【佳學(xué)基因檢測】乳腺癌對靶向藥物哌柏西利Palbociclib加氟維司群耐藥的基因檢測分析

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

CDK4/6 抑制與內(nèi)分泌治療現(xiàn)在是晚期雌激素受體陽性乳腺癌的標準治療。 臨床前基因檢測研究已經(jīng)分析了 CDK4/6 抑制劑耐藥性的機制，佳學(xué)基因檢測進而轉(zhuǎn)向獲取但臨床樣本的證據(jù)。 腫瘤靶向藥物基因檢測對 PALOMA-3 隨機 III 期試驗中的 195 名患者進行了配對基線和治療結(jié)束循環(huán)腫瘤 DNA 測序基因檢測，該試驗比較了哌柏西利加氟維司群與安慰劑加氟維司群。 乳腺癌靶向藥物基因檢測的研究表明，克隆進化在治療期間經(jīng)常發(fā)生，反映了在先前的內(nèi)分泌治療后進展的乳腺癌中大量的亞克隆復(fù)雜性。 RB1 突變僅出現(xiàn)在 palbociclib 加氟維司群組和少數(shù)患者中 (6/127, 4.7%, P = 0.041)。 在雙臂治療后，新的驅(qū)動突變出現(xiàn)在 PIK3CA (P = 0.00069) 和 ESR1 中，特別是 ESR1 Y537S (P = 0.0037)。 驅(qū)動基因突變的演變在接受哌柏西利加氟維司群治療早期進展的患者中并不常見，但在治療進展較晚的患者中很常見。 這些發(fā)現(xiàn)為未來的治療策略提供了信息，以解有效 palbociclib 和氟維司群的耐藥性。嚴謹?shù)?a href='http://www.lucasfraser.com/cp/zhongliu/' target='_blank'>腫瘤靶向藥物研究表明：從氟維司群獲得的突變是對氟維司群和 palbociclib 聯(lián)合治療產(chǎn)生耐藥性的主要驅(qū)動因素。 ESR1 Y537S 突變促進了對氟維司群的耐藥性。 克隆進化導(dǎo)致治療晚期進展的患者頻繁獲得驅(qū)動突變，這表明早期和晚期進展具有不同的耐藥機制。

靶向藥物基因檢測共識性背景介紹：

選擇性細胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4 和 CDK6）抑制劑靶向藥物已成為晚期雌激素受體陽性 (ER+)、HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標準治療。 雌激素和致癌信號會增加 D 型細胞周期蛋白（尤其是細胞周期蛋白 D1）的細胞水平，從而在由 INK4A 蛋白家族（包括 p16、p21 和 p27）調(diào)節(jié)的過程中激活 CDK4 和 CDK6。 激活的 CDK4/6 使視網(wǎng)膜母細胞瘤 (Rb) 磷酸化，進而部分激活 E2F 轉(zhuǎn)錄因子，從而促進涉及細胞周期蛋白 E 和 CDK2 的正反饋環(huán)進入 S 期。 多項 III 期研究現(xiàn)已證明，CDK4/6 抑制劑靶向藥物基因檢測與 ER 陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療相結(jié)合可顯著延長無進展生存期，確定 CDK4/6-Rb 軸是該亞型乳腺癌生物學(xué)的核心。

隨著 CDK4/6 抑制劑現(xiàn)在成為標準治療，確定耐藥機制并在臨床進展后制定治療策略至關(guān)重要。 在臨床前模型中已經(jīng)確定了許多對 CDK4/6 抑制的推定抗性機制：RB1 丟失、細胞周期蛋白 E1 和細胞周期蛋白 E2 擴增以及 CDK6 擴增。 臨床證據(jù)有限，有 3 例接受 CDK4/6 抑制劑治療的患者發(fā)生 RB1 突變的病例報告，但沒有對耐藥機制進行系統(tǒng)評估。 RB1 的突變在原發(fā)性乳腺癌中很少見，但這些突變在內(nèi)分泌預(yù)處理和 CDK4/6 抑制劑耐藥乳腺癌中的流行率尚不清楚。 功能喪失的 RB1 突變可能使腫瘤對隨后的基于內(nèi)分泌的治療產(chǎn)生耐藥性，或阻止在進展后繼續(xù)使用 CDK4/6 抑制劑的益處，因此確定腫瘤獲得 RB1 突變的頻率對于規(guī)劃 CDK4/6 后治療的試驗非常重要。 此外，先前的數(shù)據(jù)表明，常見的基因組畸變，如 PIK3CA 突變和 ESR1 突變，作為 CDK4/6 抑制劑治療的生物標志物價值有限。

在乳腺癌的靶向藥物基因檢測研究中，使用來自 PALOMA-3 研究的配對基線和治療結(jié)束血漿樣本的循環(huán)腫瘤 DNA 分析，對 CDK4/6 抑制劑耐藥疾病的遺傳畸變進行了全面評估。 PALOMA-3 研究是 CDK4/6 抑制劑在 ER+、HER2- 晚期乳腺癌中的第一個 III 期試驗，將先前內(nèi)分泌治療取得進展的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者隨機分配至哌柏西利加氟維司群 (P + F) 或安慰劑加氟維司群 (F)，并證明在氟維司群中加入哌柏西利后，中位無進展生存期從 4.6 個月提高到 11.2 個月。 對來自這項隨機研究的配對樣本進行分析，可以剖析哪些遺傳事件是通過治療獲得的，特別是聯(lián)合治療的哪些組成部分可能會驅(qū)動突變的選擇。 僅在 palbociclib 加氟維司群組中觀察到的獲得性突變可能會促進對 CDK4/6 抑制劑的耐藥性，而兩組中相同頻率的獲得性突變可能會促進對氟維司群的耐藥性，并且通常對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性。

腫瘤靶向藥物基因檢測的有效性研究證明 RB1 突變在 CDK4/6 抑制治療后出現(xiàn)，但這些突變可能是亞克隆的并且流行率相對較低，這表明與之前的工作相反，它們不是主要的耐藥機制。 在兩個治療組中相對頻繁地獲得新的 PIK3CA 和 ESR1 突變，特別是 ESR1 Y537S 突變，表明這些變化與聯(lián)合治療要素的平行耐藥機制的發(fā)展有關(guān)，并提出了新的治療途徑。

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