【佳學(xué)基因檢測(cè)】拉莫單抗Ramucirumab靶向藥物基因檢測(cè)與結(jié)直腸癌

雷莫蘆單抗基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

拉莫單抗（Ramucirumab），以商品名Cyramza在市場(chǎng)銷售，是一種單克隆抗體，用于治療多種類型的癌癥。它通過特定的機(jī)制靶向和抑制腫瘤生長(zhǎng)。以下是其抗癌效應(yīng)的機(jī)制和原因的概述：

作用機(jī)制：

拉莫單抗靶向并結(jié)合到一種名為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）的蛋白質(zhì)上。VEGFR2在促進(jìn)新血管形成的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這個(gè)過程被稱為血管新生。通過與VEGFR2結(jié)合，拉莫單抗阻斷了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與受體的相互作用，從而抑制了血管新生。

腫瘤細(xì)胞需要血液供應(yīng)才能生長(zhǎng)和擴(kuò)散。通過抑制血管新生，拉莫單抗減少了腫瘤的血液供應(yīng)，使其缺乏必要的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來維持生存和生長(zhǎng)。這可以導(dǎo)致抑制腫瘤生長(zhǎng)，并在某些情況下甚至導(dǎo)致腫瘤的退縮。

靶點(diǎn)：

拉莫單抗的主要靶點(diǎn)是VEGFR2，一種位于內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體，它覆蓋在血管上。VEGFR2的激活通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移來促進(jìn)新血管的形成。通過阻斷VEGFR2，拉莫單抗干擾了血管新生所涉及的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并抑制了腫瘤內(nèi)血管的生長(zhǎng)。

抗癌效應(yīng)：

拉莫單抗抑制血管新生具有多種抗癌效應(yīng)：

減少腫瘤的血液供應(yīng)：通過阻斷VEGFR2，拉莫單抗減少了腫瘤內(nèi)新血管的形成，從而降低了血液供應(yīng)和對(duì)腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)輸送。

抑制腫瘤生長(zhǎng)：降低的血液供應(yīng)限制了氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。

增強(qiáng)對(duì)化療和放療的敏感性：拉莫單抗通過抑制血管新生，可以改善化療藥物或放射治療藥物到達(dá)腫瘤部位的效果，增強(qiáng)它們的療效。

需要注意的是，拉莫單抗的使用和其療效可能因所治療的具體癌癥類型和階段而有所不同。是否使用拉莫單抗通常由醫(yī)療專業(yè)人員根據(jù)患者的具體情況和治療計(jì)劃決定。
 

血管新生與結(jié)直腸癌

血管新生是一個(gè)在分子和遺傳水平上正確調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程。盡管它是包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和月經(jīng)在內(nèi)的許多生理過程的重要組成部分。腫瘤致病基因鑒定基因解碼表明，它也是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，血管新生的任何方面的失調(diào)都會(huì)促進(jìn)這些事件的發(fā)生。血管新生表型的"開關(guān)"被認(rèn)為是惡性過程的標(biāo)志，即促血管生成機(jī)制壓倒了血管生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子。這為腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)提供了依據(jù)。

腫瘤生長(zhǎng)需要通過表達(dá)促血管生成生長(zhǎng)因子來獲得血管供應(yīng)，包括VEGF家族的配體成員。許多腫瘤類型，包括結(jié)直腸癌，在腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良方面與VEGF的過度表達(dá)有關(guān)。VEGF相關(guān)基因家族是由六種分泌型糖蛋白組成的促血管生成和淋巴血管生成生長(zhǎng)因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子（PIGF）-1和-2。VEGF配體通過多個(gè)不同的受體介導(dǎo)其促血管生成效應(yīng)（圖1）。賊初在內(nèi)皮細(xì)胞上鑒定并作為特異性酪氨酸激酶受體VEGFR-1。后來發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)酪氨酸激酶受體VEGFR-3，并主要與淋巴血管生成相關(guān)。VEGFR-2是VEGF-A對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的幾種生理和病理效應(yīng)的主要介導(dǎo)者，包括增殖、遷移、存活和滲透性。在成年人中，VEGFR-2主要表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞和造血干細(xì)胞上。當(dāng)VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞中其受體的外胚層結(jié)合時(shí)，VEGF通路被啟動(dòng)。這種結(jié)合激活內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。臨床前研究已經(jīng)證明，阻斷VEGF-A/VEGFR-2相互作用可以抑制腫瘤血管新生和生長(zhǎng)，使其成為抗癌治療中有希望的方法。

結(jié)直腸癌中的抗血管生成藥物

在結(jié)直腸癌的背景下，VEGF的表達(dá)與新生血管的誘導(dǎo)和維持相關(guān)，并與微血管計(jì)數(shù)相關(guān)。它在這些患者中在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。大量的研究已經(jīng)投入到開發(fā)抗血管生成藥物上，在過去的十年中，有四種藥物被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

貝伐單抗（Bevacizumab）是一種針對(duì)VEGF-A的人源化免疫球蛋白單克隆抗體。它能結(jié)合VEGF-A的所有亞型，阻斷其與相應(yīng)受體的結(jié)合。貝伐單抗是FDA批準(zhǔn)的少有用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的抗血管生成藥物。這一批準(zhǔn)基于一個(gè)III期臨床試驗(yàn)，比較了IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸）與IFL聯(lián)合貝伐單抗的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療在總生存期、無進(jìn)展生存期和應(yīng)答率方面都優(yōu)于IFL單藥治療。在二線治療中，E3200研究比較了貝伐單抗聯(lián)合FUFOX（氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑）與FUFOX單藥治療貝伐單抗未用過的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在經(jīng)歷了氟尿嘧啶和伊立替康的一線治療后出現(xiàn)進(jìn)展，結(jié)果顯示聯(lián)合治療在總生存期、無進(jìn)展生存期和應(yīng)答率方面具有優(yōu)勢(shì)。TML試驗(yàn)評(píng)估了在一線化療加貝伐單抗治療后在二線治療中繼續(xù)使用貝伐單抗的效果，該研究顯示繼續(xù)使用貝伐單抗可以改善總生存期。

阿法利切普（Aflibercept）是一種重組融合蛋白，作為可溶性受體結(jié)合VEGF-A、VEGF-B和PIGF。VELOUR研究比較了阿法利切普與FOLFIRI聯(lián)合治療和安慰劑加FOLFIRI治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，在一線奧沙利鉑類藥物和氟嘧啶治療后出現(xiàn)進(jìn)展的情況下，聯(lián)合化療與阿法利切普相比顯著改善了總生存期、無進(jìn)展生存期和應(yīng)答率。

雷度沙替尼（Regorafenib）是一種多激酶抑制劑，靶向包括BRAF、VEGFR-1/2/3、KIT、TIE-2、PDGFR-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（FGFR-1）、RET、RAF-1和p38 MAP激酶。賊近的研究表明，在HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞中，RAF可能是雷度沙替尼的關(guān)鍵靶點(diǎn)。在化療無效的情況下，它在III期臨床試驗(yàn)中與安慰劑相比，顯示出總生存期和無進(jìn)展生存期的顯著改善，盡管差異較小。

賊新獲批的藥物是拉莫單抗（Ramucirumab，IMC-1121B；ImClone Systems，紐約，美國(guó)），它是一種全人源化的IgG1免疫球蛋白單克隆抗體，與VEGFR-2的細(xì)胞外結(jié)合區(qū)結(jié)合親和力很高。RAISE試驗(yàn)評(píng)估了在一線奧沙利鉑/氟嘧啶化療聯(lián)合貝伐單抗治療后繼續(xù)加用拉莫單抗與FOLFIRI聯(lián)合治療的效果，結(jié)果顯示在總生存期和無進(jìn)展生存期上均有顯著改善。