【佳學(xué)基因檢測】乳腺癌對靶向藥物哌柏西利Palbociclib加氟維司群耐藥的基因檢測分析

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

CDK4/6 抑制與內(nèi)分泌治療現(xiàn)在是晚期雌激素受體陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。 臨床前基因檢測研究已經(jīng)分析了 CDK4/6 抑制劑耐藥性的機(jī)制，佳學(xué)基因檢測進(jìn)而轉(zhuǎn)向獲取但臨床樣本的證據(jù)。 腫瘤靶向藥物基因檢測對 PALOMA-3 隨機(jī) III 期試驗(yàn)中的 195 名患者進(jìn)行了配對基線和治療結(jié)束循環(huán)腫瘤 DNA 測序基因檢測，該試驗(yàn)比較了哌柏西利加氟維司群與安慰劑加氟維司群。 乳腺癌靶向藥物基因檢測的研究表明，克隆進(jìn)化在治療期間經(jīng)常發(fā)生，反映了在先前的內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的乳腺癌中大量的亞克隆復(fù)雜性。 RB1 突變僅出現(xiàn)在 palbociclib 加氟維司群組和少數(shù)患者中 (6/127, 4.7%, P = 0.041)。 在雙臂治療后，新的驅(qū)動(dòng)突變出現(xiàn)在 PIK3CA (P = 0.00069) 和 ESR1 中，特別是 ESR1 Y537S (P = 0.0037)。 驅(qū)動(dòng)基因突變的演變在接受哌柏西利加氟維司群治療早期進(jìn)展的患者中并不常見，但在治療進(jìn)展較晚的患者中很常見。 這些發(fā)現(xiàn)為未來的治療策略提供了信息，以解有效 palbociclib 和氟維司群的耐藥性。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?a href='http://lucasfraser.com/cp/zhongliu/' target='_blank'>腫瘤靶向藥物研究表明：從氟維司群獲得的突變是對氟維司群和 palbociclib 聯(lián)合治療產(chǎn)生耐藥性的主要驅(qū)動(dòng)因素。 ESR1 Y537S 突變促進(jìn)了對氟維司群的耐藥性。 克隆進(jìn)化導(dǎo)致治療晚期進(jìn)展的患者頻繁獲得驅(qū)動(dòng)突變，這表明早期和晚期進(jìn)展具有不同的耐藥機(jī)制。

靶向藥物基因檢測共識(shí)性背景介紹：

選擇性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4 和 CDK6）抑制劑靶向藥物已成為晚期雌激素受體陽性 (ER+)、HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。 雌激素和致癌信號(hào)會(huì)增加 D 型細(xì)胞周期蛋白（尤其是細(xì)胞周期蛋白 D1）的細(xì)胞水平，從而在由 INK4A 蛋白家族（包括 p16、p21 和 p27）調(diào)節(jié)的過程中激活 CDK4 和 CDK6。 激活的 CDK4/6 使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 (Rb) 磷酸化，進(jìn)而部分激活 E2F 轉(zhuǎn)錄因子，從而促進(jìn)涉及細(xì)胞周期蛋白 E 和 CDK2 的正反饋環(huán)進(jìn)入 S 期。 多項(xiàng) III 期研究現(xiàn)已證明，CDK4/6 抑制劑靶向藥物基因檢測與 ER 陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療相結(jié)合可顯著延長無進(jìn)展生存期，確定 CDK4/6-Rb 軸是該亞型乳腺癌生物學(xué)的核心。

隨著 CDK4/6 抑制劑現(xiàn)在成為標(biāo)準(zhǔn)治療，確定耐藥機(jī)制并在臨床進(jìn)展后制定治療策略至關(guān)重要。 在臨床前模型中已經(jīng)確定了許多對 CDK4/6 抑制的推定抗性機(jī)制：RB1 丟失、細(xì)胞周期蛋白 E1 和細(xì)胞周期蛋白 E2 擴(kuò)增以及 CDK6 擴(kuò)增。 臨床證據(jù)有限，有 3 例接受 CDK4/6 抑制劑治療的患者發(fā)生 RB1 突變的病例報(bào)告，但沒有對耐藥機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。 RB1 的突變在原發(fā)性乳腺癌中很少見，但這些突變在內(nèi)分泌預(yù)處理和 CDK4/6 抑制劑耐藥乳腺癌中的流行率尚不清楚。 功能喪失的 RB1 突變可能使腫瘤對隨后的基于內(nèi)分泌的治療產(chǎn)生耐藥性，或阻止在進(jìn)展后繼續(xù)使用 CDK4/6 抑制劑的益處，因此確定腫瘤獲得 RB1 突變的頻率對于規(guī)劃 CDK4/6 后治療的試驗(yàn)非常重要。 此外，先前的數(shù)據(jù)表明，常見的基因組畸變，如 PIK3CA 突變和 ESR1 突變，作為 CDK4/6 抑制劑治療的生物標(biāo)志物價(jià)值有限。

在乳腺癌的靶向藥物基因檢測研究中，使用來自 PALOMA-3 研究的配對基線和治療結(jié)束血漿樣本的循環(huán)腫瘤 DNA 分析，對 CDK4/6 抑制劑耐藥疾病的遺傳畸變進(jìn)行了全面評(píng)估。 PALOMA-3 研究是 CDK4/6 抑制劑在 ER+、HER2- 晚期乳腺癌中的第一個(gè) III 期試驗(yàn)，將先前內(nèi)分泌治療取得進(jìn)展的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者隨機(jī)分配至哌柏西利加氟維司群 (P + F) 或安慰劑加氟維司群 (F)，并證明在氟維司群中加入哌柏西利后，中位無進(jìn)展生存期從 4.6 個(gè)月提高到 11.2 個(gè)月。 對來自這項(xiàng)隨機(jī)研究的配對樣本進(jìn)行分析，可以剖析哪些遺傳事件是通過治療獲得的，特別是聯(lián)合治療的哪些組成部分可能會(huì)驅(qū)動(dòng)突變的選擇。 僅在 palbociclib 加氟維司群組中觀察到的獲得性突變可能會(huì)促進(jìn)對 CDK4/6 抑制劑的耐藥性，而兩組中相同頻率的獲得性突變可能會(huì)促進(jìn)對氟維司群的耐藥性，并且通常對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性。

腫瘤靶向藥物基因檢測的有效性研究證明 RB1 突變在 CDK4/6 抑制治療后出現(xiàn)，但這些突變可能是亞克隆的并且流行率相對較低，這表明與之前的工作相反，它們不是主要的耐藥機(jī)制。 在兩個(gè)治療組中相對頻繁地獲得新的 PIK3CA 和 ESR1 突變，特別是 ESR1 Y537S 突變，表明這些變化與聯(lián)合治療要素的平行耐藥機(jī)制的發(fā)展有關(guān)，并提出了新的治療途徑。

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