【佳學(xué)基因檢測】基因檢測后，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者可能有了靶向藥

基因檢測發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者如果有一種基因檢測結(jié)果可以用色瑞替尼

《肺癌的基因檢測與臨床治療》的研究人員證明，即使在比腦轉(zhuǎn)移更嚴(yán)重的人群中，經(jīng)過腫瘤正確用藥850基因檢測后，具有特定基因型的患者ceritinib也有益處。雖然非轉(zhuǎn)腦膜疾病試驗組的全身和顱內(nèi)反應(yīng)率在30%到60%之間，但作為賊佳整體反應(yīng)的進(jìn)展性疾病發(fā)生率較低（約6-17%）。轉(zhuǎn)腦膜病患者的顱內(nèi)見效率為13%，顱內(nèi)疾病控制率超過60%，生存期超過7個月。此外，色瑞替尼的疾病進(jìn)展模式得到了仔細(xì)分析，基因解碼研究發(fā)現(xiàn)，盡管顱外進(jìn)展，仍有一定比例的患者（約8-21%）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病得到了控制。納入其他已確定和探索性指標(biāo)（如RANO標(biāo)準(zhǔn)、容量評估、循環(huán)腫瘤細(xì)胞或檢測腫瘤患者存在基因變異的基因頻率變化）可能有助于腫瘤腦轉(zhuǎn)移臨床實驗中的療效評估?；蚪獯a研究人員還還建議，應(yīng)加強(qiáng)放射監(jiān)測，尤其是對軟腦膜疾病患者更是如此。

肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向藥物治療需要更多的基因檢測指標(biāo)

雖然交叉試驗比較有重要的注意事項，但《肺癌腦轉(zhuǎn)多的靶向治療基因解碼臨床實驗》中所設(shè)計的ceritinib報告卡與其他ALK激酶抑制劑（如阿來替尼、百加替尼、恩沙替尼和洛拉替尼）并不相同，這從基因解碼的角度并不奇怪。除了擴(kuò)大了病人入組的標(biāo)準(zhǔn)之外，其他因素也可能起作用。而據(jù)腫瘤靶向藥物基因解碼估計，色瑞替尼具有一定的效力。它是克唑替尼的20倍。p-糖蛋白（p-GP/ABCB1）和BCRP/ABCG2外排泵的底物限制了靶向藥物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穿透。在《基因解碼腦轉(zhuǎn)移靶向藥物臨床實驗》-7的三名患者中，有腦脊液-西替尼濃度可用，腦脊液-血液比率僅為13-35%；對從如此少的患者中得出的結(jié)論必須謹(jǐn)慎解釋。盡管如此，值得注意的是，例如，據(jù)報道，洛拉替尼的腦脊液與血清比率接近75%，這表明使用西替尼可能會降低療效。

在該試驗中，在每天禁食狀態(tài)下，ceritinib起始劑量為750 mg時，難以維持一致的藥物水平，從而加大了實現(xiàn)賊佳腦和腦脊液穿透的挑戰(zhàn)。大多數(shù)患者（79%）經(jīng)歷了3/4級不良事件，80%至少有一次劑量中斷或劑量水平降低。高比率的不一致藥物治療挑戰(zhàn)了ALK野生型和突變型靶區(qū)的充分覆蓋，尤其是對于需要4周才能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的藥物）。隨食物服用450毫克的西替尼，其全身療效與750毫克禁食劑量相當(dāng)，需要進(jìn)一步研究顯示這種劑量的顱內(nèi)活動，尤其是軟膜瘤患者。

肺癌腦轉(zhuǎn)移臨床試驗基因檢測如何更好地利用基因檢測

分子異質(zhì)性也就是患者存在的多種基因突變是另一個潛在的混雜因素?！斗伟┠X轉(zhuǎn)多靶向藥物治療效果基因檢測》基于熒光原位雜交檢測累積患者，該檢測已被證明在選定的病例中產(chǎn)生假陽性結(jié)果。此外，無法評估5'融合基因和融合斷點，也不可能對上游基因或變異序列的多樣性進(jìn)行探索性分析，它們是療效的調(diào)節(jié)因素。在接受過ALK激酶抑制劑治療的患者中，沒有靶向或非靶向耐藥性基因突變的數(shù)據(jù)。在更多的病例中，腦脊液循環(huán)腫瘤DNA收集后的基因解碼可能有助于描述對西替尼和試驗前激酶抑制劑治療產(chǎn)生的顱內(nèi)和顱外耐藥性。其他小分子抑制劑的經(jīng)驗，包括經(jīng)典致敏EGFR改變，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的耐藥模式可能不同。這種差異可能是由于不理想的藥物暴露導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥性改變的選擇壓力降低，以及與大腦取向相關(guān)的共突變譜的差異。

盡管在優(yōu)化癌基因驅(qū)動的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的預(yù)后方面還有很多工作要做，但《腦轉(zhuǎn)移正確用藥基因解碼的臨床實驗》該領(lǐng)域做出了重要貢獻(xiàn)。利益相關(guān)者能夠執(zhí)行以患者為中心的研究設(shè)計，這些設(shè)計在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有更廣泛的包容性。前瞻性臨床試驗不應(yīng)阻止LMD患者加入；這些患者可以也應(yīng)該參與這些治療方案，因為這個領(lǐng)域的需求無可爭議地很高。

賊后，ceritinib在ALK融合陽性肺癌中的地位需要明確，尤其是隨著下一代靶向治療策略的出現(xiàn)。這些藥物包括“第四代”單一藥物（如TPX-0131、NVL-655），它們經(jīng)過合理設(shè)計，可以消除復(fù)雜的ALK激酶結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的耐藥性，并提供有意義的CNS保護(hù)區(qū)位點覆蓋。針對假定旁路阻力的組合策略也在繼續(xù)探索。這些藥物開發(fā)項目可以通過基因解碼簡單的建議來應(yīng)對包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的試驗包容性的挑戰(zhàn)。