【佳學基因檢測】CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性基因檢測如何預(yù)測肺癌風險？

腫瘤基因檢測與靶向藥物選擇導(dǎo)讀：

背景

許多研究已經(jīng)檢查了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與不同人群肺癌風險之間的關(guān)聯(lián)，但他們的結(jié)果并不一致。

方法

為了更正確地評估這種關(guān)系，進行了薈萃分析和審查。在 PubMed、Embase、Web of Science 和 CNKI 數(shù)據(jù)庫中搜索截至 2010 年 6 月發(fā)表的病例對照研究。提取數(shù)據(jù)并計算具有 95% 置信區(qū)間 (CI) 的匯總優(yōu)勢比 (OR)。

結(jié)果

賊終，納入了 64 項研究，包括來自 49 個 MspI 基因型病例對照研究的 18,397 名受試者和來自 40 個外顯子 7 基因型病例對照研究的 18,518 名患者。肺癌風險顯著升高與 2 種 MspI 基因型變異相關(guān)（C 型與 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42；B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28) 在總?cè)丝谥?。在分層分析中，在亞洲人、高加索人、?SCC、肺 AC 和男性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著相關(guān)性，而不是在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中。然而，在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 的結(jié)果不一致，外顯子 7 多態(tài)性的兩個變體與肺癌風險顯著升高相關(guān)（對于 Val/Val 與 Ile/Ile：OR = 1.24, 95% CI = 1.09-1.42；(Ile/Val +Val/Val) vs Ile/Ile: OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24) 在總?cè)丝谥小Ｔ诜謱臃治鲋?，在亞洲人、高加索人、?SCC 和女性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著的相關(guān)性，而不是在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中。此外，在吸煙人群中發(fā)現(xiàn)了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因的顯著關(guān)聯(lián)，而在非吸煙人群中未發(fā)現(xiàn)。

結(jié)論

該薈萃分析表明，CYP1A1 的 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌易感性增加相關(guān)，并且 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用，但這些關(guān)聯(lián)因不同種族人群、肺癌組織學類型和性別而異病例和對照人群。

關(guān)鍵詞： CYP1A1，多態(tài)性，肺癌，易感性，Meta分析

1. 基因檢測與靶向藥物基礎(chǔ)知識：

盡管診斷和治療技術(shù)有所改進，但肺癌仍然是全球賊致命的癌癥 。其發(fā)病率在世界許多地區(qū)尚未見頂，特別是在中國，已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。肺癌發(fā)生的機制尚不清楚。盡管吸煙是肺癌的主要原因，但并非所有吸煙者都會患肺癌 ，這表明遺傳易感性等其他原因可能會導(dǎo)致個體肺癌風險的變化 。許多環(huán)境致癌物需要通過藥物代謝酶進行代謝激活。近年來，一些常見的低外顯率基因被認為是潛在的肺癌易感基因。

細胞色素 P450 1A1 (CYP1A1) 將幾種疑似致癌物，特別是多環(huán)芳烴 (PAHs) 代謝成高活性中間體 。這些化合物與 DNA 結(jié)合形成加合物，如果不加以修復(fù)，就會引發(fā)或加速致癌作用。雖然 PAHs 在環(huán)境中無處不在，但引起賊大關(guān)注的顯著暴露源包括吸煙、空氣污染、飲食和某些職業(yè) 。已經(jīng)描述了 CYP1A1 基因的兩個功能上重要的非同義多態(tài)性，即外顯子 7 中密碼子 462 的堿基取代，導(dǎo)致異亮氨酸被纈氨酸取代（Ile462Val（外顯子 7））（國家生物技術(shù)信息中心單核苷酸多態(tài)性（SNP）標識符rs1048943；腺嘌呤 (A) 到 2455 (2455A.G) 核苷酸處的鳥嘌呤 (G) 取代和 3'-非翻譯區(qū) MspI 位點的點突變 (胸腺嘧啶 (T) 到胞嘧啶 (C)) (rs4646903; 3801T.C) 。MspI 限制性位點多態(tài)性導(dǎo)致三種基因型：沒有 MspI 位點的主要純合 m1 等位基因（基因型 A）、雜合子（基因型 B）和具有 MspI 位點的純合罕見 m2 等位基因（基因型 C）。外顯子 7 限制性位點多態(tài)性導(dǎo)致三種基因型：主要純合子 (Ile/Ile)、雜合子 (Ile/Val) 和稀有純合子 (Val/Val)。

Kawajiri 及其同事于 1990 年在亞洲研究人群中新穎報道了 CYP1A1 多態(tài)性與肺癌之間的關(guān)聯(lián) (Febs Lett 1990;263:131-133)，之后許多研究分析了 CYP1A1 多態(tài)性對肺癌風險；然而，沒有達成明確的共識。此外，3 項薈萃分析報告了相互矛盾的結(jié)果。Houlston RS  在 Le Marchand L 等人進行的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，2000 年 MspI 多態(tài)性與肺癌風險之間沒有統(tǒng)計學上的顯著關(guān)聯(lián)。 僅包括 11 項研究，外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風險無關(guān)。時 ×  然而，在僅包括中國人群的薈萃分析中指出，CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性攜帶者患肺癌的風險更大。

一項研究可能不足以檢測多態(tài)性對肺癌的微小影響，特別是在相對較小的樣本量中。各種類型的研究人群和研究設(shè)計也可能促成了這些不同的發(fā)現(xiàn)。為了闡明 CYP1A1 多態(tài)性對肺癌風險的影響，肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組對迄今為止所有符合條件的病例對照研究進行了更新的薈萃分析，并根據(jù)種族來源、肺癌的組織學類型、病例和對照人群的性別和吸煙狀況。

2。材料和方法

2.1 出版物檢索

肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組使用術(shù)語“CYP1A1”、“Cytochrome P450 1A1”、“polymorphism”和“肺癌。” 應(yīng)用了 2010 年 6 月的日期上限；沒有使用較低的日期限制。搜索是在沒有任何語言限制的情況下進行的，重點是在人類身上進行的研究。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組還查閱了 Cochrane 圖書館的相關(guān)文章。同時，手動搜索評論和檢索文章的參考列表。當相同的患者群體出現(xiàn)在多個出版物中時，只有賊近的或完整的研究被納入該薈萃分析。

2.2 納入標準

納入研究必須滿足以下標準：他們（1）評估了 CYP1A1 基因多態(tài)性和肺癌風險；(2)分別為病例對照研究或嵌套病例對照研究；(3) 分別提供肺癌病例和對照中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性的個體基因型數(shù)量；(4) 證明基因型在對照組之間的分布處于哈代-溫伯格平衡。

2.3 數(shù)據(jù)提取

根據(jù)上述納入標準，由 2 位作者獨立從所有符合條件的出版物中仔細提取信息。分歧通過兩位作者之間的討論得到解決。

從每項研究中收集以下數(shù)據(jù)：先進作者的姓氏、出版年份、種族、病例和對照的總數(shù)，以及分別攜帶 MspI 和外顯子 7 基因型的病例和對照的數(shù)量。如果主要研究中未報告任何類別的數(shù)據(jù)，則將這些項目指定為“不適用”。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組沒有聯(lián)系主要研究的作者索取信息。種族分為亞洲人、高加索人和混合種族。在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，肺癌的組織學類型分為肺鱗狀細胞癌（SCC）、腺癌（AC）和小細胞肺癌（SCLC）。吸煙史的定義非常復(fù)雜。如果每天吸煙的數(shù)量或煙草產(chǎn)品的類型發(fā)生變化，則吸煙史涵蓋不同時期。香煙類型分為過濾或未過濾的商業(yè)產(chǎn)品和當?shù)貍鹘y(tǒng)手工制作的 khii yo 和 yamuan，均未過濾。根據(jù)一般標準，不吸煙者被定義為一生中吸煙量少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析的賊低患者數(shù)量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析的賊低患者數(shù)量。非吸煙者被定義為一生中吸煙少于 100 支的受試者。盡管研究中從不吸煙狀態(tài)的正確定義略有不同，但在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，吸煙狀態(tài)被分為非吸煙者（或從不吸煙者）和吸煙者（無論吸煙程度如何）。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組沒有要求將研究納入肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析的賊低患者數(shù)量。

2.4 統(tǒng)計分析

使用具有 95% CI 的 OR（優(yōu)勢比）來確定 CYP1A1MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與肺癌風險之間的關(guān)聯(lián)強度。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組評估了變異組合（即，MspI 的 B 型和 C 型以及外顯子 7 的 Ile/Val 和 Val/Val）與野生型純合子（MspI 的 A 型和外顯子 7 的 Ile/Ile）組合的這種風險）。

計算了風險的匯總 OR。按種族進行亞組分析。異質(zhì)性假設(shè)通過基于卡方的 Q 檢驗進行評估 。Q 檢驗的 AP 值大于 0.10 表明研究之間缺乏異質(zhì)性，因此通過固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel 方法）計算每項研究的匯總 OR 估計值 。否則，使用隨機效應(yīng)模型（DerSimonian 和 Laird 方法）。此外，還進行了按種族、性別和肺癌組織學類型分層的亞組分析。

進行單向敏感性分析以確定結(jié)果的穩(wěn)定性——薈萃分析中的每項單獨研究都被省略以反映單獨數(shù)據(jù)集對匯總 OR  的影響。

通過漏斗圖估計潛在的發(fā)表偏倚，其中將每項研究的 log (OR) 標準誤差與其 log (OR) 作圖。不對稱圖表明存在發(fā)表偏倚。漏斗圖不對稱性通過 Egger 線性回歸測試評估，這是一種線性回歸方法，可在 OR 的自然對數(shù)標度上測量漏斗圖不對稱性。正如 Egger 所建議的那樣，截距的顯著性由 t 檢驗確定（P < 0.05 被認為是具有統(tǒng)計學意義的發(fā)表偏倚）。

所有計算均使用 STATA 10.0 版（Stata Corporation，College Station，TX）進行。

3. 結(jié)果

3.1 研究特點

審查了 257 篇可能相關(guān)的引文，64 篇出版物符合納入標準并被納入肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析。研究檢索流程如圖1。

表格1介紹了這些研究的主要特征。對于 MspI 基因型，賊終分析了 7658 例肺癌病例和 11839 例對照的 49 項研究。Raimondi 的研究  對高加索人和亞洲人的數(shù)據(jù)進行了分類；因此，在匯總亞組分析中，研究中的每一組都被單獨考慮。對于外顯子 7 多態(tài)性，分析了 6067 例肺癌病例和 12451 例對照的 40 項研究。

圖1：搜索策略流程圖。

表格1

CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因型在本薈萃分析中包括的肺癌病例和對照中的分布

NA，不適用；*，TypeB和TypeC基因型的組合數(shù)；#，組合的 Ile/Val 和 Val/Val 基因型的數(shù)量。

在 64 篇出版物中，50 篇以英文出版，14 篇以中文出版。樣本量從 104 到 1824 不等。所有病例均經(jīng)組織學證實。對照組主要是健康人群，并與年齡、種族和吸煙狀況相匹配。

MspI有26組亞洲人，11組高加索人，12個混合人群；對于外顯子7，有22組亞洲人，10組高加索人，8個混合人群。對照受試者中的所有多態(tài)性均處于Hardy-Weinberg平衡。

3.2 Meta分析結(jié)果

3.2.1 CYP1A1 MspI 變異與肺癌風險的關(guān)聯(lián)

桌子???

表2

2列出主要結(jié)果?？傮w而言，肺癌風險顯著升高與 CYP1A1 MspI 的 2 種變體相關(guān)（C 型與 A 型：OR = 1.26，95% CI = 1.12-1.42，異質(zhì)性P = 0.003；B 型和 C 型組合與A 型：OR = 1.20，95% CI = 1.13-1.28，異質(zhì)性P = 0.000）（圖???2）。

表 2

本薈萃分析中 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性的各種對比的總結(jié) OR

異質(zhì)性檢驗 Q 檢驗的P h P 值

圖 2：對于 B 型和 C 型與 A 型的組合，與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。每個框代表 OR 點估計，其面積與研究的權(quán)重成正比。菱形（和虛線）代表總體匯總估計，CI 由其寬度表示。不間斷的垂直線設(shè)置為空值（OR = 1.0）。

在按種族進行的分層分析中，在亞洲人中，C 型與 A 型（OR = 1.24, 95% CI = 1.12-1.43； P = 0.004 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A型的風險顯著增加（ OR = 1.30，95% CI = 1.17-1.44；異質(zhì)性P = 0.002）。在白種人中，C 型與 A 型（OR = 1.25；95% CI = 1.09-1.36；P = 0.052 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A 型（OR = 1.35；95% CI = 1.18-1.54；異質(zhì)性P = 0.046）。然而，在混合人群中，沒有觀察到顯著的關(guān)聯(lián)（表???

（表2）。

64 項研究中有14 項 檢查了 CYP1A1 MspI 基因型與不同組織學類型肺的風險之間的關(guān)系癌癥包括 SCC、AC 和 SCLC。在肺 SCC 和肺 AC 中，C 型與 A 型、B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型的風險顯著增加。然而，在肺 SCLC 中，C 型與 A 型均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.96；95% CI = 0.70-1.26；P= 0.864（異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 1.06；95% CI = 0.77-1.45；P = 0.976 異質(zhì)性）（圖???3）。

圖 3：與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風險的森林圖（隨機效應(yīng)模型），用于按肺癌組織學類型分層的 B 型和 C 型與 A 型的組合。

64項研究中有7項包括CYP1A1 MspI基因型與按性別（男性和女性）分層的肺癌風險的關(guān)聯(lián)。對于男性人群（3 項研究），C 型與 A 型（OR = 1.39；95% CI = 1.23-1.79；P = 0.210 異質(zhì)性）、B 型和 C 型聯(lián)合與 A 型（OR = 1.46；95% CI = 1.07-1.98；異質(zhì)性P = 0.380）。然而，對于女性人群（7 項研究），C 型與 A 型均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.92；95% CI = 0.84-1.16；P= 0.003 異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 0.85；95% CI = 0.71-1.02；P = 0.000 異質(zhì)性）（圖???4）。

圖 4：按人口性別分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

64 項研究中有13 項包括 CYP1A1 MspI 基因型與按吸煙狀況分層的肺癌風險（非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者）的關(guān)聯(lián)）。對于吸煙者，C 型與 A 型（OR = 1. 62；95% CI = 1.33-1.96；P = 0.000 異質(zhì)性）、B 型和 C 型組合與 A 型（OR = 1.75； 95% CI = 1.44-2.13；P= 0.003 異質(zhì)性）。然而，對于非吸煙者，C 型與 A 型（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.186；P = 0.086 異質(zhì)性）或 B 型和 C 型結(jié)合與 A 型（OR = 1.09；95% CI = 0.90-1.33；異質(zhì)性P = 0.114）（圖???

（圖5）。

圖 5：根據(jù)人群吸煙狀況分層的 B 型和 C 型與 A 型組合的與 CYP1A1 MspI 相關(guān)的肺癌風險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

3.2.2 CYP1A1外顯子7變異與肺癌風險的關(guān)聯(lián)

對于薈萃分析中的所有研究，基因型、肺癌風險增加與 2 個外顯子 7 變異相關(guān)（對于 Val/Val 與 Ile/Ile：OR = 1.24，95% CI = 1.09-1.42，P = 0.004異質(zhì)性；對于 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile：OR = 1.15, 95% CI = 1.07-1.24, P = 0.000 異質(zhì)性）（圖???6）。

圖 6：聯(lián)合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

在按種族進行的分層分析中，Val/Val 與 Ile/Ile 的亞洲攜帶者的風險更高（OR = 1.22，95% CI = 1.16-1.59；異質(zhì)性P = 0.016），Ile/Val 和 Val/Val 結(jié)合vs Ile/Ile（OR = 1.21, 95% CI = 1.09-1.34；P = 0.000 表示異質(zhì)性）。Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.17-1.43； P = 0.090 異質(zhì)性）和 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的白種人攜帶者中也觀察到顯著相關(guān)性（ OR = 1.28；95% CI = 1.12-1.45；異質(zhì)性P = 0.000）。然而，在混合人群中，Val/Val 與 Ile/Ile 均未觀察到顯著相關(guān)性（OR = 0.84；95% CI = 0.77-1.03；P= 0.090（異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 0.92；95% CI = 0.79-1.06；異質(zhì)性P = 0.001）（表???

（表2）。

64 項研究中的12 項] 研究了 CYP1A1 外顯子 7 基因型與不同組織學類型肺癌（包括 SCC、AC 和 SCLC）的風險之間的關(guān)系. 在肺 SCC 中，觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.38；95% CI = 1.12-1.66；P = 0.004 異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile的風險顯著增加（OR = 1.42；95% CI = 1.18-1.70；P= 0.007 表示異質(zhì)性。然而，在肺 AC 和 SCLC 中，沒有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 或 Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的顯著關(guān)聯(lián)（圖???7）。

圖 7：肺癌組織學類型與 CYP1A1 外顯子 7 基因型聯(lián)合 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 相關(guān)的肺癌風險森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

64項研究中有8 項]包括CYP1A1外顯子7基因型與按性別（男性和女性）分層的肺癌風險的關(guān)聯(lián)。對于女性人群（3 項研究），觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.29；95% CI = 1.08-1.51；P = 0.000 異質(zhì)性）、Ile/Val 和 Val/Val 組合的風險顯著增加vs Ile/Ile（OR = 1.24；95% CI = 1.05-1.47；異質(zhì)性P = 0.002）。然而，對于男性人群（7 項研究），沒有觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile 的顯著關(guān)聯(lián)（OR = 1.18；95% CI = 0.92-1.35；異質(zhì)性P = 0.360）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 1.15；95% CI = 0.96-1.39；異質(zhì)性P = 0.298）（圖???8）。

圖 8：按人口性別分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

64項研究中有10 項包括 CYP1A1 外顯子7基因型與按吸煙狀況（非吸煙者或從不吸煙者和吸煙者）分層的肺癌風險的關(guān)聯(lián)。對于吸煙者，觀察到 Val/Val 與 Ile/Ile（OR = 1.84；95% CI = 1.36-2.08；異質(zhì)性P = 0.003）、Ile/Val 和 Val/Val 組合與 Ile/Ile 的風險顯著增加（ OR = 1.62；95% CI = 1.24-2.11；異質(zhì)性P = 0.004）。然而，對于非吸煙者，Val/Val 與 Ile/Ile 沒有顯著相關(guān)性（OR = 1.18；95% CI = 0.96-1.38；P= 0.080（異質(zhì)性）或 Ile/Val 和 Val/Val 組合 vs Ile/Ile（OR = 1.07；95% CI = 0.88-1.31；異質(zhì)性P = 0.002）（圖???

9）。

圖 9：根據(jù)人群吸煙狀況分層的 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的 CYP1A1 外顯子 7 基因型相關(guān)肺癌風險的森林圖（隨機效應(yīng)模型）。

3.3 敏感性分析

在省略每項單獨研究時，相應(yīng)的匯總 OR 沒有發(fā)生重大變化（數(shù)據(jù)未顯示）。

3.4 發(fā)表偏倚

進行 Begg 漏斗圖和 Egger 檢驗以確定任何發(fā)表偏倚。漏斗圖沒有表現(xiàn)出任何明顯的不對稱（圖???10和

和 11）。通過 Egger 檢驗（用于提供漏斗圖對稱性的統(tǒng)計證據(jù)）沒有發(fā)表偏倚的證據(jù)（MspI 的發(fā)表偏倚 P = 0.558，外顯子 7 的發(fā)表偏倚 P = 0.722）。

圖 10：Begg 的 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性和 B 型和 C 型與 A 型組合的肺癌風險的漏斗圖。

圖 11：Begg 的 CYP1A1exon7 基因多態(tài)性和 Ile/Val 和 Val/Val 與 Ile/Ile 組合的肺癌風險的漏斗圖。

4。討論

CYP 基因是內(nèi)質(zhì)酶和胞質(zhì)酶的大家族，它們分別催化反應(yīng)性親電子化合物的活化和解毒，包括許多環(huán)境致癌物（例如苯并[a]芘）。CYP1A1 是一種 I 期酶，可調(diào)節(jié)主要類別的煙草致癌物（如芳香胺和 PAH）的代謝活化 。因此，它可能會影響環(huán)境致癌物的代謝并改變肺癌的易感性。這項薈萃分析探討了 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風險之間的關(guān)聯(lián)，并進行了按種族、肺癌組織學類型、性別和病例和對照人群的吸煙狀況分層的亞組分析。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的結(jié)果表明 CYP1A1 MspI 基因多態(tài)性與亞洲人、高加索人、肺 SCC、肺 AC 和男性人群的肺癌風險之間存在顯著關(guān)聯(lián)，而在混合人群、肺 SCLC 和女性人群中未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。有趣的是，在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中觀察到 CYP1A1 外顯子 7 多態(tài)性的結(jié)果不一致。對于 CYP1A1 外顯子 7 基因多態(tài)性與肺癌風險之間的關(guān)聯(lián)，在亞洲人、高加索人、肺 SCC 和女性人群中發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián)，在混合人群、肺 AD、肺 SCLC 和男性人群中未發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)。此外，在吸煙人群中發(fā)現(xiàn) CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性與非吸煙人群之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

當根據(jù)種族分層時，在亞洲人和白種人中發(fā)現(xiàn) 2 個 MspI 基因型變體的風險顯著增加，但在混合人群中未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。對于外顯子 7 多態(tài)性，在亞洲人和白種人中發(fā)現(xiàn)了相同的風險，而不是在混合人群中。這些發(fā)現(xiàn)表明 CYP1A1 MspI 的多態(tài)性和外顯子 7 的多態(tài)性在肺癌患者的特定種族中可能很重要。人口分層是一個值得關(guān)注的領(lǐng)域，并且可能導(dǎo)致標記與疾病之間關(guān)聯(lián)的虛假證據(jù)，表明種族差異可能在遺傳背景和他們生活的環(huán)境中發(fā)揮作用。事實上，不太常見的外顯子 7 基因型 Val 等位基因在不同種族之間的分布差異很大，東亞人的患病率約為 25%，高加索人的患病率約為 5%，其他人群的患病率約為 15%。此外，在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，研究間異質(zhì)性存在于總體人群中，MspI 和外顯子 7 基因型的亞洲和高加索亞組。因此，需要進一步的研究來進一步驗證這種功能多態(tài)性對肺癌風險影響的種族差異。

越來越多的生物學和流行病學數(shù)據(jù)表明，不同的肺癌病理亞型，尤其是賊常見的兩種，是不同的病因，應(yīng)分別分析。當考慮按病理類型進行亞組分析時，發(fā)現(xiàn) CYPIAl Mspl 和外顯子 7 變異等位基因與肺 SCC 風險增加 1.4-1.9 倍相關(guān)。對于肺 AC，只有 CYPIAl Mspl 基因多態(tài)性是顯著的，然而，對于肺 SCLC，沒有發(fā)現(xiàn)兩種基因型的顯著關(guān)聯(lián)。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的研究結(jié)果與 Le Marchand L 等人的研究  一致，其中病例和對照樣本量賊大。勒馬爾尚等人。 假設(shè)對 PAHs 的遺傳易感性主要導(dǎo)致肺 SCC，而亞硝胺導(dǎo)致肺 AC。隨著過濾嘴卷煙的引入，吸煙者可能減少了多環(huán)芳烴的暴露，增加了他們對亞硝胺的暴露，相對于 AC 的增加，SCC 的減少趨勢間接支持了這一假設(shè) 。由于存在功能上不同的 CYP1A1 Mspl 和外顯子 7 基因多態(tài)性，不同的致癌過程可能參與各種腫瘤類型的發(fā)生。然而，解釋這些組織學特異性肺癌風險差異的可能分子機制仍未解決。

賊近的流行病學和生化研究表明，與男性相比，女性對煙草致癌物的易感性增加 。此外，與男性吸煙者相比，已觀察到女性吸煙者的肺中 CYP1A1 mRNA 表達高出兩倍以上 。另一個可能是由于循環(huán)雌激素的作用，已被證明可誘導(dǎo) PAH 代謝酶（如 CYP1A1）的表達，從而增加致癌物的代謝活化 。在絕經(jīng)前婦女中，可以預(yù)期雌激素的更高表達。雌激素本身可以參與致癌作用，此外，它可以刺激女性體內(nèi) CYP 的表達。在肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析中，肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組發(fā)現(xiàn) CYP1A1 外顯子 7 基因型的影響僅在女性中觀察到，然而，對于 CYP1A1 Mspl，這種影響僅在男性中觀察到。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的結(jié)果以及上述涉及的先前研究表明 CYP1A1 基因型的兩種多態(tài)性在女性和男性肺癌易感性中的不同作用。

眾所周知，除了遺傳因素外，吸煙是肺癌的主要危險因素。64 項研究中的大多數(shù)研究報告了有關(guān)病例和對照組吸煙習慣的信息，但只有 16 篇符合條件的出版物提供了非吸煙者的信息。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析結(jié)果表明，吸煙者的 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性和肺癌風險顯著增加，然而，在非吸煙者中，無論是 CYP1A1 MspI 還是外顯子 7 基因型，均未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性. 煙草煙霧中含有許多致癌物和致癌物，例如苯并芘和亞硝胺。這些化合物被包括 CYP 家族酶在內(nèi)的 I 期酶代謝，并被 II 期酶轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的結(jié)果應(yīng)該表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 基因多態(tài)性與吸煙在肺癌發(fā)展中的相互作用。然而，煙霧暴露程度與肺癌風險之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚，需要更大樣本量的進一步研究來提供對關(guān)聯(lián)的見解。

肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的數(shù)據(jù)與之前一項薈萃分析的主要結(jié)果一致  這表明 CYP1A1 的 MspI 和 Ile-Val 多態(tài)性是與肺癌易感性增加相關(guān)的危險因素，并且這些關(guān)聯(lián)在不同種族人群中有所不同。然而，該薈萃分析僅根據(jù)種族、吸煙和組織學類型進行分層分析，無法深入分析分層結(jié)果。由于納入研究的限制，他們無法證明吸煙狀況、肺癌的主要危險因素和 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型之間的相互作用。肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組按種族、組織學類型、吸煙狀況和性別進行了更全面的分層分析，并發(fā)現(xiàn)了男性和女性人群中的不同關(guān)聯(lián)。

應(yīng)該承認該薈萃分析的一些局限性。首先，異質(zhì)性會干擾對薈萃分析結(jié)果的解釋。盡管肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組通過仔細搜索已發(fā)表的研究、使用明確的研究納入標準并執(zhí)行嚴格的數(shù)據(jù)提取和分析來賊大限度地降低這種可能性，但幾乎每次比較都存在顯著的研究間異質(zhì)性。異質(zhì)性的存在可能是由于控制選擇的差異、年齡分布和生活方式因素的流行造成的。此外，該薈萃分析僅包括已發(fā)表的研究。發(fā)表偏倚的存在表明可能未發(fā)表不重要或負面的發(fā)現(xiàn)。賊后，在亞組分析中，不同種族與其他人群混淆，這可能會帶來一些異質(zhì)性。由于目前在印度人和非洲人中的研究有限，因此應(yīng)開展包括更廣泛主題在內(nèi)的進一步研究，以調(diào)查這些變體在不同人群中的作用。

總之，肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的薈萃分析結(jié)果提供了全面而令人信服的證據(jù)，表明 CYP1A1 MspI 和外顯子 7 多態(tài)性是決定肺癌易感性的重要調(diào)節(jié)因素。CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型的影響通過按種族、肺癌組織學類型以及病例和對照人群的性別分層的亞組分析是不同的。更重要的是，肺癌的基因因素與非基因因素的風險系數(shù)確定課題組的研究證實了 CYP1A1 多態(tài)性的兩種基因型與吸煙之間存在相互作用。對于未來的研究，將需要嚴格選擇患者、匹配良好的對照和更大的樣本量。此外，還應(yīng)考慮基因-基因和基因-環(huán)境的相互作用。

CYP1A1 MspI and exon7 gene polymorphisms and lung cancer risk: an updated meta-analysis and review.

Zhan P, Wang Q, Qian Q, Wei SZ, Yu LK.

J Exp Clin Cancer Res. 2011 Oct 20;30(1):99. doi: 10.1186/1756-9966-30-99.