【佳學基因檢測】以艾樂替尼為例說明肺癌靶向藥物基因檢測的作用

個性化治療側重于開發(fā)和驗證特定的診斷測試，以識別賊有可能對特定治療產(chǎn)生反應的患者。賊終目標，尤其是在腫瘤學中，是利用對疾病的分子理解來優(yōu)化個體患者的治療并指導適當?shù)闹委煼椒▉眍A防疾病。因此，腫瘤學中的個體化治療需要多種研究來實現(xiàn)以下目標：選擇賊佳治療藥物和劑量，選擇對特定治療藥物反應賊有效的患者，并預測副作用，選擇和監(jiān)測患者進行有效的臨床試驗，確保藥物開發(fā)的成本效益和治療價值，并努力實現(xiàn)有效的醫(yī)療保健提供和改善。因此，產(chǎn)生足夠高質量的臨床證據(jù)以用于確定適當?shù)闹委煵呗允且粋€重要目標。

正確醫(yī)學正在迅速轉向通過作用于特定蛋白質的“靶向治療和診斷”方法 。因此，對各種生物標志物進行 CDx 測試的重要性正在增加。CDx 有助于根據(jù)分子靶點的診斷確定對特定治療反應賊積極的患者。開發(fā)的靶向療法對具有特定基因突變或生物標志物的患者有效，并且副作用較少。特別是，幾項臨床研究表明，靶向治療可提供更高的反應率和更長的無進展生存期和總生存期。然而，驗證ALK的 IHC 方法重排篩選確定對目標藥物的臨床反應仍然缺乏。

佳學基因系統(tǒng)評價的目的是通過比較艾樂替尼和克唑替尼在ALK陽性 NSCLC 患者中的作用來評估伴隨診斷測試（IHC 方法）的臨床適用性。以前的研究評估了ALK陽性非小細胞肺癌患者中 IHC 測試的診斷正確性和臨床價值。然而，沒有關于 IHC 測試是否具有臨床適用性以選擇適合靶向治療的患者的系統(tǒng)評價。假設艾樂替尼的療效優(yōu)于克唑替尼。主要亮點結果可總結如下：艾樂替尼（68.4 個月，95% CI：61.0-75.9）的 PFS 比克唑替尼（48.7 個月，95% CI：40.4-56.9）長 19.7 個月。艾樂替尼（平均 79.5%）的 ORR 高于克唑替尼（平均 65.2%）。DOR 和 OS 由 HR 值 (<1) 確認，表明艾樂替尼的風險低于克唑替尼。提示艾樂替尼治療ALK突變比克唑替尼更有效有以下幾個原因：艾樂替尼是一種高度選擇性的ALK抑制劑，可以克服激酶結構域的二次突變，并且靶向與克唑替尼不同的ALK酪氨酸激酶結構域。此外，艾樂替尼可抑制克唑替尼耐藥患者中發(fā)現(xiàn)的許多ALK突變（EML4-ALK、F1156Y、G1269A、L1152R和1151Tin）的影響。特別是研究結果中DOR可以延長的原因，似乎是因為艾樂替尼對ALK酪氨酸激酶結構域的親和力更強?？梢哉f，隨著 DOR 響應深度的增加，PFS 也變得更長。通過這項研究，證實伴隨診斷（IHC）的臨床適用性與治療藥物療效的提高有關。

在 Camidge 等人中，根據(jù)遺傳變異 ( EML4-ALK 1-3) 和樣本類型（腫瘤和血漿）分析了生物標志物可評估人群 (BEP) 亞組。對于 PFS，基于組織和血漿，艾樂替尼比克唑替尼長，HR 值（組織：0.42 和血漿：0.32）也很顯著（<1）。該結果表明，對于無法在臨床環(huán)境中使用組織樣本的患者，使用血漿樣本進行診斷是可能的。盡管種系變異可能是體細胞變異，但組織學樣本的 IHC 分析是敏感且高度特異性的。然而，當需要進行新的活組織檢查時，采集樣本需要時間，并且由于組織退化而存在重復采樣帶來的負擔。血漿樣本通常收集在試管中，非常方便并且可以更快地收集。然而，在有限的樣本中，可能無法檢測到循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA)，這可能導致靈敏度低和假陽性結果。在 Hida 等人中，根據(jù)日本批準的艾樂替尼劑量使用了較低的劑量。本研究證明艾樂替尼優(yōu)于克唑替尼，安全性評價結果良好。因此，有人建議用低劑量的艾樂替尼治療也是有效的。在 Mok 等人中，數(shù)據(jù)分三組進行分析：(a) IHC (+) 和 FISH (+)，(b) IHC (+) 和 FISH（無信息），以及 (c) IHC (+) 和 FISH (-)。在所有三組中，艾樂替尼均顯示出比克唑替尼更好的結果。因此，陽性 IHC 結果表明，即使標準 FISH 檢測結果為陰性或無信息，也可以考慮艾樂替尼治療。在 Novello 等人中，比較了艾樂替尼和接受克唑替尼治療的患者的化療。結果表明，艾樂替尼具有良好的療效和安全性，表明它可以被視為一種標準治療方法，尤其是對于顱外和顱內疾病。彼得斯等人比較了克唑替尼和艾樂替尼在既往未經(jīng)治療的晚期ALK陽性 NSCLC 患者中的療效，包括無癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 癥狀。結果表明，艾樂替尼明顯更有效，并證實艾樂替尼在治療患有和未患有CNS疾病的患者中均有效。在 Zhou 等人中，克唑替尼和艾樂替尼在亞洲患者中比較了ALK陽性非小細胞肺癌。結果優(yōu)于艾樂替尼，并提供了額外的證據(jù)表明它對亞洲患者有效。

目前檢測ALK重排的方法有FISH、IHC、RT-PCR和NGS。雖然 FISH 是經(jīng)過臨床驗證的標準測試，但它有局限性。它需要先進的儀器設備，例如熒光顯微鏡，并且不具有成本效益。此外，ALK重排很少見，使其難以應用于大樣本。RT-PCR基因檢測快速、簡單、廉價并且具有高通量。它也適用于非腫瘤細胞，因為只有 10% 的腫瘤含量就足夠了。然而，為了獲得高質量的 RNA，需要進行仔細的預處理，而其苛刻的性質可能會限制其臨床應用。

NGS基因檢測可以通過并行處理許多基因組操作來同時識別多個驅動基因，以獲得大量的核苷酸序列信息，這與基于抗原-抗體對特定蛋白質分子的反應的 IHC 不同。此外，通?？梢栽?a href='http://www.lucasfraser.com/cp/zhongliu/' target='_blank'>癌癥相關基因的目標平臺上檢測癌癥相關基因的無偏變異體。與系列基因檢測相比，靶向 NGS基因檢測對于有限的組織數(shù)量和其他類型的樣本（滲出液、細胞學、游離 DNA 和尿液）在經(jīng)濟上是可行的。因此，它可能為使用液體活檢應用程序診斷和監(jiān)測患者提供新的機會。但是，需要相對高質量的樣本，并且數(shù)據(jù)分析可能需要很長時間。

因為 IHC可以潛在地檢測過表達的ALK嵌合蛋白，所以它可以常規(guī)診斷ALK陽性腫瘤并且是推薦的預篩選工具。然而，存在一個限制，即無法區(qū)分ALK蛋白的確切表達。因此，可能需要進行額外的確認測試。IHC 是一種抗體依賴性方法，已成功應用于間變性大細胞淋巴瘤和炎性肌成纖維細胞腫瘤的分析。CDx 設備包括“Histofine ALK iAEP 試劑盒”和“VENTANA ALK 免疫組織化學測定”，兩者都被批準為篩查接受艾樂替尼的患者的設備。由 5A4 抗體檢測的“Histofine ALK iAEP 試劑盒”使用過氧化物酶試劑將許多酶附著在抗原部位，這是一種比傳統(tǒng) IHC 方法更靈敏的裝置。薩維奇等人表明 5A4 IHC 分析顯示超過 90% 的性能，與 D5F3 分析相同。“VENTANA ALK 免疫組織化學測定”使用 D5F3 抗體檢測ALK中的激酶區(qū)域表達使用高靈敏度檢測系統(tǒng)放大ALK特異性信號。D5F3 抗體可識別所有病理產(chǎn)物中ALK激酶的 C 末端結構域，包括FISH 未檢測到的復雜ALK重排。明卡等人在使用 D5F3 抗體的 IHC 測試中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能（靈敏度 94%，特異性 100%）。因此，IHC 可能是ALK重排篩選的合適工具。因此，使用 IHC 方法的伴隨診斷測試有望通過降低 NSCLC 的惡化率并為每位患者確定適當?shù)闹委焷碛糜谠S多臨床環(huán)境。

隨著分子診斷技術的進步，預計下一代分析（如 NGS）之間的正確性比較將變得重要。

通過比較艾樂替尼和克唑替尼在ALK陽性 NSCLC 患者中的作用，評估了伴隨診斷測試（IHC 方法）的臨床適用性。總之，艾樂替尼在ALK陽性 NSCLC 患者中表現(xiàn)出更長的無進展生存期、反應持續(xù)時間和總生存期。此外，艾樂替尼的客觀緩解率高于克唑替尼。通過腫瘤基因解碼基因檢測，證實伴隨診斷（IHC）的臨床適用性與治療藥物療效的提高有關。因此，伴隨診斷試驗（IHC法）是在ALK陽性NSCLC患者中選擇艾樂替尼的臨床有用方法。