遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：家族性高膽紅素血癥（hereditary hyperbilirubinemias）又稱(chēng)遺傳性高膽紅素血癥，是由基因缺陷致肝細(xì)胞對(duì)膽紅素?cái)z取、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合或排泌障礙而引起的一組疾病。不同基因變異導(dǎo)致的家族性高膽紅素血癥的類(lèi)型不同，采取的治療方案也不盡相同。下面，佳學(xué)基因通過(guò)一例家族性高膽紅素血癥的真實(shí)案例來(lái)詳細(xì)的科普、描述此病。
 

2017年9月，佳學(xué)基因收到了來(lái)自陜西西安的一份血液樣本，檢測(cè)項(xiàng)目為家族性高膽紅素血癥致病基因鑒定。

患者情況：患者武磊（化名），男，13歲。因經(jīng)常不明原因的黃疸住院。黃疸加重時(shí)，全身乏力并輕微腹部疼痛，體查除皮膚、鞏膜黃染外，無(wú)其他明顯病癥。血常規(guī)、尿常規(guī)無(wú)異常，肝功檢查ALT正常，血清總膽紅素40.5/μmol/L，異常升高。血銅藍(lán)蛋白及α1抗胰蛋白酶結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。醫(yī)生建議結(jié)合致病基因鑒定確診、分型。無(wú)家族史。

基因解碼：抽取患者及父母的3~5毫升抗凝靜脈血，送檢至基因解碼研究中心，進(jìn)行致病基因鑒定。解碼結(jié)果顯示，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因（UG***1基因）純合突變。父母UG***1基因均為雜合突變。

基因解讀及遺傳咨詢(xún)：結(jié)合臨床數(shù)據(jù)及基因解碼結(jié)果，明確診斷患者為Gilbert綜合征，屬家族性高膽紅素血癥的一種。致病基因來(lái)自父母雙方。

健康指導(dǎo)：確診疾病類(lèi)型后，醫(yī)生考慮到此類(lèi)病若非受到特殊影響外，不會(huì)發(fā)病，輕易不會(huì)影響健康。于是結(jié)合病情，決定不給予患者特殊治療，安慰患者情緒，消除顧慮，叮囑其避免勞累、飲酒，改善生活方式，定期接受肝功能監(jiān)測(cè)。

患者現(xiàn)狀：患者目前狀況穩(wěn)定，除過(guò)度勞累、情緒激烈的時(shí)候皮膚會(huì)泛黃外，無(wú)其他相關(guān)病癥。

家族性高膽紅素血癥（hereditary hyperbilirubinemias）又稱(chēng)遺傳性高膽紅素血癥，是由遺傳缺陷致肝細(xì)胞對(duì)膽紅素?cái)z取、轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合或排泌障礙而引起的一組疾病。膽紅素由生成部位通過(guò)血液循環(huán)至肝臟后，于肝細(xì)胞內(nèi)在膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的催化下，與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成膽紅素-葡萄糖醛酸酯。后者稱(chēng)為結(jié)合膽紅素，前者稱(chēng)為非結(jié)合膽紅素。其中非結(jié)合膽紅素臨床上相對(duì)常見(jiàn)，發(fā)病率約為5%左右，男性高于女性，以青春期和青年期人群多見(jiàn)。
 

根據(jù)膽紅素的性質(zhì)分為兩類(lèi)：①非結(jié)合性高膽紅素血癥，包括Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Lucey-Driscoll綜合征和旁路性高膽紅素血癥；②結(jié)合型高膽紅素血癥，包括Dubin-Johnson綜合征、Rotor綜合征和良性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥。

Gilbert綜合征：又稱(chēng)體制性肝功能不良性黃疸，臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期間歇性輕度黃疸，多無(wú)明顯癥狀。以青年期（15~20歲）發(fā)病最多見(jiàn)，可因緊張、勞累、飲酒、感染、受涼、腹瀉等疾病加重或誘發(fā)。黃疸加重時(shí)會(huì)有乏力、消化不良、肝區(qū)不適等癥狀。

由于膽細(xì)胞攝取非結(jié)合膽紅素（UCB）功能障礙及微粒體內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足，致血中USB增高而出現(xiàn)黃疸。

該病以青年期（15~20歲）發(fā)病最多見(jiàn)，可因緊張、勞累、飲酒、感染、受涼等、或合并其他疾病而加重或誘發(fā)。若無(wú)特殊情況，一般患者情況良好，無(wú)明顯癥狀。

Crigler-Najjar綜合征：又稱(chēng)先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥或先天性非梗阻性非溶血性黃疸。這是發(fā)生于新生兒和嬰幼兒的一種罕見(jiàn)的新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血癥。根據(jù)干細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶缺乏程度，又可分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型更為罕見(jiàn)，新生兒出生2周內(nèi)常出現(xiàn)肌肉痙攣和強(qiáng)直、驚厥、角弓反張等膽紅素腦病癥狀。

Ⅰ型患者以非結(jié)合膽紅素顯著升高為特征，預(yù)后極差，是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性嚴(yán)重下降或者喪失所導(dǎo)致。Ⅱ型以非結(jié)合膽紅素顯著升高為特征，預(yù)后一般良好。本型是由于肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力低下（較I型為輕）所致。

Dubin-Johnson綜合征：又名先天性非溶血黃疸直接Ⅰ型、家族性慢性特發(fā)性黃疸。是一種以慢性間歇性高結(jié)合膽紅素血癥和肝色素沉著為特征的良性疾病，臨床少見(jiàn)。為常染色體隱性遺傳，外顯不有效，有種族差異。本病系肝細(xì)胞膽汁分泌器對(duì)結(jié)合型膽紅素、靛青綠等有機(jī)陰離子呈先天性排泌功能缺陷，致使結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)和向毛細(xì)管排泌障礙，造成高結(jié)合膽紅素血癥而引起黃疸。

Rotor綜合征：又名先天性非溶血性黃疸直接Ⅱ型。本病是由于肝細(xì)胞攝取游離膽紅素和排泄結(jié)合膽紅素發(fā)生先天性缺陷，造成血清膽紅素增高所致。
 

佳學(xué)基因研究表明，及時(shí)確診家族性高膽紅素血癥的類(lèi)型對(duì)于患者來(lái)說(shuō)十分重要。若是不能夠及時(shí)確診采取合適的治療方法，或者誤診其他疾病采用錯(cuò)誤的治療方法都會(huì)給患者造成極大的損害。由于每個(gè)人的基因不同，疾病在臨床上表現(xiàn)出的癥狀均有不同，只是依靠臨床結(jié)果有時(shí)無(wú)法分析出真正的病因。因此，致病基因鑒定基因解碼是確診、分型家族性高膽紅素血癥的有效技術(shù)手段。家族性高膽紅素血癥是一種被收錄于佳學(xué)基因《人體基因序列變化與疾病表征數(shù)據(jù)庫(kù)》中的基因病，可通過(guò)抽取患者血液樣本進(jìn)行致病基因鑒定，正確的檢測(cè)分析出患者的致病基因，并結(jié)合患者臨床表征進(jìn)行確診和治療。
 

Gilbert綜合征：

本病預(yù)后良好，無(wú)需特殊處理。

Crigler-Najjar綜合征：

Ⅰ型酶誘導(dǎo)劑治療無(wú)效，新生兒期可采用光照療法或血漿置換療法以減少核黃疸的發(fā)生，但光照療法到3～4歲后，由于皮膚增厚，色素增加和皮膚面積相對(duì)減少，療效大大降低，預(yù)后極差；Ⅱ型患者使用酶誘導(dǎo)劑后，可使膽紅素濃度降至85μmol/L以下。新生兒期亦可用光療防止核黃疸的發(fā)生。此型預(yù)后較Ⅰ型為好。

Lucey-Driscoll綜合征：

治療主要為輸血、血漿置換和光療，可望取得好效果，如治療及時(shí)，預(yù)后良好。

Dubin-Johnson綜合征：

預(yù)后良好，不影響健康和生活，無(wú)需特殊治療。但應(yīng)避免誤診為其他肝膽疾病而行手術(shù)治療。

Rotor綜合征：

預(yù)后良好，對(duì)健康無(wú)損，故無(wú)需特殊治療。
 

哪些人群需要進(jìn)行家族性高膽紅素血癥致病基因鑒定？

1、  有相關(guān)臨床表型的患者；

2、  有相關(guān)臨床表型的疑似患者；

3、  有家族性高膽紅素血癥家族史的人群；

4、  生育過(guò)家族性高膽紅素血癥患兒的夫婦；

5、  想了解自身患患病風(fēng)險(xiǎn)的人群；

6、  家族性高膽紅素血癥高發(fā)地區(qū)人群。
 

[1]   MURTHY GD，BYRON D，SHOEMAKER，et al.The utilily of rifampin in diagnosing Gilbert's syndrome [J]  . Am J Gastroenterol,2001 96：1150 - 1154

[2]   BealAC，ChouSC，PalmerＲH，etal．The changing face of race:risk

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