【佳學(xué)基因檢測】精神分裂癥基因檢測：是怎么變得更準(zhǔn)確的？

基因解碼將基因網(wǎng)絡(luò)作為精神疾病的生物標(biāo)志物

目前，多項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼強(qiáng)調(diào)了分析基因網(wǎng)絡(luò)對揭示精神疾病分子原因的優(yōu)勢。這一概念源于這樣一種觀點(diǎn)，即表型特異性基因網(wǎng)絡(luò)形成多維結(jié)構(gòu)，可以解釋每一種復(fù)雜性狀。較低層次（單基因信號）可能提供一些信息，但會(huì)遺漏其他的疾病表征和內(nèi)在的因果關(guān)系。較高層次的過程（網(wǎng)絡(luò)）更具信息量，因?yàn)椤度说幕蛐蛄凶兓c人體疾病表征》表明患者的臨床表現(xiàn)不是某種疾病所有變異的附加效應(yīng)的簡單總和?；蚓W(wǎng)絡(luò)與內(nèi)表型類似，可被視為基因型和表型之間的接口。按照這種由致病基因鑒定基因解碼發(fā)展而來的還原論方法，遺傳網(wǎng)絡(luò)適用于基因集、轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、代謝網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及這些以多層次和多層次復(fù)雜程度組織的網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用。分析特定通路中的基因網(wǎng)絡(luò)，重點(diǎn)關(guān)注基因間相互作用的存在，而這些相互作用在單獨(dú)檢查基因變異時(shí)會(huì)被忽略。這種方法，對于基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測風(fēng)乎難以進(jìn)行。但是卻是基于結(jié)構(gòu)與功能分的基因解碼的優(yōu)勢所在。如果不存在解釋基本 DNA 結(jié)構(gòu)與精神表型之間關(guān)聯(lián)的連貫理論，則應(yīng)嘗試通過基因解碼提出一種新的解釋并進(jìn)行驗(yàn)證，從而將將系統(tǒng)的不同組織層次聯(lián)系起來，而這不需要完全理解固有的分子復(fù)雜性。從理論的角度來看，這種基因解碼方法可能代表著朝著理解基因型變化如何調(diào)節(jié)精神表型本身邁出了一步。為了建立“精神病致病基因的網(wǎng)絡(luò)相互作用”，應(yīng)該整合各種基于基因網(wǎng)絡(luò)的方法，重點(diǎn)關(guān)注表型或感興趣的疾病?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)可以作為分子相互作用的“藍(lán)圖”。精神分裂癥的致病基因鑒定基因解碼精神分裂癥通路分析是這方面的一個(gè)很好的成功例子。目前，各種基因網(wǎng)絡(luò)方法正被用于融合基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，包括編碼和非編碼基因組元素、eQTL、基因表達(dá)和共表達(dá)譜、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和代謝組學(xué)，并作為一種結(jié)構(gòu)，將每個(gè)基因定位在其環(huán)境框架內(nèi)，從而識別從單個(gè)細(xì)胞到整個(gè)大腦等各個(gè)層面上導(dǎo)致疾病的所有遺傳因素。在網(wǎng)絡(luò)方法背景下的轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)分析似乎尤為重要，因?yàn)樘娲艚铀坪踉诖竽X中比在其他器官中更頻繁地發(fā)生。精神分裂癥發(fā)生的致病基因鑒定基因解碼測試了共表達(dá)基因組與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。使用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，他們發(fā)現(xiàn)患者與對照組相比，兩種基因模塊的表達(dá)存在差異。在大腦皮層中上調(diào)的基因組富含神經(jīng)元分化和神經(jīng)元發(fā)育基因，而另一組在大腦皮層和小腦中發(fā)生改變的基因富含參與神經(jīng)元保護(hù)的基因。結(jié)果因此保留在五個(gè)同時(shí)分析的表達(dá)數(shù)據(jù)集中。精神分裂癥的致病基因鑒定基因解碼使用 eQTL 分析和模塊級遺傳信號富集，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病中多個(gè)轉(zhuǎn)錄模塊發(fā)生了重塑。致病基因鑒定基因解碼人員已將TYROBP確定為調(diào)控中心。他們得出結(jié)論，將基因型與表達(dá)譜和表型聯(lián)系起來是確定因果關(guān)系的非常有前途的方法。目前，最近有幾篇有影響力的論文探討了神經(jīng)精神疾病的網(wǎng)絡(luò)方法。例如，Guan等人發(fā)表了一項(xiàng)組織特異性網(wǎng)絡(luò)分析，其方法將大規(guī)模基因組數(shù)據(jù)集與組織特異性表達(dá)譜相結(jié)合?？缇W(wǎng)絡(luò)比較預(yù)測了與小鼠共濟(jì)失調(diào)相關(guān)的新基因候選物，并確定了僅由小腦網(wǎng)絡(luò)預(yù)測的變異。與全局功能網(wǎng)絡(luò)相比，使用組織特異性網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測性能顯著提高。許多強(qiáng)有力的致病基因鑒定基因解碼通過分析多種數(shù)據(jù)類型（例如 mRNA 表達(dá)、GWAS、表觀基因組數(shù)據(jù)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用）利用基因網(wǎng)絡(luò)闡明了神經(jīng)精神疾病機(jī)制。佳學(xué)基因還結(jié)合了與 ASD、X 連鎖智力障礙、ADHD 和精神分裂癥相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)。確定了可能導(dǎo)致這四種疾病的約 4000 個(gè)基因，這些基因涉及各種細(xì)胞內(nèi)過程，包括細(xì)胞間通訊和神經(jīng)發(fā)育。精神系統(tǒng)疾病的基因解碼發(fā)現(xiàn)上述疾病背后的分子網(wǎng)絡(luò)中轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后過程之間存在相似之處和差異。SNP 分析證實(shí)，在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中，4839 個(gè)非冗余 SNP 中的 789 個(gè)位于 435 個(gè)基因附近或內(nèi)部，大多數(shù)位于非編碼區(qū)內(nèi)。此外，發(fā)現(xiàn) 113 個(gè) SNP 位點(diǎn)與至少一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)相關(guān)。精神疾病致病基因鑒定基因解碼提出了一個(gè)分析框架來揭示神經(jīng)精神疾病的分子病理機(jī)制，并能夠發(fā)現(xiàn)基因以進(jìn)行進(jìn)一步分析。這種方法有可能揭示由不同的基因改變組合引起的表型，并作為確定個(gè)體基因型風(fēng)險(xiǎn)的新診斷工具，從而指導(dǎo)個(gè)體治療策略。在精神系統(tǒng)疾病的致病基因鑒定過程中，基因解碼學(xué)家對果蠅內(nèi)表型解構(gòu)的上述致病基因鑒定基因解碼測試了多基因座動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的相互作用如何重塑表型，并表明，根據(jù)編碼網(wǎng)絡(luò)成分的基因修飾，可以更好地理解將內(nèi)表型系統(tǒng)分解為更基本的元素。這項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼表明，特定的表型是由神經(jīng)發(fā)育調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的遺傳控制變化引起的。還值得一提的是，全基因組轉(zhuǎn)錄組譜可被視為定量內(nèi)表型，可與其他潛在內(nèi)表型（包括 MRI 或行為表型）相關(guān)聯(lián)。基因解碼分析法分析了與離子通道活動(dòng)和突觸傳遞相關(guān)的 161 個(gè)基因的靜息態(tài) fMRI 和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，以創(chuàng)建此類網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算模型。他們發(fā)現(xiàn)，136 個(gè)基因的多態(tài)性變異顯著改變了健康青少年的靜息狀態(tài)功能連接。同樣，這些基因的轉(zhuǎn)錄活性與小鼠的軸突連接相關(guān)。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)，靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)與一系列基因的協(xié)調(diào)活動(dòng)有關(guān)。一項(xiàng)跨規(guī)模的合作努力為人類大腦的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)提供了新的見解。這種新方法包括系統(tǒng)地了解大腦發(fā)育、結(jié)構(gòu)和功能在不同層面上的極其復(fù)雜的分子基礎(chǔ)。這些整合的基因網(wǎng)絡(luò)可用作可靠的診斷、預(yù)后或預(yù)測生物標(biāo)志物。這種方法在復(fù)雜疾病病例中可能有特殊價(jià)值，因?yàn)樗Q于相互作用的途徑而不是特定的基因。由于整個(gè)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的生物標(biāo)志物比單個(gè)/多個(gè)基因信號復(fù)雜得多，因此出現(xiàn)了新的統(tǒng)計(jì)工具來比較這些網(wǎng)絡(luò)，例如比較網(wǎng)絡(luò)分析。此外，需要數(shù)據(jù)庫來有效使用網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物；因此，精神分裂癥的致病基因鑒定和個(gè)性化治療基因檢測期待啟動(dòng)大規(guī)模的國際合作來建立這樣的目錄。除數(shù)據(jù)庫外，還需要網(wǎng)絡(luò)分析工具，例如基于開源 i2b2（整合生物學(xué)和臨床信息學(xué)）的 tranSMART 平臺(tái)，以便整合所有類型的分子和臨床數(shù)據(jù)。TranSMART 由 NIH Roadmap NCBC 創(chuàng)立，旨在讓臨床醫(yī)生能夠訪問整合生物和臨床數(shù)據(jù)的應(yīng)用程序。此外，了解基因網(wǎng)絡(luò)對于促進(jìn)更有效的藥物設(shè)計(jì)、為個(gè)性化醫(yī)療鋪平道路也是必不可少的。已經(jīng)建立了多項(xiàng)計(jì)劃來對人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析。NIH 和 NIMH 聯(lián)合啟動(dòng)了新計(jì)劃“精神病基因網(wǎng)絡(luò)”，以支持計(jì)算機(jī)模擬方法和實(shí)驗(yàn)性功能分析基因網(wǎng)絡(luò)和復(fù)雜通路，這些通路會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重精神疾病的疾病風(fēng)險(xiǎn)。在逆向工程評估和方法對話( DREAM) 項(xiàng)目中，也提出了整合多種方法用于評估生物網(wǎng)絡(luò)。DREAM 促進(jìn)了一項(xiàng)協(xié)調(diào)一致的努力，以從基因組數(shù)據(jù)中形成逆向工程細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)。同樣，基于網(wǎng)絡(luò)的基因組變異分析 ( NETBAG )的目標(biāo)是構(gòu)建一個(gè)由眾多遺傳信號組成的結(jié)構(gòu)，其中高度相關(guān)的基因預(yù)計(jì)會(huì)在表型中協(xié)同作用。為了識別受影響的分子網(wǎng)絡(luò)，已經(jīng)開發(fā)了一種搜索疾病相關(guān)遺傳變異組的算法。幾項(xiàng) NETBAG 致病基因鑒定基因解碼評估了與精神疾病有關(guān)的 CNV，并發(fā)現(xiàn)了與突觸功能相關(guān)的相互關(guān)聯(lián)的模塊。另一種有趣的方法是合并共表達(dá)數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和遺傳變異，如將受影響基因合并到集成網(wǎng)絡(luò) (MAGI) 中 所示。MAGI 已確定包含功能性相關(guān)基因的網(wǎng)絡(luò)，這些基因富含 ASD 中的致病突變，與癲癇、SCZ 和智力障礙共同存在。網(wǎng)絡(luò)分析的主要優(yōu)勢在于了解基因如何在不同分析層面上結(jié)合和相互作用，并能夠與其他數(shù)據(jù)整合。這種在網(wǎng)絡(luò)層面起作用的框架使精神分裂癥的致病基因鑒定和個(gè)性化治療基因檢測能夠理解更基本的遺傳信號對精神病表型產(chǎn)生影響的機(jī)制，并定量對觀察到的表型進(jìn)行分類。當(dāng)今精神病學(xué)中出現(xiàn)的對生物網(wǎng)絡(luò)的更系統(tǒng)的看法為診斷分子檢測開辟了新的可能性。
 

精神分裂癥基因檢測：如何變得更準(zhǔn)確？

精神分裂癥是一種復(fù)雜的精神疾病，其遺傳機(jī)制復(fù)雜且多樣。近年來，基因檢測在精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)評估和個(gè)性化治療中取得了顯著進(jìn)展。這些進(jìn)展主要得益于對基因網(wǎng)絡(luò)和分子通路的深入研究。以下是現(xiàn)代精神分裂癥基因檢測變得更準(zhǔn)確的幾個(gè)關(guān)鍵因素：

1. 基因網(wǎng)絡(luò)分析

傳統(tǒng)的基因檢測方法通常關(guān)注單一基因的變異，但精神分裂癥的復(fù)雜性要求更全面的分析。近年來，基因網(wǎng)絡(luò)分析成為研究精神分裂癥的重要工具。這種方法強(qiáng)調(diào)了基因之間的相互作用，而不是僅僅考察單個(gè)基因變異。研究表明，基因網(wǎng)絡(luò)比單基因信號提供了更多的信息，因?yàn)樗梢越沂净蜷g的相互作用及其對疾病的整體影響。

基因網(wǎng)絡(luò)分析基于這樣的觀點(diǎn)：疾病的表型特征并非所有變異的簡單疊加，而是基因網(wǎng)絡(luò)中的復(fù)雜互動(dòng)結(jié)果。通過分析基因網(wǎng)絡(luò)，研究人員能夠理解基因型如何影響表型，并識別影響精神分裂癥的多層次遺傳因素。這種方法有助于揭示復(fù)雜的疾病機(jī)制，從而提高基因檢測的準(zhǔn)確性。

2. 多層次基因解碼

現(xiàn)代基因檢測不僅僅關(guān)注單基因變異，還包括對基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組以及代謝組的綜合分析。多層次基因解碼方法能夠整合多種數(shù)據(jù)類型，例如基因表達(dá)、遺傳變異、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用等，提供對精神分裂癥更加全面的理解。例如，研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層中的特定基因模塊與精神分裂癥相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)通過加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析得到，表明多層次數(shù)據(jù)的結(jié)合能夠更準(zhǔn)確地揭示疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)。

3. 網(wǎng)絡(luò)方法與個(gè)體化醫(yī)療

基因網(wǎng)絡(luò)方法不僅幫助識別精神分裂癥的致病基因，還能為個(gè)體化治療提供依據(jù)。通過分析不同個(gè)體的基因網(wǎng)絡(luò)，研究人員可以發(fā)現(xiàn)哪些基因變異在不同患者中更具影響力，從而制定更具針對性的治療策略。例如，研究顯示，某些基因模塊的表達(dá)在精神分裂癥患者中明顯不同，這種信息可以用于開發(fā)新的治療方法或調(diào)整現(xiàn)有治療方案。

4. 數(shù)據(jù)整合與分析工具

現(xiàn)代基因檢測的準(zhǔn)確性也得益于先進(jìn)的數(shù)據(jù)整合和分析工具。例如，使用如TranSMART平臺(tái)這樣的開源工具，可以有效整合生物和臨床數(shù)據(jù)，幫助研究人員更好地理解基因網(wǎng)絡(luò)與精神分裂癥的關(guān)系。此外，跨規(guī)模的合作努力和國際項(xiàng)目，如DREAM項(xiàng)目和NETBAG項(xiàng)目，推動(dòng)了對復(fù)雜疾病的網(wǎng)絡(luò)分析，這些工具和資源的整合有助于提高基因檢測的精確度和實(shí)用性。

5. 精神分裂癥基因網(wǎng)絡(luò)的最新發(fā)現(xiàn)

最近的研究通過對精神分裂癥相關(guān)基因進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，揭示了多個(gè)重要的分子機(jī)制。例如，研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病中的某些轉(zhuǎn)錄模塊在精神分裂癥中也會(huì)發(fā)生重塑。這表明，基因網(wǎng)絡(luò)分析不僅有助于理解精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)，還可以揭示與其他神經(jīng)精神疾病的共性和差異。

精神分裂癥基因檢測：如何變得更準(zhǔn)確結(jié)論

總的來說，現(xiàn)代精神分裂癥基因檢測的準(zhǔn)確性得到了顯著提升，這主要?dú)w功于基因網(wǎng)絡(luò)分析、多層次基因解碼、數(shù)據(jù)整合與分析工具的進(jìn)步。這些方法使研究人員能夠更深入地理解精神分裂癥的遺傳機(jī)制，從而提供更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評估和個(gè)性化治療策略。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，未來的基因檢測將更加精準(zhǔn)，為精神分裂癥的早期診斷和治療提供有力支持。