【佳學基因檢測】如何提高精神病類藥物指導基因檢測的正確性？

佳學基因及其他基因信息技術公司的努力下，在過去的十年，促進了基因分型技術的快速發(fā)展和應用。其中全基因組關聯法基因解碼技術，簡稱GWAS在揭示復雜疾病的遺傳基礎方面發(fā)揮了重要作用。截止到2017年7月6日，已登記全基因組關聯GWAS研究已經有3020個。佳學基因將這些基因解碼的研究結果轉化為臨床基因檢測項目，改善了診斷和治療的正確性，降低了患者的痛苦。在此基礎上，佳學基因將全基因組關聯技術應用于新型藥物的鑒定中。

根據《人體基因序列變化與人體疾病表征》，精神類疾病在全球范圍內給人類的健康造成了巨大負擔，目前的治療策略還遠遠不夠完善。盡管社會、家庭和個人因為有精神類疾病而背負有負擔，而且人們對精神和心理健康的意識得到了提高，為治療精神病而產生的新藥發(fā)現還是基本上處于停滯狀態(tài)。大多數抗抑郁藥和抗精神病藥（在精神病學中使用賊廣泛的藥物）的基本機制與20世紀50年代發(fā)現的原型丙咪嗪和氯丙嗪相似。值得注意的是，近年來全基因組關聯研究基因解碼技術（GWAS）極大地提高了基因信息學家對許多精神疾病基因基礎的認識，深化和更新了精神病基因組學聯盟（PGC）的研究目標。利用基因組學的快速發(fā)展，佳學基因提出了一個基于全基因組關聯研究基因解碼(GWAS)結果來識別候選藥物的新方法框架，并將該方法應用于各種精神疾病藥物的創(chuàng)新研究和治療藥物的尋找中。

為了加快新型藥物的臨應應用，縮短藥物研發(fā)周期，降低創(chuàng)新藥物在人體中的毒性。佳學基國因將基因信息開發(fā)應用的重點發(fā)在了已有藥物的重新定位，即為現有藥物尋找新的適應癥。由于傳統(tǒng)藥物開發(fā)是一個昂貴而漫長的過程，因此重新定位是加速開發(fā)周期的有效策略。

國際上，采用這一方法進行舊藥新用的全基因組關聯研究基因解碼的實例較少。賊直接的方法是研究全基因組關聯研究基因檢測（GWAS基因檢測）中確定的先進基因是否可以作為藥物靶點。全基因組基因解碼結果的另一使用策略是通過將全基因組關聯研究中獲得的GWAS靶點的相互作用分子作為藥物作用靶點。隨著全基因組關聯研究基因解碼發(fā)現藥物靶標的研究管道的建立和發(fā)展，由于全基因組關聯研究而產生的藥物的比例也在提高。

雖然找到與已藥物靶點相重疊的全基因組關聯基因解碼GWAS的先進靶點的方法是有用的，但它有一些局限性。首先，許多先進GWAS基因可能不容易被做為藥物靶點。此外，許多GWAS先進單核苷酸多態(tài)性位點（SNP)位于非編碼區(qū)內，不編碼藥物靶向蛋白。上述方法也可能遺漏“多靶點”藥物?！端幬锘蚪M學》指出，由于復雜疾病涉及多種遺傳和環(huán)境因素的相互作用，通過調節(jié)多個而不是單一靶點來開發(fā)藥物，可以更容易地控制和治療疾病。佳學基因還指出，在常規(guī)的基因解碼分析方法中，過去曾經將解碼的重點放在賊重要的靶點上，忽略了具有較小效應的基因序列變異的貢獻。佳學基因發(fā)現顯著性水平較低的變異通常也會導致疾病風險。

為了克服過去基因解碼研究的局限性，佳學基因開發(fā)了一種新的藥物重新定位策略。在這一創(chuàng)新的基因解碼分析方法中，首先將全基因組關聯研究GWAS匯總統(tǒng)計數據輸入基因表達譜，并將其與藥物誘導的表達變化進行比較。藥物與疾病的轉錄組分析是藥物重新定位的既定方法，此前已成功應用于復雜疾病的基因序列變化的研究中，通過檢測連接性圖譜（Cmap）顯示與疾病相反表達模式的藥物，Sirota等人10確定了重新定位的潛在藥物，并通過實驗驗證了西咪替丁治療肺腺癌的預測。使用類似的方法，托吡酯被確定為炎癥性腸病的一種新療法，并在動物模型中進行了驗證。

在這種重新定位策略的基礎上，佳學基因提出了一種新的方法，使用來自GWAS數據來解釋轉錄組，而不是采用基因芯片（微陣列）或RNA測序研究的表達數據。這種方法有幾個優(yōu)點。首先，參與表達譜研究的患者經常服用藥物。這在精神類疾病的研究中尤其重要，因為腦組織只能來自死后患者樣本。精神類疾病的治療過程可能使用結果混亂，因為這一研究的目的是比較疾病和藥物的表達模式。另一方面，注釋后的轉錄組結果不會因藥物或其他環(huán)境混雜因素而改變。其次，目前的GWAS樣本通常比表達研究（通常為10⁴或更多）大幾個數量級，GWAS匯總統(tǒng)計數據廣泛可用。此外，對于許多疾病，包括精神疾病，不容易獲得研究組織。另一方面，可以使用適當的統(tǒng)計模型從GWAS數據中很容易地估算出大量組織的表達譜。