CTLA-4雙特異性）聯(lián)合化療獲得有效緩解

胃癌 靶向藥物導(dǎo)讀：

HER-2陽性晚期胃食管結(jié)合部癌患者接受PD-1/CTLA-4雙特異性免疫治療聯(lián)合化療，獲得有效緩解。它為 HER-2 陽性患者提供了一種新穎、高度特異性和高效的治療選擇。當(dāng)曲妥珠單抗不可行時，它的使用應(yīng)被視為一種新的治療方法。目前，基因解碼指導(dǎo)下的腫瘤靶向藥物治療正在努力克服這種阻力。

胃癌靶向藥物基因檢測及其治療共識性知識介紹：

HER-2 是晚期胃癌 (G) 或胃食管結(jié)合部 (GEJ) 癌最突出的治療靶點。自 2010 年以來，抗 HER2 抗體曲妥珠單抗聯(lián)合化療已成為 HER-2 陽性胃癌 (G) 或胃食管結(jié)合部 (GEJ) 癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。同時結(jié)合兩個不同 HER-2 表位 (KN026) 的新型雙特異性抗體的開發(fā)以及具有旁觀者效應(yīng)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC，例如 T-DM1 和 DS8201 和 RC48）的使用正在提供新的工具來對抗 HER-2 陽性晚期癌癥的異質(zhì)性。佳學(xué)基因所收集的靶向藥物基因檢測已經(jīng)證實，抗 HER-2 效應(yīng)涉及抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性，免疫機制優(yōu)于細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。免疫療法在抗腫瘤藥物領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用，并取得了相當(dāng)大的臨床成功。在HER-2陰性晚期胃癌治療過程中，免疫檢查點抑制劑（natriculumab/sintilimab）聯(lián)合化療相比單純化療晚期胃癌 (G) 或胃食管結(jié)合部 (GEJ) 癌的一線治療取得了總生存期（OS）和無進展生存（PFS）的好處。近期KEYNOTE-811試驗的陽性結(jié)果表明，可以更好地了解抗HER-2療法的免疫效應(yīng)，并闡明免疫療法與抗HER2療法聯(lián)合治療的有效性。 FDA 推薦了這種免疫靶向和化療的組合。目前，沒有排除靶向藥物的治療 HER-2 擴增陽性的方案。佳學(xué)基因腫瘤正確用藥基因檢測850病案集收集了一例免疫檢查點抑制聯(lián)合化療治療患者的病例。

胃癌靶向藥物治療基因檢測案例介紹

42歲男性，無明確誘因，2020年7月出現(xiàn)進食障礙。進食干硬食物癥狀加重，伴左上腹陣發(fā)隱痛，無胸悶或胸痛，無惡心及嘔吐，無嘔血及黑便，無發(fā)熱及寒戰(zhàn)等不適。無自身免疫病史，無肺炎、間質(zhì)性肺病，無慢性阻塞性肺?。–OPD），不量乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），人類免疫缺陷病毒（HIV）攜帶者，近期未接種疫苗。 2020年8月13日到佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測當(dāng)?shù)睾献麽t(yī)院就診，胃鏡顯示食管下段、賁門、賁門管腔變窄，允許胃鏡通過。賁門有一個巨大的潰瘍。底部的結(jié)核參差不齊，上面覆蓋著泥土苔蘚（圖 1A、B）。活檢病理：低分化腺癌（圖1C）。患者于2020年8月17日到佳學(xué)基因合作醫(yī)院進一步診治。頸胸腹盆腔增強CT示：賁門癌累及食管及胃小彎，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左肺上葉轉(zhuǎn)移；肝轉(zhuǎn)移（圖 1D-F）。 Eastern Oncology Collaborative Group (EOCG)： 1、患者經(jīng)濟基礎(chǔ)較差，但作為家庭的經(jīng)濟支柱，患者及家屬有強烈的治療意愿。

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圖1：開始治療前的基線影像。 (A, B) 胃鏡檢查顯示食管下段、賁門和賁門管腔變窄。賁門有一個巨大的潰瘍。底部的結(jié)核參差不齊，上面覆蓋著泥土苔蘚。 (C) 蘇木精和曙紅 (H&E)：低分化腺癌賁門（H&E，原始放大倍數(shù) ×100）。 (D–F) 在原發(fā)性 GEJ 癌和肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中拍攝的計算機斷層掃描 (CT)。

與患者溝通并綜合考慮后，患者要求參加“AK104（PD-1/CTLA-4雙特異性抗體）的開放性研究”。 HER-2 狀態(tài)未知或結(jié)果陰性的患者可納入該組。他在入學(xué)時沒有接受 HER-2 和 PD-L1 測試。 AK104 + mXELOX/q14d 的六個周期（AK104 6 mg/kg d1+奧沙利鉑 85 mg/m2 d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1–10/Q14d）于 2020 年 8 月 27 日開始。部分反應(yīng) (PR) 通過 CT 評估經(jīng)過三個和六個周期的治療（原發(fā)灶和肝肺轉(zhuǎn)移灶明顯減少）。第六個療程后，患者出現(xiàn)乏力、活動后氣喘、心慌、咳嗽、痰多、口干、食欲不振等癥狀。 2020 年 11 月 15 日，進行了一般痰細菌培養(yǎng)和鑒定。沒有發(fā)現(xiàn)與炎癥相關(guān)的細菌。 13種呼吸道病原體檢測：流感嗜血桿菌陽性。 PCT：0.10 納克/毫升。胸部CT：雙肺多發(fā)絮狀、片狀高密度影，間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)（圖2A）。他最近沒有感冒，也沒有發(fā)燒的癥狀。此外，結(jié)合癥狀和附加檢查排除病毒/細菌性肺炎，考慮免疫性肺炎的可能。中斷抗腫瘤治療，甲基強的松龍琥珀酸鈉（MPSS）80mg靜脈滴注5天，口服醋酸潑尼松片（減量），患者癥狀明顯改善。 2020年12月28日CT掃描示肺炎好轉(zhuǎn)，肺轉(zhuǎn)移灶持續(xù)PR（圖2B）。

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奧沙利鉑 85 mg/m2 d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1-10/Q14d 1 個周期的周期于 2021 年 1 月 14 日開始。AK104 6 mg/kg d1 + 卡培他濱 1,000 mg/m2 d1-10/Q14d 方案維持治療開始 2021 年 2 月 4 日。在 CT 評估期間，他的病情在 2021 年 9 月 2 日維持在 PR，肝功能監(jiān)測：ALT 173.7 U/L 和 AST 148.4 U/L（圖 2C）。胃癌正確治療團隊進行了保肝治療，并于 2021 年 9 月 3 日復(fù)查肝功能：ALT 189.0 U/L 和 AST 114.8 U/L。此時奧沙利鉑已停藥7個月，因此認為肝損傷很可能與免疫有關(guān)。我們給予MPSS 1mg/kg聯(lián)合保肝利膽治療改善2021年9月14日肝功能檢查：ALT 69.4 U/L，AST 26.5 U/L。隨后患者在家口服潑尼松治療，定期復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。 2021 年 10 月 5 日：ALT 650.4 U/L，AST 499.6 U/L，TBil 35 umol/L，DBil 23.1 umol/L，I-Bil 11.9 umol/L。結(jié)合患者的癥狀和血液學(xué)檢查結(jié)果，我們診斷為 3 級免疫介導(dǎo)性肝炎。 MPSS 2 mg/kg聯(lián)合保肝利膽治療改善免疫性肝炎。 2021 年 10 月 14 日：ALT 153.6 U/L，AST 35.2 U/L。 2021 年 10 月 18 日：ALT 171.3 U/L，AST 41.2 U/L。考慮到患者的皮質(zhì)類固醇耐藥性，我們通過合并霉酚酸酯對他們進行治療。 2021 年 10 月 25 日：ALT 84.7 U/L↑，AST 18.2 U/L，TBil 17.3 umol/L↑，DBil 7.3 umol/L。病人現(xiàn)在正在好轉(zhuǎn)。然而，由于長期未服藥，該患者被排除在臨床研究之外。鑒于患者的不良免疫反應(yīng)，也停止了抗腫瘤治療。患者未接受后續(xù)免疫抗腫瘤治療，免疫相關(guān)肝炎仍間歇發(fā)生，但病情評價維持在PR。 2020 年 6 月 10 日，F(xiàn)DG-PET 和胃鏡活檢標(biāo)本證實了 CR（圖 3A-I）。腫瘤正確用藥基因檢測850下一代測序 (NGS)基因檢測新穎活檢組織，以在最近的隨訪中指導(dǎo)后續(xù)治療。結(jié)果表明TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變；拷貝號 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1)；結(jié)構(gòu)變異（ERBB2、CDK12）；腫瘤突變負荷 (TMB) = 3.1，微衛(wèi)星穩(wěn)定性 (MSS)（圖 4A）。免疫組織化學(xué) (IHC)：EBV (−)、PD-L1 CPS = 3、HER-2 (3+)（圖 4B–D）。

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圖 3：PET/CT 和胃鏡活檢標(biāo)本證實了有效緩解 (CR)。 (A–E) 18F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose 正電子發(fā)射斷層掃描 (FDG-PET) 成像顯示 CR 對 AK104 治療的最佳總體反應(yīng)。 FDG 親和力在胃食管交界處、肝臟、肺和多個淋巴結(jié)中被廢除。 (F-H) 胃鏡顯示距切牙40cm處可見齒狀線，粘膜略粗糙，無狹窄，12時活檢。（我）。 H&E：賁門粘膜淺層有炎性細胞浸潤，深層腺體正常，未見癌細胞（H&E，原始放大倍數(shù)×100）。

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圖 4：在最近的隨訪中，對患者的第一次活檢組織進行了下一代測序 (NGS) 和免疫組織化學(xué) (IHC)。 (A) 活檢組織的腫瘤正確用藥850基因檢測在最近的隨訪中指導(dǎo)后續(xù)治療。結(jié)果表明TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變；拷貝數(shù) 58.4934 (HER-2), 15.158 (CCNE1)；結(jié)構(gòu)變異 (SV) ERBB2、CDK12；腫瘤突變負荷 (TMB) = 3.1，微衛(wèi)星穩(wěn)定性 (MSS)。 (B–D) IHC：EBV (−)、PD-L1 綜合陽性評分、CPS = 3 (PD-L1,22C3)、HER-2 (3+)（×100 原始放大倍數(shù)）。 *在55位，堿基G變?yōu)門，導(dǎo)致本應(yīng)翻譯成E（谷氨酸）的密碼子變成終止密碼子，導(dǎo)致翻譯終止。

腫瘤靶向藥物基因檢測的多學(xué)科討論結(jié)果

胃癌是一種異質(zhì)性疾病，HER-2 陽性患者對當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)療法的反應(yīng)各不相同。造成這種情況的一個關(guān)鍵原因是對導(dǎo)致癌癥侵襲性和治療結(jié)果差異的潛在分子機制關(guān)注不夠。幾項研究已經(jīng)證實，抗 HER-2 效應(yīng)涉及抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性，免疫機制優(yōu)于細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。在免疫活性小鼠的兩種癌癥模型中，巨噬細胞和 NK 細胞（Ab 依賴性細胞毒性的主要效應(yīng)細胞）的募集或下調(diào)阻斷了曲妥珠單抗對腫瘤控制的作用。 Ab 依賴性細胞毒性 (ADCP) 和 Ab 依賴性細胞吞噬作用 (ADCC) 被驗證為曲妥珠單抗的新作用機制。提出巨噬細胞和 NK 細胞的激活可以通過增強 ADCP 和 ADCC 來增強曲妥珠單抗和其他 Ab 免疫療法的抗癌功效，表明靶向作用是免疫作用的次要作用。 III 期 KEYNOTE-811 試驗 (NCT03615326) 的中期數(shù)據(jù)已經(jīng)公布。在前 264 例患者事件中，帕博利珠單抗組的客觀緩解率（次要終點）為 74.4%，安慰劑組為 51.9%（P = 0.00006），有效緩解率更高（11.3% 對 3.1%）。該試驗的結(jié)果仍然未知，但結(jié)合動物實驗和目前的結(jié)果表明，可以更好地理解抗 HER-2 療法的免疫效果。

對于這位患者來說，參與AK104聯(lián)合化療既是機遇也是挑戰(zhàn)。如果提前知道 HER-2 陽性狀態(tài)，該患者將無法參加該試驗，并且應(yīng)用目前的標(biāo)準(zhǔn)抗 HER-2 治療，他可能無法達到 CR。機緣巧合，可以打破指南的束縛，創(chuàng)新應(yīng)用排除抗HER-2療法，可以達到如此驚人的臨床效果（圖5）。抗腫瘤藥物的快速發(fā)展極大地改變了治療癌癥的方式。目前，治療腫瘤的方法越來越多，很多方法過于復(fù)雜。治療效果沒有明顯提高，但不良反應(yīng)明顯增加。我們治療的目的是治好疾病，而不是使治療復(fù)雜化。跨界競爭——競爭者不是來自同一行業(yè)。就像馬車時代，人們追求的是更快的馬，但再快的馬也敵不過后來發(fā)明的汽車。從其他認知維度理解某些東西通常會打開解決問題的局面。對于HER-2陽性患者，PD-1/CTLA-4雙特異性治療與PD-1/PD-L1一樣，對MSI-H/dMMR人群具有良好療效[14]，進而實現(xiàn)彎道超車和變道加速，帶來為更多 HER-2 擴增陽性患者提供新的一線治療選擇。
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胃癌靶向藥物基因檢測病例收獲

根據(jù)佳學(xué)基因《消化道腫瘤靶向藥物基因檢測病案集》，HER-2陽性晚期GEJ癌患者接受了PD-1/CTLA-4雙特異性免疫治療聯(lián)合化療，獲得了有效緩解。最簡單有效的治療是最好的養(yǎng)生之道。它為[TP53、JAK3、JARID2、CDKN2C、GREM1、EMSY、ERBB2突變；拷貝號 58.4934 (ERBB2)、15.158 (CCNE1)；結(jié)構(gòu)變異（ERBB2、CDK12）； IHC：HER-2 (3+)、EBV (−)、TMB-L (3.1)、MSS] 亞型胃癌。該病例說明了該方案的臨床獲益，可能成為HER-2陽性患者的一線治療選擇，但仍需進一步的臨床試驗證實。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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