索拉非尼，是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物。用于治療對標(biāo)準(zhǔn)療法沒有響應(yīng)或不能耐受之胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞，能選擇性地靶向某些蛋白的受體，被認(rèn)為在腫瘤生長過程中起著一種分子開關(guān)的作用。它的上述適應(yīng)證已在美國獲得了FDA授予的“快通道”審批地位。

中文名索拉非尼外文名sorafenib [1] 分子式C21H16ClF3N4O3分子量464.825CAS登錄號284461-73-0EINECS登錄號608-209-4密    度1.454 g/cm³熔    點202 至 204 ℃沸    點523.3 ℃閃    點270.3 ℃外    觀白色至灰白色固體安全性描述S26; S37/39危險性符號Xi危險性描述R36/37/38

目錄

1 化合物簡介

? 基本信息

? 物化性質(zhì)

? 安全信息

? 分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

? 計算化學(xué)數(shù)據(jù)

? 用途

2 化合物相關(guān)藥品說明

? 成份：

? 所屬類別：

? 概況

? 藥理作用

? 毒理研究

? 藥動學(xué)

? 特殊人群的藥代動力學(xué)

3 適應(yīng)癥

4 用法用量

5 禁忌

6 不良反應(yīng)

7 注意事項

8 孕婦及哺乳期婦女用藥：

? 妊娠

? 育齡婦女

? 哺乳

? 生殖能力

? 兒童用藥：

? 老年用藥：

9 藥物相互作用：

10 藥物過量：

11 風(fēng)險通報

化合物簡介

基本信息

中文名稱：索拉非尼

英文名稱：sorafenib

CAS號：284461-73-0

MDL號：MFCD06411450

分子式：C21H16ClF3N4O3

結(jié)構(gòu)式：

 

分子量：464.825

正確質(zhì)量：464.08600

PSA：92.35000

LogP：6.08660

物化性質(zhì)

外觀與性狀：白色至灰白色固體

密度：1.454 g/cm3

熔點：202-204°C

沸點：523.3ºC at 760 mmHg

閃點：270.3ºC

蒸汽壓：4.76E-11mmHg at 25°C

安全信息

WGK Germany：2

危險類別碼：R36/37/38

安全說明：S26; S37/39

RTECS號：HM1650000

危險品標(biāo)志：Xi

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

1、摩爾折射率：113.10

2、摩爾體積（m3/mol）：319.4

3、等張比容（90.2K）：856.9

4、表面張力（dyne/cm）：51.7

7、極化率（10-24cm3）：44.83

計算化學(xué)數(shù)據(jù)

1.疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）：4.1

2.氫鍵供體數(shù)量：3

3.氫鍵受體數(shù)量：7

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：5

5.互變異構(gòu)體數(shù)量：6

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積：92.4

7.重原子數(shù)量：32

8.表面電荷：0

9.復(fù)雜度：646

10.同位素原子數(shù)量：0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

15.共價鍵單元數(shù)量：1

用途

是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物，用于治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌。

化合物相關(guān)藥品說明

【通用名稱】甲苯磺酸索拉非尼片

【商品名稱】多吉美

【英文名稱】Sorafenib tosylate Tablets

成份：

化學(xué)名稱：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽

分子式：C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S

分子量：637.0

所屬類別：

化藥及生物制品>>治療腫瘤的藥物>>抗腫瘤藥物>>小分子靶向治療藥物

概況

甲苯磺酸索拉非尼是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，由德國拜耳制藥公司研制成功，可同時作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管。它具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制VEGFR和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。 [2] 

在臨床前動物試驗中顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在美國和歐洲進(jìn)行的治療晚期腎癌的III期隨機(jī)臨床研究中，903例接受過一次系統(tǒng)治療（生物免疫或化療）失敗的晚期腎癌病人隨機(jī)分為兩組，一組接受甲苯磺酸索拉非尼（簡稱Sorafenib），另一組接受安慰劑治療。中期分析時已發(fā)生222例死亡事件，結(jié)果表明兩組的客觀見效率分別為10%和2%，另分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定。

Sorafenib組的無進(jìn)展生存期較安慰劑組延長一倍（5.8vs2.8個月,風(fēng)險比為0.51），且Sorafenib較安慰劑治療顯著改善了病人的生活質(zhì)量。Sorafinib組的生存期較安慰劑組長，風(fēng)險比為0.72，但這一差異尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，由于這只是中期分析的結(jié)果，因此需到試驗最終分析時才能對生存期作最后的比較。

Sorafenib治療的耐受性良好，主要的不良反應(yīng)為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發(fā)、惡心/嘔吐和食欲不振。

2005年12月，經(jīng)美國食品藥品局（FDA）批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。

2007年10月，歐洲藥品評價局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼(多吉美)用于治療肝細(xì)胞癌。

2007年11月，美國食品藥品局批準(zhǔn)多吉美用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌。

2009年8月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)德國拜耳制藥公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名稱：多吉美）正式進(jìn)入中國肝癌治療市場，用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。 [2] 

藥理作用

索拉非尼是多種激酶抑制劑

體外試驗顯示它可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和腫瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β為絡(luò)氨酸激酶，這些激酶作用于腫瘤細(xì)胞信號通路、血管生成和凋亡。 體內(nèi)試驗顯示，在多種人腫瘤抑制裸鼠模型中，如人肝細(xì)胞腫瘤、腎細(xì)胞腫瘤中，可抑制腫瘤生長和血管生成。

毒理研究

通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。

重復(fù)劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。

幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達(dá)600mg/m2體表面積時（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長板附近骨髓細(xì)胞減少（200mg/m2/天）和牙質(zhì)成分的改變（600mg/m2/天）。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類似情況。 致突變性：以哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠卵巢）進(jìn)行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產(chǎn)過程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗（Ames試驗）結(jié)果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。 致癌性：未進(jìn)行索拉非尼致癌性試驗。

生殖毒性：未進(jìn)行特異性動物生育力試驗。重復(fù)用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預(yù)見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、附睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當(dāng)索拉非尼的日劑量達(dá)到150mg/m2體表面積（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的0.3倍）時，這些效應(yīng)比較明顯。當(dāng)劑量達(dá)到30mg/m2/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發(fā)育停滯。對試驗犬，當(dāng)劑量達(dá)到600mg/m2/日時，出現(xiàn)生精管退化；當(dāng)劑量達(dá)到1200 mg/m2/日時，出現(xiàn)精液減少。大鼠、兔應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)幾率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6 mg/m2/天、36 mg/m2/天時觀察到對胎兒的不良后果。

藥動學(xué)

與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38% -49%。

索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。

給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比小于2。

吸收分布

索拉非尼口服后約3小時達(dá)到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高質(zhì)飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時降低29%。

當(dāng)口服制劑超過0.4g每日兩次時，Cmax和AUC的升高不成線性關(guān)系。

在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。

代謝和清除

索拉非尼主要在肝臟內(nèi)通過CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此之外，還有通過UGT1A9介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化作用代謝。索拉非尼結(jié)合物可由消化道細(xì)菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，這使得索拉非尼的非結(jié)合成分可以被重新吸收。新霉素與索拉非尼聯(lián)用時會干擾此過程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。

血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產(chǎn)物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質(zhì)的效能與索拉非尼相似，它包含了穩(wěn)態(tài)血漿中約9%-16%的血液分析物。

口服100mg索拉非尼（溶液劑）后，96%的藥物在14天內(nèi)被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產(chǎn)物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現(xiàn)原形藥物。 酶抑制性試驗 人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。當(dāng)咪達(dá)唑侖，右美沙芬，奧美拉唑（分別是細(xì)胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）臨床聯(lián)合用藥時，接著本品給藥4周并不改變這些藥物的體內(nèi)暴露量。這些表明本品既不是這些細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑也不是誘導(dǎo)劑。 體外數(shù)據(jù)表明，索拉非尼通過UTG1A1和UTG1A9通路抑制糖苷酸代謝。當(dāng)本品與伊立替康（其活性代謝物SN-38可通過UTG1A1通路進(jìn)一步代謝）臨床聯(lián)合用藥時，可導(dǎo)致SN-38的AUC增加67%-120%。當(dāng)這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加UTG1A1和UTG1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2μM。本品與紫杉醇聯(lián)合用藥導(dǎo)致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內(nèi)暴露量的增加，而不是下降。這些數(shù)據(jù)表明本品可能不是CYP2C8的體內(nèi)抑制劑。當(dāng)和索拉非尼同時用藥時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。 人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性抑制CYP2C9，其Ki值為7-8μM。通過患者（索拉非尼和安慰劑組）合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結(jié)果表明索拉非尼并非CYP2C9的體內(nèi)抑制劑。 CYP3A4抑制劑 酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次400mg，連續(xù)7天，同時口服索拉非尼單劑量每日50mg，索拉非尼的平均血藥濃度并未改變。所以索拉非尼與CYP3A4抑制劑不可能具有臨床藥代動力學(xué)相互作用。

CYP酶誘導(dǎo)劑：使用索拉非尼處理培養(yǎng)的人肝細(xì)胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性沒有改變。這表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的誘導(dǎo)劑。臨床上連續(xù)同時給予索拉非尼和利福平導(dǎo)致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化誘導(dǎo)劑（如貫葉金絲桃，俗稱圣約翰草，苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代謝，于是降低索拉非尼的濃度。

特殊人群的藥代動力學(xué)

老年人（65歲以上）、性別：人口數(shù)據(jù)資料顯示不需根據(jù)患者的年齡或性別調(diào)整劑量。

兒童患者：尚無兒童患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

肝損害患者：索拉非尼主要由肝臟清除。

輕度（Child-PughA，N=14）或中度（Child-PughB，N=8）肝損害患者的藥物暴露與無肝功能損害患者的暴露范圍一致。暴露量位于無肝損害患者的變化范圍內(nèi)。重度肝功能損害患者（Child-PughC）應(yīng)用索拉非尼的藥代動力學(xué)研究尚未進(jìn)行。

腎損害患者：在一項臨床藥理學(xué)研究中，在正常腎功能患者、輕度腎功能損害（CrCL50-80mL/min）患者、中度腎功能損害（CrCL30-50mL/min）患者和不需要透析的重度腎功能損害（CrCL<30mL/min）患者（n=8/組）中，對索拉非尼（單劑量400mg）的藥代動力學(xué)進(jìn)行了評價。索拉非尼的藥代動力學(xué)未受到腎功能低減的影響。對于輕度、中度或者不需要透析的重度腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量。

種族：試驗11559的藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示：索拉非尼血藥濃度-時間曲線吸收相較慢、消除相時間長，藥時曲線相對平緩。索拉非尼及其代謝產(chǎn)物的藥動學(xué)參數(shù)有顯著的個體差異。本研究中，臺灣和大陸人去索拉非尼的cmax和AUC（0-12h）與日本人的數(shù)值相似，這些組別間測定到的數(shù)據(jù)范圍有很大部分的重合。

試驗11849的藥代動力學(xué)分析（24例）與之前的幾個研究結(jié)果相似，穩(wěn)態(tài)的血漿濃度在用藥7日時達(dá)到，并在治療期間相對穩(wěn)定。藥物代謝數(shù)據(jù)與日本的研究（試驗10875）一致，索拉非尼cmax，ss及AUCss分別在3-4mg/L和30·mgh/L。每種代謝物的相對數(shù)量與日本、白種人的結(jié)果也是一致的。中國患者的索拉非尼藥代動力學(xué)與其他研究人群的是相似的。 試驗12162是在健康志愿者中進(jìn)行一項藥代動力學(xué)研究，主要目的是比較索拉非尼在高加索人和亞洲人中的暴露情況。在對照的條件下，對健康的、年齡相當(dāng)?shù)氖茉囌咴诮车臓顟B(tài)下給藥，且不伴隨可能導(dǎo)致藥動學(xué)干擾的聯(lián)合用藥。日本受試者和中國受試者代表亞洲人種入選該試驗。研究共入組了40名日本人、38名中國人和40名高加索人。研究數(shù)據(jù)表明，索拉非尼在亞洲受試者中的暴露量（AUC）比高加索受試者低30%。與高加索受試者相比，日本受試者血漿中索拉非尼AUC的幾何平均值低25%，中國受試者低35%。該研究中觀察到的日本受試者與高加索受試者的差異（25%）低于此前報告的數(shù)值（45%）。日本受試者與高加索受試者的平均Cmax間沒有顯著差異，中國受試者的平均Cmax比高加索受試者低16%。 在單劑量藥動學(xué)人種間比較和穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)人種間比較的過程中觀察到的藥代動力學(xué)差異與群體藥代動力學(xué)評估情況一致。使用在癌癥患者中進(jìn)行的七項單藥I期臨床研究的數(shù)據(jù)和來源于健康受試者的支持性數(shù)據(jù)建立了索拉非尼的群體藥代動力學(xué)模型。在主要分析數(shù)據(jù)集中，高加索受試者占大多數(shù)（64.7%，n=191），其次是亞洲人21.4%（日本人）。群體藥動學(xué)分析（專門關(guān)注人種差異）的結(jié)果顯示，日本患者的暴露量比高加索患者低28.9%。然而，根據(jù)最終建立的模型模擬出的亞洲人和高加索人的藥-時曲線有重疊，提示兩個人種的藥代動力學(xué)差異可能不具有臨床顯著性。

由于患者間存在高度的藥代動力學(xué)個體差異，而且亞洲人和高加索人的AUC和Cmax數(shù)值存在高度重疊，考慮到亞洲腎細(xì)胞癌患者和高加索腎細(xì)胞癌患者相似的有效性和安全性數(shù)據(jù)，有關(guān)索拉非尼全身暴露量的微小的表觀差異可能不具有臨床意義。

適應(yīng)癥

1、治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝腫瘤細(xì)胞

2、治療不能手術(shù)的腎腫瘤細(xì)胞

3、治療對放射性碘治療不再有效的局部反復(fù)或轉(zhuǎn)移性、逐步分化型甲狀腺患者

用法用量

推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g（2x0.2g），每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

服用方法：口服，以一杯溫開水吞服。

禁忌

對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴(yán)重過敏癥狀的患者禁用。

不良反應(yīng)

索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰 [3]  。在臨床試驗中，最常見的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級和4級不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的31%和7%，而安慰劑對照組患者則分別為22%和6%。

【改善手足皮膚反應(yīng)的一些建議】：

1.穿軟底鞋或者網(wǎng)球鞋時，應(yīng)該穿棉襪或者軟墊以防止足部受壓；

2. 不宜長時間站立；

3.將硫酸鎂溶于溫水中，浸泡皮膚患處；

4.使用含尿素軟膏或乳液抹在腳上，一天2次或涂上厚厚一層，穿棉襪保持整晚；

5.如果需要可以在患處使用去斑噴劑；

6.如果足部皮膚持續(xù)增厚或者起繭，可以請足療師治療，防止繼續(xù)加重；足療后立即使用保濕軟膏；

7.使用蘆薈汁涂抹患處

注意事項

本品必須在有使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下服用。

目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如TACE比較的隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對介入治療的優(yōu)勢，也不能明確對既往接受過介入治療后患者使用索拉非尼是否有益。建議醫(yī)生根據(jù)患者具體情況綜合考慮，選擇適宜的治療手段。

妊娠：育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。應(yīng)告知育齡婦女患者，藥物對胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性），發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。孕期應(yīng)避免應(yīng)用索拉非尼。只有治療收益超過對胎兒產(chǎn)生的可能危害時，才能應(yīng)用于妊娠婦女。

在動物實驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)索拉非尼有致畸性和胚胎-胎兒毒性（包括流產(chǎn)危險增加、發(fā)育障礙），并且這些危害作用在明顯低于臨床劑量時即出現(xiàn)?；谒骼悄釋Χ喾N激酶抑制的機(jī)理和動物實驗結(jié)果，從而推測孕婦服用索拉非尼會危害胎兒。

哺乳期婦女在索拉非尼的治療期間應(yīng)停止哺乳。

皮膚毒性：手足皮膚反應(yīng)和皮疹是服用索拉非尼最常見的不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為NCI CTCAE 1級到2級，且多于開始服用索拉非尼后的6周內(nèi)出現(xiàn)。對皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時性停藥或/和對索拉非尼進(jìn)行劑量調(diào)整。對于皮膚毒性嚴(yán)重或反應(yīng)持久的患者需要長久停用索拉非尼。

高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發(fā)病率會增加。高血壓多為輕到中度，多在開始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。應(yīng)定期監(jiān)控血壓，如有需要則按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療。對應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象的患者需考慮長久停用索拉非尼。

出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血的機(jī)會。嚴(yán)重出血并不常見。一旦出血需治療，建議考慮長久停用索拉非尼。

華法林：部分同時服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發(fā)出血或INR升高。對合用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原時間的改變、INR值并注意臨床出血跡象。

傷口愈合并發(fā)癥：服用索拉非尼對傷口愈合的影響未進(jìn)行正式的研究。需要做大手術(shù)的患者建議暫停索拉非尼，手術(shù)后患者何時再應(yīng)用索拉非尼的臨床經(jīng)驗有限，因此決定患者再次服用前應(yīng)先從臨床考慮，確保傷口愈合。

心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗11213中，治療相關(guān)的心機(jī)缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率（2.9%）高于安慰劑組（0.4%）。在試驗100554中，治療相關(guān)的心機(jī)缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率為2.7%，在安慰劑組的發(fā)生率為1.3%。不穩(wěn)定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒有入組這兩項試驗。對于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應(yīng)考慮暫時或長久停用索拉非尼的治療。

QT間期延長：據(jù)報道顯示，索拉非尼可延長QT/QTc間期，可致室性心律失常風(fēng)險增加。一項臨床藥理學(xué)研究中，對31名患者進(jìn)行基線（治療前）和治療后QT/QTc測定。經(jīng)過一個28天的治療周期，在索拉非尼體內(nèi)濃度最高的時刻，與安慰劑治療的基線相比，QTcB被延長了4±19msec，而QTcF被延長了9±18msec。在治療后進(jìn)行的心電圖（ECG）監(jiān)測中，沒有任何患者出現(xiàn)QTcB或QTcF大于500msec。因此，對患有或可能發(fā)展為QTc間期延長的患者（例如先天性QT延長綜合征的患者，以蒽環(huán)類抗生素高累積劑量治療的患者，服用抗心律失常藥物或其他導(dǎo)致QT延長藥物，電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者）應(yīng)謹(jǐn)慎使用索拉非尼。當(dāng)上述患者使用索拉非尼時，應(yīng)考慮定期監(jiān)測治療期心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀、鈣）。

胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見。在服用索拉非尼的患者中報告出現(xiàn)胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔和腹腔內(nèi)腫瘤無關(guān)。應(yīng)停止本品治療。

肝損害：沒有重度肝損害患者（Child-Pugh C級）服用索拉非尼的研究資料。由于索拉 非尼主要是經(jīng)肝消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量會升高。

藥物-藥物相互作用：

UTG1A1途徑：建議索拉非尼和通過UTG1A1代謝/清除的藥物（如伊立替康）聯(lián)合應(yīng)用時，需謹(jǐn)慎（見【藥物相互作用】）。

多西他賽：既往研究結(jié)果顯示，多西他賽（75mg/m或100mg/m）與索拉非尼（0.2g或0.4g每日兩次給藥）聯(lián)合應(yīng)用時（索拉非尼在多西他賽用藥時停用三天），可導(dǎo)致多西他賽的AUC增加36%-80%。建議本品與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用時，需謹(jǐn)慎（見【藥物相互作用】）。

新霉素：與新霉素聯(lián)用時可導(dǎo)致索拉非尼生物利用度下降（見【藥物相互作用】）。

對駕駛和機(jī)器操作的影響：目前尚無索拉非尼對駕駛和機(jī)器操作的影響的研究。沒有證據(jù)顯示索拉非尼會影響駕駛和機(jī)器操作能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

妊娠

尚無妊娠期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝物可通過大鼠的胎盤屏障，推測索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。 育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。如在孕期應(yīng)用索拉非尼，應(yīng)告知患者藥物對胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性），發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。 孕期避免應(yīng)用索拉非尼。只有治療收益超過對胎兒產(chǎn)生的可能危害時，才應(yīng)用于妊娠婦女。

育齡婦女

動物實驗表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治療期間和治療結(jié)束至少2周內(nèi)應(yīng)采取足夠的避孕措施。

哺乳

目前尚未知索拉非尼是否可進(jìn)入人類乳汁。動物實驗表明索拉非尼和/或其代謝常務(wù)可進(jìn)入到乳汁中。由于很多藥物從乳汁中分泌，并且索拉非尼對嬰兒的作用尚未研究，因此婦女在該藥治療期間應(yīng)停止哺乳。

生殖能力

動物實驗結(jié)果表明索拉非尼可損害男性和女性的生殖能力。

兒童用藥：

尚無兒童患者應(yīng)用索拉非尼的安全性有效性資料。

老年用藥：

不需根據(jù)患者的年齡（65歲以上）調(diào)整劑量。

藥物相互作用：

CYP3A4誘導(dǎo)劑：尚無CYP3A4誘導(dǎo)劑影響索拉非尼藥物代謝的臨床資料。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、貫葉連翹（或貫葉金絲桃，俗稱圣約翰草）、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代謝，因此降低索拉非尼的藥物濃度。

CYP3A4抑制劑：酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次連續(xù)7天，同時口服索拉非尼單劑量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC并未改變。所以CYP3A4抑制劑影響索拉非尼代謝的可能性很小。

CYP2C9底物：華法林是CYP2C9的底物，通過比較服用索拉非尼和安慰劑的患者來評估索拉非尼對華法林的影響。與安慰劑組相比索拉非尼合用華法林的患者的平均PT-INR值并未改變。但患者合用華法林時應(yīng)定期監(jiān)測INR值。

CYP同工酶選擇性底物：咪達(dá)唑侖、右美沙芬和奧美拉唑分別為細(xì)胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼與上述三種藥物聯(lián)合應(yīng)用不會改變它們的暴露量。這表明對于細(xì)胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制劑也不是誘導(dǎo)劑。在一項臨床試驗中，本品與紫杉醇聯(lián)合用藥導(dǎo)致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內(nèi)暴露量的增加，而不是下降。這些數(shù)據(jù)表明本品可能不是CYP2C8的體內(nèi)抑制劑。

和其他抗腫瘤藥物的相互作用：臨床試驗中，索拉非尼和其他常規(guī)劑量的抗腫瘤藥物進(jìn)行了聯(lián)合應(yīng)用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，紫杉醇，卡鉑，卡培他濱，阿奇素，伊立替康和多西他賽。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。

紫杉醇（225mg/m2）及卡鉑（AUC=6）伴隨本品（每日兩次，每次≤400mg）使用時（在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用本品3天），不會對紫杉醇的藥代動力學(xué)造成顯著影響。紫杉醇（225mg/m2，每3周1次）及卡鉑（AUC=6）聯(lián)合本品（0.4g，每日兩次，不間斷本品給藥）使用時，致使索拉非尼體內(nèi)暴露量增加47%，紫杉醇體內(nèi)暴露量增加29%，6-羥基紫杉醇體內(nèi)暴露量增加50%。不會對卡鉑的藥代動力學(xué)造成影響。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)紫杉醇和卡鉑伴隨本品（在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用本品3天）使用時不需對劑量進(jìn)行調(diào)整；而在合用并且本品未停用的情況下，本品和紫杉醇體內(nèi)暴露量增高對臨床的意義尚未知。

卡培他濱（750 mg/m2–1050mg/m2，每日2次，每21天為周期，于第1天-14天給藥）聯(lián)合本品（200mg或400mg，每天2次，不間斷給藥）給藥時，沒有導(dǎo)致本品體內(nèi)暴露量的顯著改變，但卡培他濱體內(nèi)暴露量有15%-50%的增加，5-FU的體內(nèi)暴露量有0%-52%的增加?？ㄅ嗨麨I和5-FU體內(nèi)暴露量輕度至中度的增加，其臨床意義尚未知。

索拉非尼和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時可引起患者體內(nèi)阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用時，由于伊立替康活性代謝物SN-38通過UTG1A1酶途徑進(jìn)一步代謝，兩者合用導(dǎo)致SN-38的AUC升高67%-120%，同時伊立替康的AUC值升高26%-42%。與此相關(guān)的臨床意義尚未知。

多西他賽（75mg/m2或100mg/m2，每21天一次）與索拉非尼（在21天治療周期中，從第2天到第19天，0.2g或0.4g每日兩次給藥）聯(lián)合應(yīng)用時（索拉非尼在多西他賽用藥時停用三天），可導(dǎo)致多西他賽的AUC增加36%-80%，cmax提高16%-32%。建議本品與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用時，需謹(jǐn)慎。

新霉素：新霉素是一種用于治好消化道菌叢的非全身吸收抗生素，它通過影響索拉非尼的肝腸循環(huán)（見臨床藥理學(xué)，代謝與清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治療后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。這種下降的臨床意義尚不清楚。尚未對其他抗生素的效應(yīng)進(jìn)行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效應(yīng)很可能與其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有關(guān)。

藥物過量：

尚無索拉非尼服用過量的特殊治療措施。

索拉非尼的最高劑量為0.8g，每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。

如懷疑服用過量，則應(yīng)停藥并對患者進(jìn)行密切觀察和相應(yīng)的支持治療。

風(fēng)險通報

索拉菲尼與骨壞死

通常認(rèn)為骨壞死是由局部骨供血不足引起的，因此ONJ病理生理學(xué)的主要假說是顎骨的血管受到抑制。越來越多的文獻(xiàn)將接受新型抗血管生成藥物（酪氨酸激酶抑制劑和靶向血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體）治療后出現(xiàn)的顎骨和其他骨壞死聯(lián)系在一起。索拉非尼已經(jīng)被列為疑似與ONJ有關(guān)的抗血管生成藥物。

目前美國多吉美（索拉非尼）的產(chǎn)品信息表明，索拉非尼上市后有ONJ的病例報告。截至2014年8月29日，世界衛(wèi)生組織（WHO）全球個案安全性報告數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)（VigiBase）共有8例疑似與索拉非尼有關(guān)的ONJ報告。截至2014年7月31日，加拿大衛(wèi)生部還沒有收到疑似與索拉非尼有關(guān)的ONJ報告。

ONJ的風(fēng)險因素包括：放療、牙槽手術(shù)（包括拔牙和種牙）、使用義齒、牙周疾病和其他疾病（如癌癥、貧血和糖尿?。?。已經(jīng)報告的作為ONJ風(fēng)險因素的藥物包括抗再吸收藥物（例如雙膦酸鹽和地諾單抗）、糖皮質(zhì)激素、化療以及抗血管生成藥物。

為了降低ONJ的風(fēng)險，推薦患者維持良好的口腔衛(wèi)生。在治療開始前進(jìn)行有效的牙科檢查并采取適當(dāng)?shù)目谇活A(yù)防措施，可有效降低藥物相關(guān)ONJ的風(fēng)險。