【佳學基因檢測】血液腫瘤的正確治療：靶向藥物及其基因檢測

SOX11：關鍵致癌因子

SOX11是一種轉錄因子，通過影響B(tài)細胞分化、腫瘤微環(huán)境相互作用、細胞周期控制和凋亡，在MCL發(fā)病機制中發(fā)揮重要的致癌作用。Sox11在正常淋巴樣細胞或其他成熟B細胞淋巴瘤中不表達，除Burkt淋巴瘤的25～50%外，在常規(guī)MCL中高表達，包括cyclin D1− MCL。因此，SOX11核染色是鑒別MCL和其他小B細胞瘤的有用工具。SOX11可能通過PAX5的組成性激活參與MCL的發(fā)病機制，PAX5是B細胞發(fā)育的主要調節(jié)因子，阻止末端B細胞分化并促進腫瘤生長。另一個SOX11直接調節(jié)的靶點是BCL6，它是B細胞發(fā)育和維持卵泡生發(fā)中心（GC）的基本元素。SOX11可阻斷BCL6表達，阻止MCL細胞進入GC。 Kuo等人開發(fā)的轉基因小鼠模型（EμSOX11-EGFP）顯示pBTK和BCR信號通路的其他分子過度激活，從而驅動腫瘤的發(fā)展。此外，SOX11通過PDGFA23調節(jié)MCL細胞與微環(huán)境的相互作用，誘導血管生成，并通過上調CXCR4和FAK促進腫瘤細胞遷移、粘附和細胞增殖。因此，用FAK抑制劑體外治療MCL細胞可以克服伊布替尼耐藥性。盡管SOX11在MCL中發(fā)揮了相關作用，但導致其在該淋巴瘤中特異性上調的機制尚不清楚。佳學基因的研究表明，SOX11在這些細胞中的表達可能是由表觀遺傳學機制介導的，這些機制改變了染色質的三維結構，將一個遙遠的活性增強子區(qū)域與該基因的啟動子結合在一起。

MCL分子亞型：不同的致病途徑

最初的易位t（11；14）（q13；q32）可能伴隨著兩種不同的致病途徑，導致兩種具有不同生物學行為的腫瘤亞型。最常見的亞型是常規(guī)MCL（cMCL），其來源于不進入濾泡GC且不攜帶或攜帶有限數(shù)量的IGHV體細胞突變的細胞。第二亞型，白血病非結細胞MCL（nnMCL），來源于通過GC獲得IGHV體細胞突變的細胞。這兩種亞型的細胞起源不同，cMCL為幼稚型B細胞，nnMCL為有經驗的GC記憶型B細胞。這一觀點得到了以下觀察的支持：兩種亞型都保留了其正常細胞對應物的DNA甲基化模式。

盡管cMCL和nnMCL具有相似的全局基因表達譜，但它們在某些遺傳和分子特征上有所不同。cMCL病例過度表達SOX11，遺傳不穩(wěn)定，往往會累積許多染色體改變。臨床上，cMCL患者通常在診斷時有全身性淋巴結病，并遵循積極的臨床過程。相反，nnMCL表現(xiàn)為初始微痛性疾病，可能長期穩(wěn)定?；颊甙籽∈芾?，伴有輕微淋巴結病變，隨后可能出現(xiàn)脾腫大。這些病例可能受益于仔細的觀察管理，而不會對其結果產生負面影響。盡管nnMCL細胞最初除了t（11；14）外幾乎沒有或沒有染色體改變，但它們可能會隨著時間的推移而進化，獲得TP53突變、17p缺失和基因組不穩(wěn)定性增加，從而導致糟糕的預后。最近，NanoString平臺上的16基因分析（L-MCL16分析）被用于將白血病患者分為cMCL或nnMCL亞組，并結合基因組復雜性和TP53改變預測患者的預后。

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