【佳學基因檢測】腫瘤患者看懂科普所需要的知識：CPS,TPS和IPS

現在的腫瘤治療已經將免疫治療納入了可選擇的方案，而佳學基因解碼致力于不斷優(yōu)化包括基因檢測靶標的生物標記物以更好的預測免疫治療的療效。其中PD-L1 表達應該臨床醫(yī)生和腫瘤創(chuàng)新治療研究人員可度比較高的基因檢測指標了。

在腫瘤靶向藥物發(fā)展的過程中，PD-L1 表達在指南和藥品說明書中出現了多種表達方式：TPS、CPS、IPS，今天我們區(qū)分解讀一下 PD-L1 表達各種 biomarker 含義。

TPS（Tumor cell Proportion Score），在腫瘤靶向藥物基因解碼中是指腫瘤細胞陽性比例分數。定義為任何強度PD-L1膜染色腫瘤細胞占腫瘤細胞的百分比。TPS=任何強度PD-L1膜染色陽性腫瘤細胞數/腫瘤細胞總數*100%。

CPS（Combined Positive Score），腫瘤靶向藥物基因解碼是指聯合陽性分數。為每100個腫瘤細胞中PD-L1染色的腫瘤細胞和腫瘤相關的免疫細胞數之和。CPS=（PD-L1膜染色陽性腫瘤細胞+PD-L1陽性腫瘤相關免疫細胞）/腫瘤細胞總數量*100%。

IPS（Immune cell Proportion Score），腫瘤靶向藥物基因解碼為免疫細胞陽性比例分數。是指為任何強度PD-L1膜和胞漿染色陽性的腫瘤相關免疫細胞數/腫瘤相關免疫細胞總數*100%。

而在相關指南或文獻中，還能看到TC、IC等代號，其中TC為Tumor cell，意義與TPS相同；IC為Immune cell，意義與IPS相同。

既然TPS和TC實際上表達相同意義的指標，為什么在同版CSCO肺癌指南推薦列表中，帕博利珠單抗選用TPS而阿替利珠單抗選用的是TC呢？

首先很明確的是，TPS 與 TC 的確是同一個意義指標不同的稱謂。帕博利珠單抗和阿替利珠單抗選用不同的稱謂有歷史的原因也有技術的原因。

TPS 被推廣承認，帕博利珠單抗的廠商默沙東居功至偉，它首先開始通過 TPS 給人群分層進行臨床研究并取得顯著的統(tǒng)計學獲益。安捷倫公司為帕博利珠單抗量身定制的 PD-L1 伴隨診斷 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先被 FDA 獲批，TPS 成為默沙東和安捷倫的專利名詞。

以后進入 PD-L1 檢測的其他試劑和平臺為了防止專利糾紛選用 TC 作為指標名稱，比如 VENTANA PD-L1(SP142) assay 被 FDA 批準用于阿替利珠單抗伴隨/補充診斷，獲批的閾值為 TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。

需要指出的雖然 TPS 和 TC 代表相同的含義，但不同的平臺檢測的敏感度是不同的，不同藥物之間所推薦的檢測平臺檢測結果有時候是不能通用的。

國際肺癌研究協會（IASLC）牽頭進行的藍印計劃（The Blueprint Project）研究結果發(fā)現，28-8、22C3、SP263 對腫瘤細胞染色的陽性百分比相似，一致性較高；而 SP142 對腫瘤細胞染色的靈敏度較低，與其他抗體間的一致性低；73-10 相比于其他抗體表現出更強的敏感性。由于帕博利珠單抗批準的 22C3 與阿替利珠單抗批準的 SP142 敏感度不同，導致兩個指標嚴格意義上不能混用，所以指南嚴格按照藥監(jiān)部門推薦的平臺閾值進行推薦。

那么CPS 又有何意義呢？

除了腫瘤細胞表達 PD-L1 之外，淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞以及間質細胞也會有 PD-L1 表達，從而抑制免疫功能。

例如，反復/轉移性頭頸部鱗癌治療一線研究 Keynote-048、胃癌/胃食管結合部腺癌研究 Keynote-059、尿路上皮癌研究 Keynote-052、宮頸癌研究 Keynote-158 以及食管癌 Keynote-181 等相關研究中，都表明上述癌種評估免疫細胞的 PD-L1 表達水平與免疫治療藥物響應密切相關。

為此，引入另一個 PD-L1 表達概念：聯合陽性分數（Combined Positive Score，CPS）。

CPS 應該是比 TPS 更加正確的 PD-L1 分層 biomarker，推測可能由于肺癌臨床研究開展的比較早，為了繼承和對比早期的臨床研究，肺癌一直沒有放棄 TPS 這個指標。

現在大部分腫瘤診療指南更加推薦的是 CPS，統(tǒng)計 CSCO 腫瘤診療指南發(fā)現，除了肺癌堅持 TPS 外其他的腫瘤都推薦 了CPS，統(tǒng)計 CSCO 指南推薦CPS的有：頭頸鱗癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等。

PD-L1 檢測存在哪些有待解決問題？

盡管 PD-L1 表達對 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑的療效預測作用已經獲得國內外監(jiān)管機構的一致承認，但在研究及臨床應用中仍有一些與 PD-L1 表達相關的科學問題需要進一步探討。

PD-L1 表達現在賊突出的問題是表達異質性問題，PD-L1 表達是動態(tài)變化的，但由于現有研究樣本量有限，臨床試驗入組標準不統(tǒng)一，目前各個研究的結論存在一定不一致之處，對此仍有待進一步探索研究。因此，目前建議臨床實踐中盡可能使用免疫治療前賊近期的標本進行 PD-L1 檢測，若近期標本不可及，可考慮采用 3 年內的組織 /細胞蠟塊標本。

ECOG評分

ECOG評分標準，是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力的指標。ECOG體力狀況評分標準記分 0分 1分 2分 3分 4分 5分 。

體力狀況ECOG評分標準 Zubrod-ECOG-WHO (ZPS，5分法)

級別 體 力 狀 態(tài)

0 活動能力有效正常，與起病前活動能力無任何差異。

1 能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動。

2 能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動。

3 生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅。

4 臥床不起，生活不能自理。

5 死亡

治療前應該對患者一般健康狀態(tài)作出評價，一般健康狀態(tài)的一個重要指標是評價其活動狀態(tài)(performance status，PS)。活動狀態(tài)是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對治療耐受能力的指標。國際常用的有Karnofsky活動狀態(tài)評分表。如果 Kamofsky氏活動狀態(tài)評分若在40%以下，治療反應常不佳，且往往難以耐受化療反應。美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)則制定了一個較簡化的活動狀態(tài)評分表(表1．3)。將患者的活動狀態(tài)分為0~5共6級。一般認為活動狀況3、4級的病人不適宜進行化療。

在腫瘤的治療過程中，醫(yī)生會用CR、PR、SD、PD對治療效果進行評價，這些都代表著是什么呢?

有效緩解(CR, complete response)

所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周

部分緩解(PR, partial response)

靶病灶賊大徑之和減少≥30%，至少維持4周

疾病穩(wěn)定(SD, stable disease)

靶病灶賊大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD

疾病進展(PD, progressive disease)

靶病灶賊大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶

客觀緩解(OR, Objective Response)

OR=CR+PR?？s小未達PR(基線病灶長徑總和縮小≥30%)或增加未到PD(基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶，或/和非目標病灶進展)，一個或多個非目標病灶和/或標志物異常。

總生存期(OS，overall survival)

從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。

總緩解期(Duration of overall response)

從先進次出現CR或PR，到先進次診斷PD或反復的時間。

疾病穩(wěn)定期(duration of stable disease)

是指從治療開始到評價為疾病進展時的這段時間。

無病生存期(DFS， Disease-free survival)

或者無疾病生存時間，是從隨機入組開始到先進次反復或死亡的時間。

無進展生存期(PFS，progression-free survival)

從入組開始到腫瘤進展或死亡之間的時間。

至疾病進展時間(TTP，Time to Progression)

是指從隨機化開始至出現疾病進展或死亡的時間。

治療失敗時間(TTF，time to failure)

從隨機化開始至治療中止/終止的時間，包括任何中止/終止原因。

疾病控制率(DCR，disease control rate)

CR+PR+SD，經治療后獲得緩解(PR+CR)和病變穩(wěn)定(SD)的病例數占可評價例數的百分比。

客觀緩解率(ORR，Objective Response Rate)

指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的病人的比例，包括CR+PR的病例。

總緩解率 (ORR，overall response rate)

經過治療CR+PR病人總數占對于總的可評價病例數的比例。

緩解率(RR, response rate)

達到CR、PR的病人占同期病人總數的百分比。

臨床獲益率(CBR，clinical benefit rate)

CR+PR+SD，≥ 6 個月。

ICI