【佳學基因檢測】“汗腳”綜合征基因解碼、基因檢測

來源：基因檢測技術
作者：基因檢測解決方案
時間：2020-03-29 17:52
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異戊酸血癥 Isovaleric acidemia,異戊酰輔酶A 脫氫酶缺乏癥, 汗腳綜合征, Sweaty footsyndrome ICD編碼：E71.1 分類：先天代謝異常遺傳?。?是一、總述異戊酸血癥isovalericacldemla由于先天缺乏亮氨酸代謝

【佳學基因檢測】“汗腳”綜合征基因解碼、基因檢測

異戊酸血癥 Isovaleric acidemia,異戊酰輔酶A 脫氫酶缺乏癥, “汗腳”綜合征, Sweaty foot”syndrome

ICD編碼：E71.1 分類：先天代謝異常遺傳?。?是

一、總述

異戊酸血癥isovaleric acldemla由于先天缺乏亮氨酸代謝酶（異戊酸輔酶Aiso-valeril CoA）致血中異戊酸量增加或從尿中經常大量排出異戊酸甘氨酸（異戊酸甘氨酸含合物）。異戊酸血癥的生化診斷可用氚釋放法或熒光法測定成纖維細胞中異戊酰輔酶A脫氫酶活性證實，但方法較為困難。異戊酸血癥因患者體內異戊酸濃度升高而得名。典型異戊酸血癥患者急性期的尿有機酸譜為異戊酰甘氨酸極度增高，伴有顯著3-羥基異戊酸增高，和其他代謝物如4-羥基異戊酸、甲基琥珀酸、3-羥基異庚酸、異戊酰谷氨酸、異戊酰葡萄糖醛酸、異戊酰丙氨酸和異戊酰肌氨酸明顯增高。

二．癥狀

已報道有兩種不同的臨床類型，約半數病人表現為急性嚴重的新生兒期疾病，而另一半病例表現為慢性間歇性發(fā)作。體外酶學檢測均為相同的生化缺陷，即異戊酰輔酶A脫氫酶活性缺乏。

急性型嬰兒在出生時正常，數天內（通常3～4天，但可早至生后領先天或遲至第14天）出現拒奶、嘔吐，繼而表現為脫水、倦怠和嗜睡。多有體溫低下、震顫或顫搐、驚厥。常伴有因異戊酸增高引起的難聞的"汗腳"氣味。代謝性酸中毒伴輕至中度酮尿，乳酸血癥，顯著高氨血癥（200～1200μM），以及低鈣血癥均較常見。典型病程為迅速出現青紫，繼而昏迷、死亡。死亡原因可能是嚴重代謝性酸中毒、腦水腫、出血或繼發(fā)性感染。已報道的急性型病例半數以上已死亡。隨著診斷技術的提高和治療手段改善，如甘氨酸和肉堿的使用等，預后好轉。如病人在新生兒期存活，隨后病程可轉為慢性間歇型，其后發(fā)育可能正常。

慢性間歇型患者領先次臨床發(fā)作通常在一歲以內，一般在上呼吸道感染或高蛋白飲食后發(fā)生。反反復作的癥狀包括嘔吐、嗜睡，進展為昏迷。有酸中毒伴酮尿，以及特殊的"汗腳"氣味等。限制蛋白質攝人和輸注葡萄糖可緩解癥狀。其它伴隨癥狀包括腹瀉、血小板減少、中性白細胞減少和全血細胞減少，部分病例有脫發(fā)、高血糖。許多有機酸尿癥病例可伴有高血糖癥，且同一病例在不同次數發(fā)作時可有或無高血糖，可能與疾病本身性質無關，而是由于應激性激素反應所致。本型在嬰兒期發(fā)作最為頻繁，隨年齡增長感染機會減低、蛋白質攝入減少而發(fā)作減少。多數慢性間歇型病例精神運動發(fā)育正常，但部分病例可有輕度甚或重度智能落后。許多病人對高蛋白食物產生自然厭惡。目前已能在領先次發(fā)作時進行生化診斷，早期診斷結合限制蛋白質攝人，以及使用甘氨酸和肉堿等，使患者正常發(fā)育的可能性大大提高。

罕見病伙伴平臺推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。

表1 異戊酸血癥患者臨床癥狀量化統(tǒng)計

癥狀或表征	頻率
更多發(fā)育遲緩	非常頻繁（80%-99%）
代謝性酸中毒	非常頻繁（80%-99%）
酸血癥	頻繁（30%-79%）
高氨血癥	頻繁（30%-79%）
代謝性酸中毒	頻繁（30%-79%）
繼發(fā)性感染	頻繁（30%-79%）
癲癇發(fā)作	偶爾（5%-29%）

三．流行病學

異戊酸血癥(Isovaleric acidemia，IVA)即異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，是一種罕見的遺傳代謝性疾病，屬于有機酸血癥的一種，根據世界衛(wèi)生組織的最新數據表明，其發(fā)病率在新生兒患病中約五萬分之一。屬常染色體隱性遺傳，有兩種不同的臨床類型。

四．病因

異戊酸血癥的病因為異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏，導致異戊酰輔酶A及其代謝產物積聚?；颊叱衫w維細胞線粒體中酶活性約為正常的0%～43%，殘余酶活性與臨床嚴重程度并不相關。異戊酸血癥屬常染色體隱性遺傳，異戊酰輔酶A脫氫酶的基因定位于人染色體15q14～q 15。同一家族中可有急性新生兒期發(fā)病者或慢性間歇型患者，提示臨床表型不一，部分是由非遺傳因素所致。

五．遺傳性

異戊酸血癥屬常染色體隱性遺傳，發(fā)病率約為1/50000，父母雙方各帶有此一缺陷基因，不分性別，每一胎皆有1/4概率可遺傳此癥。

六．診斷

由于異戊酸血癥的臨床表現為許多有機酸尿癥共有，其診斷有賴于有機酸分析。急性發(fā)作期的"汗腳"氣味可能提示本病，但戊二酸尿癥Ⅱ型因體內有丁酸、異丁酸、2-甲基丁酸和異戊酸積聚亦可有類似氣味，需進行鑒別診斷。在緩解期通常沒有氣味，且發(fā)作時亦并非總能嗅到。新生兒或年長嬰兒同時出現多種癥狀如拒奶、嘔吐、嗜睡、昏迷、代謝性酸中毒、酮癥、高氨血癥、低鈣血癥、血小板減少、中性白細胞較少和全血細胞減少等，均應考慮到本病。血漿揮發(fā)性短鏈酸分析顯示異戊酸增高而無其他短鏈酸增高應考慮異戊酸血癥診斷，但檢測比較困難，且不能診斷其他有機酸尿癥。

由于異戊酸血癥患者均有尿中異戊酰甘氨酸增高，故通常采用尿非揮發(fā)性有機酸分析進行診斷及與其他有機酸尿癥鑒別診斷。典型異戊酸血癥患者急性期的尿有機酸譜為異戊酰甘氨酸極度增高，伴有顯著3-羥基異戊酸增高，和其他代謝物如4-羥基異戊酸、甲基琥珀酸、3-羥基異庚酸、異戊酰谷氨酸、異戊酰葡萄糖醛酸、異戊酰丙氨酸和異戊酰肌氨酸明顯增高。此外，非特異性乳酸、3-羥基丁酸和乙酰乙酸顯著增高較為常見。在緩解期具有診斷意義的先進有機酸增高為異戊酰甘氨酸。

以下是診斷方法

表2 異戊酸血癥檢查方法

檢查方法	評判標準
核磁質子共振（NMR）	可直接檢測小量尿樣中的異戊酰甘氨酸，是一種頗有應用前景的快速診斷有機酸尿癥的新方法。NMR對異戊酸血癥的診斷尤有價值，因為異戊酸血癥(無論病人是處于急性期或緩解期)是出現尿異戊酰甘氨酸極度增高的先進疾病。
尿中肉堿酯	可作為異戊酸血癥的輔助診斷，酰基輔酶A類產物與相應?；鈮A處于平衡狀態(tài)，經尿中排泄。緩解期異戊酸血癥病人尿中可檢出少量異戊酰肉堿?？诜﨤-肉堿l00mg/kg可使異戊酰肉堿排泄量增加至3200mmol/mole肌酐，提示服用肉堿可增加用?；鈮A測定診斷異戊酸血癥的高效性。
生化診斷	可用氚釋放法或熒光法測定成纖維細胞中異戊酰輔酶A脫氫酶活性證實，但方法較為困難。用熒光法測定異戊酰輔酶A脫氫酶活性、或培養(yǎng)羊水細胞中異戊酸大分子標記、或用穩(wěn)定性同位素稀釋法測定羊水中異戊酰甘氨酸含量可對異戊酸血癥進行產前診斷。

七．治療

本病給予低蛋白或低亮氨酸飲食及三種支鏈氨基酸飲食效果較好。口服甘氨酸 2SOmgi (kg " d)可以預防并發(fā)癥，但需注意高甘氨酸血癥所致的神經毒性反應.也可口服L-肉毒堿。

具體情形治療手段如表3所示。

表3 異戊酸血癥癥的方法

治療方法	治療標準
低蛋白飲食治療	長期治療上，嚴格控制亮氨酸的攝取;另外可補充甘氨酸及肉堿等藥物，并定期檢查血中異戊酸肉堿及尿中異戊酸、異戊酸甘氨酸的含量，監(jiān)測生長發(fā)育與智能發(fā)展情形。
甘氨酸	由于異戊酰甘氨酸具有較高的尿廓清率，所以推薦服用甘氨酸[250mg/(kg·24h)]以增加異戊酰甘氨酸生成。
血液透析	在急性發(fā)作的治療上，主要為矯正脫水及代謝性酸中毒，移除過多異戊酸，并給予適當之熱量。若上述方式仍無法改善其生化與臨床狀況時，則使用血液透析。