乏的其他特點(diǎn)包括癲癇和輕度至嚴(yán)重智力殘疾。重度患者的嗜中性白血球減少癥會(huì)導(dǎo)致反復(fù)性感染, 但不會(huì)產(chǎn)生生命危險(xiǎn)。輕度患者，雖然會(huì)有嗜中性白血球減少癥增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，但是不會(huì)有神經(jīng)系統(tǒng)的問題。一些輕度CLPB 缺陷綜合癥患者會(huì)形成腎臟中鈣的沉積（腎鈣質(zhì)沉著癥）或腎臟 (腎) 囊腫。許多患有輕度、中度或嚴(yán)重 CLPB 缺乏癥的人, 從出生或嬰兒開始就患有白內(nèi)障。CLPB 缺陷綜合癥與尿液中 3-methylglutaconic 酸的物質(zhì)含量增加有關(guān) (3-methylglutaconic aciduria)。這種異常, 為診斷提供了線索, 但不會(huì)造成任何健康問題。佳學(xué)基因檢測(cè)調(diào)查了來自三大洲四個(gè)國(guó)家的六名無(wú)關(guān)先證者，他們患有中性粒細(xì)胞減少癥和以癲癇、發(fā)育問題和 3-甲基戊烯酸尿癥為主的表型，并進(jìn)行了下一代測(cè)序。在每個(gè)個(gè)體中，我們?cè)?CLPB 中鑒定了四種不同的新生單等位基因錯(cuò)義變異中的一種。我們顯示這些變體以顯性負(fù)性方式干擾再折疊酶并在較小程度上干擾 CLPB 的 ATPase 活性。成纖維細(xì)胞中的復(fù)合組分析顯示 CLPB 的分子量非常高，與抑制素共遷移。在對(duì)照成纖維細(xì)胞中，HAX1 主要作為單體遷移，而在患者樣本中，在與 CLPB 共遷移的較高分子量處觀察到多個(gè) HAX1 峰，因此表明 CLPB 和 HAX1 之間存在更持久的相互作用。雙等位基因和特定的單等位基因 CLPB 變體都會(huì)導(dǎo)致以神經(jīng)發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作和中性粒細(xì)胞減少癥為中心的表型譜，這可能是通過 HAX1 介導(dǎo)的。

CLPB缺陷基因解碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過去有部分機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為CLPB缺陷不是遺傳性疾病，甚至有人認(rèn)為該病不是由基因引起的，CLPB缺陷發(fā)生的內(nèi)在基因原因被忽視。佳學(xué)基因通過基因解碼找到并定位了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的原因，提出了CLPB缺陷的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并建議通過基因檢測(cè)明確和排除風(fēng)險(xiǎn)，讓后代、二胎不再患有CLPB缺陷，實(shí)現(xiàn)CLPB缺陷遺傳阻斷的目的。遺傳性造血障礙會(huì)干擾中性粒細(xì)胞的分化，導(dǎo)致（嚴(yán)重的）先天性中性粒細(xì)胞減少癥。在這些患者的骨髓中，可見早幼粒細(xì)胞成熟停滯。這些患者最常表現(xiàn)為新生兒頻繁感染。此外，CN 具有發(fā)展為骨髓惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。治療包括粒細(xì)胞集落刺激因子 (GCSF)，可顯著降低死亡率。對(duì) GCSF 無(wú)反應(yīng)的患者通常會(huì)進(jìn)行造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 以避免因細(xì)菌感染而死亡。

遵循不同遺傳模式的幾個(gè)基因的致病變異與 CN 相關(guān)。雖然大多數(shù) CN 患者表現(xiàn)為孤立的血液學(xué)受累，但某些常染色體隱性遺傳疾病基因的致病變異也會(huì)導(dǎo)致軀體器官受累 (SLC37A42.) 或神經(jīng)系統(tǒng)受累，如發(fā)育遲緩 (DD)、智力障礙 (ID) 和癲癇發(fā)作（例如，影響 HAX13 的兩種亞型的變體。）在這些患者中，中性粒細(xì)胞減少癥以及其他器官受累的嚴(yán)重程度決定了存活率。

2015 年，基因解碼描述了雙等位基因 CLPB 變異導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病，其神經(jīng)系統(tǒng)疾病范圍從產(chǎn)前腦病伴進(jìn)行性腦萎縮到孤立性 ID/DD 以及運(yùn)動(dòng)障礙。此外，患者表現(xiàn)出白內(nèi)障、3-甲基戊二酸尿癥（3-MGA-uria）和可能進(jìn)展為骨髓惡性腫瘤的CN。 4．從那時(shí)起，已經(jīng)確定了超過 35 個(gè)具有雙等位基因 CLPB 變異的受影響個(gè)體。

細(xì)菌類似物，即 HSP100 家族的 ClpB（酪蛋白水解肽酶 B）伴侶蛋白，與人類 CLPB 蛋白同名，因?yàn)閮烧咴?C 末端部分具有重要的序列同一性。這個(gè)名字令人困惑，因?yàn)?ClpB 缺乏蛋白水解活性。細(xì)菌 ClpB 是 AAA⟩+⟩ATPase 蛋白家族的成員。它形成六聚環(huán)狀分子。 ATP 水解與 Hsp70 蛋白家族及其輔助伴侶一起提供能量，通過將錯(cuò)誤折疊的多肽鏈（聚集體）穿過六聚體的中心孔，從而解開錯(cuò)誤折疊的多肽鏈（聚集體），從而實(shí)現(xiàn)正確的重新折疊。目前尚不清楚人類 CLPB 是否也形成六聚體。

人類 CLPB 具有線粒體定位。患有 CLPB 缺陷的個(gè)體表現(xiàn)出 3-MGA-uria，這是線粒體功能障礙的強(qiáng)大生物標(biāo)志物。然而，肌肉和成纖維細(xì)胞中的氧化磷酸化不受影響。 CLPB 的確切功能尚不清楚，但它與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)、嵴形成的維持以及線粒體中抗病毒先天免疫的調(diào)節(jié)有關(guān)。

最近，位于線粒體膜間隙的人類 CLPB 被證明與抑制素復(fù)合物相互作用。線粒體內(nèi)膜抑制素蛋白 PHB 和 PHB2 形成一個(gè)復(fù)合物，調(diào)節(jié) OPA1 蛋白水解，從而調(diào)節(jié)線粒體融合。據(jù)進(jìn)一步報(bào)道，CLPB 在線粒體外膜與線粒體抗病毒信號(hào)蛋白相互作用。

人急性髓性白血病細(xì)胞上調(diào)CLPB.6。對(duì)選擇性 BCL2 抑制劑維奈托克的獲得性耐藥與 CLPB 上調(diào)有關(guān)，而 CLPB 下調(diào)使 AML 細(xì)胞對(duì)化療重新敏感。這將 CLPB 與高度具體的、具有臨床意義的監(jiān)管流程聯(lián)系起來。 CLPB 與 OPA1 的相互作用將 CLPB 連接起來以糾正嵴形態(tài)。進(jìn)一步表明，CLPB 直接與 HAX1 蛋白相互作用。另一個(gè)抗細(xì)胞凋亡因子，與我們最初工作中的假設(shè)一致。

神經(jīng)內(nèi)科疾病的基因解碼已經(jīng)表明人類 CLPB 具有 ATP 酶和再折疊酶活性。最近證實(shí)了這一點(diǎn)，另外還表明，在早老素相關(guān)菱形樣蛋白 (PARL) 切割后，CLPB 活性增加了數(shù)倍。 HAX1 和 PARL 激活 HtrA2/Omi。這可能是一個(gè)有趣的聯(lián)系，因?yàn)殡p等位基因 HTRA2 變體會(huì)導(dǎo)致 ID/DD、癲癇發(fā)作和 3-MGA 尿癥以及中性粒細(xì)胞減少癥綜合癥。

佳學(xué)基因神經(jīng)內(nèi)科病案集中收錄了 6 例在 CLPB 中具有新生單等位基因錯(cuò)義變異的病例，以及與具有雙等位基因 CLPB 變異的個(gè)體強(qiáng)烈重疊的臨床表型

CLPB缺陷遺傳風(fēng)險(xiǎn)怎樣做基因檢測(cè)才能避免？

根據(jù)佳學(xué)基因的專家介紹，CLPB缺陷是一種基因病，基因隨著血緣關(guān)系傳遞。好在佳學(xué)基因開發(fā)了基因解碼技術(shù)，可以將CLPB缺陷的發(fā)病原因定位到人體基因信息的特定位點(diǎn)上，并通過胚胎篩選和優(yōu)化技術(shù)將致病基因位點(diǎn)剔除出去，從而使得后代不再會(huì)出現(xiàn)CLPB缺陷的患病風(fēng)險(xiǎn)。所以，要避免CLPB缺陷的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，先要做CLPB缺陷致病基因鑒定基因解碼，普通的基因篩查和基因檢測(cè)不能完成這一個(gè)使命。