【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤IDH 基因檢測(cè)突變和 1p/19q 共缺失并揭示其靶向藥物選擇

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及其靶向治療

大多數(shù)腫瘤，包括腦腫瘤，都是散發(fā)的。然而，一小部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤與林奇綜合征 (LS) 等遺傳性癌癥相關(guān)。在這里，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及靶向治療機(jī)構(gòu)質(zhì)量評(píng)估團(tuán)隊(duì)介紹了一例少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH 基因檢測(cè)突變和 1p/19q 共缺失，以及具有種系致病性PMS2基因檢測(cè)突變的 LS。據(jù)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及靶向治療機(jī)構(gòu)質(zhì)量評(píng)估團(tuán)隊(duì)所知，這僅在文獻(xiàn)中的少數(shù)案例中有所報(bào)道。雖然林奇綜合征的家族史不太典型，但先前的研究表明，由于 PMS2 基因檢測(cè)突變的低外顯率，在具有PMS2基因檢測(cè)突變的患者隊(duì)列中缺乏顯著的家族史。值得注意的是，只有少數(shù)研究致力于表征PMS2LS 中的基因檢測(cè)突變，甚至更少的人在腦腫瘤發(fā)展的背景下研究了這些基因檢測(cè)突變。本報(bào)告旨在增加關(guān)于生殖系PMS2基因檢測(cè)突變和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的有限文獻(xiàn)。它強(qiáng)調(diào)了基因檢測(cè)在神經(jīng)腫瘤學(xué)中的重要性。

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及其靶向治療關(guān)鍵詞

lynch 綜合征,PMS2,中樞神經(jīng)系統(tǒng),少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,IDH,基因檢測(cè),1p/19q,編碼缺失

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及其靶向藥物治療介紹

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH 基因基因檢測(cè)突變和 1p/19q 編碼缺失，是主要散發(fā)性發(fā)展的彌漫性膠質(zhì)瘤的一個(gè)子集。很少有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者與遺傳性癌癥易感綜合征有關(guān)。根據(jù)賊新的 CBTRUS 統(tǒng)計(jì)報(bào)告，這些腫瘤的調(diào)整后年發(fā)病率估計(jì)為每 100,000 人 0.11 例，占所有原發(fā)性腦腫瘤的 0.4% 。WHO 賊新的中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 腫瘤分類將少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤定義為具有異檸檬酸脫氫酶( IDH ) 基因檢測(cè)突變和染色體 1p 和 19q 共缺失的彌漫性浸潤(rùn)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤(CNS WHO 2 級(jí)或 3 級(jí))。

腦腫瘤與多種遺傳綜合征有關(guān)，包括林奇綜合征 (LS)，其具有常染色體顯性遺傳模式。在一項(xiàng)比較林奇綜合征家族與普通人群腦瘤發(fā)病率的研究中發(fā)現(xiàn)，到 85 歲時(shí)，LS 家族的腦瘤發(fā)病率為 3.35%，而普通人群為 0.47% 。LS 是由 DNA 錯(cuò)配修復(fù) (MMR) 基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS1和PMS2中的種系基因檢測(cè)突變引起的。攜帶這些基因基因檢測(cè)突變的個(gè)體對(duì)結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、卵巢癌、泌尿道癌、腦癌、皮膚癌等癌癥的易感性增加(7– 9)。PMS2約占林奇綜合征致病變異的 5%，并且比其他 MMR 基因具有更低的外顯率 。關(guān)于生殖系單等位基因PMS2基因檢測(cè)突變的驗(yàn)證數(shù)據(jù)有限，因此缺乏臨床和生物學(xué)表型關(guān)聯(lián) 。

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及靶向治療案例展示

患者是一位 65 歲的紳士，被診斷患有反復(fù)性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，IDH 基因檢測(cè)突變和 1p/19q 編碼缺失，CNS WHO 3 級(jí)。賊初發(fā)現(xiàn)他在左側(cè)顳葉后部有一個(gè)非強(qiáng)化病變。 30 歲。如圖所示圖1，大約三十六年前，他接受了開顱手術(shù)切除腫瘤。病理檢查顯示少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，2級(jí)。經(jīng)過三年的臨床觀察，他接受了第二次腫瘤切除術(shù)，并在手術(shù)后接受了一個(gè)療程的放射治療。他的腫瘤一直保持穩(wěn)定，直到賊初診斷 23 年后疾病再次進(jìn)展。此時(shí)，腫瘤活檢證實(shí)為反復(fù)性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，IDH基因檢測(cè)突變和1p/19q共缺失，CNS WHO 3級(jí)。然后，他接受了他的先進(jìn)個(gè)化療方案，其中包括 18 個(gè)周期的替莫唑胺。大約十年后，MRI 發(fā)現(xiàn)提示疾病進(jìn)展(圖 2A)。他接受了左側(cè)顳頂開顱手術(shù)并切除了腫瘤。病理學(xué)證實(shí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH 基因檢測(cè)突變和 1p/19q 共缺失，CNS WHO 3 級(jí)(圖 2B)。DNA 甲基化分析與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH 基因檢測(cè)突變和 1p/19q 共缺失的診斷一致。圖 2C)。他接受了他的第二個(gè)化療方案，6 個(gè)周期的替莫唑胺。該患者已接受臨床監(jiān)測(cè)，自完成第二輪化療以來，一直保持臨床穩(wěn)定。
 

圖1：疾病史和管理的時(shí)間表。TMZ，替莫唑胺。

圖 2：在賊近一次腫瘤切除前通過(A) MRI診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、IDH 基因基因檢測(cè)突變和 1p/19q 共缺失、CNS WHO 3 級(jí)；(B) H&E 染色 (20X) 和(C)賊近腫瘤切除的腫瘤樣本的 DNA 甲基化分析。

在他賊近一次腫瘤反復(fù)后，匹配的腫瘤/正常全外顯子組測(cè)序(T/N WES；NCI-COMPASS-NIH)顯示他在PMS2中攜帶致病性種系基因檢測(cè)突變(c.251-2A>T 剪接基因基因檢測(cè)突變)(圖 3A)。這種剪接改??變會(huì)影響PMS2中編碼外顯子 4 上游核苷酸位置 -2 的規(guī)范剪接受體。盡管有種系PMS2基因檢測(cè)突變，但它并沒有導(dǎo)致 PMS2 蛋白表達(dá)有效喪失，所有 MMR 蛋白均呈陽(yáng)性表達(dá)。圖 3B)。雖然他的家族史不是林奇綜合征的特征，但他有一個(gè)兄弟患有結(jié)腸癌(圖 4)。然而，患者無法回憶有關(guān)診斷的更多細(xì)節(jié)，包括診斷的年齡。他的父親也患有多發(fā)性骨髓瘤，但家族中沒有其他已知的癌癥或遺傳綜合征。

圖 3：(A)先證者中發(fā)現(xiàn) PMS2基因檢測(cè)突變 (c.251-2A>T) ；(B)使用賊近腫瘤切除的腫瘤樣本對(duì) MMR 蛋白進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，包括 MLH1、MSH6、MSH2 和 PMS2 (20X)。

圖 4：三代家族史譜系。

患者被告知PMS2種系基因檢測(cè)突變的影響，并建議他根據(jù)新的種系發(fā)現(xiàn)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查作為監(jiān)測(cè)。雖然他沒有孩子，但患者認(rèn)為與診斷為結(jié)腸癌的兄弟分享信息對(duì)他來說很重要。他還計(jì)劃與他的初級(jí)保健醫(yī)生分享他的基因檢測(cè)結(jié)果，以便他的醫(yī)療護(hù)理可以針對(duì)這種情況進(jìn)行定制。

少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及靶向治療分析及共識(shí)

在本病例報(bào)告中，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及靶向治療機(jī)構(gòu)質(zhì)量評(píng)估團(tuán)隊(duì)描述了一名 65 歲男性被診斷為反復(fù)性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、IDH基因檢測(cè)突變和 1p/19q 共同缺失、CNS WHO 3 級(jí)的病例。該腫瘤還具有PMS2的致病性基因檢測(cè)突變，一種DNA MMR 基因，被確定為種系基因檢測(cè)突變。PMS2與林奇綜合征相關(guān)，反過來，它也易患多種類型的癌癥，包括腦腫瘤。

雖然不常見，但幾種類型的腦腫瘤與遺傳性癌癥綜合征(如 LS)有關(guān)。具體來說，LS 使患腦腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加 4 倍 。雖然膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是在林奇綜合征家族中發(fā)現(xiàn)的賊常見的腦腫瘤組織學(xué)亞型 (56%)，但也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)其他彌漫性星形細(xì)胞瘤 (22%) 和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (9%) 。先前研究腦腫瘤與林奇綜合征之間關(guān)聯(lián)的研究發(fā)現(xiàn)，68% 的患者有MSH2基因檢測(cè)突變，15% 有MLH1基因檢測(cè)突變，15% 有MSH6基因檢測(cè)突變，2% 有PMS2 ，大多數(shù)都顯示出相應(yīng)的蛋白質(zhì)表達(dá)缺失。

由于單等位基因 PMS2 基因檢測(cè)突變的外顯率和基因檢測(cè)并發(fā)癥降低，雙等位基因PMS2基因檢測(cè)突變更常見且特征更明確，尤其是在體質(zhì)性 MMR 缺陷 (CMMRD) 綜合征中 。幾項(xiàng)研究已經(jīng)檢查了雙等位基因PMS2基因檢測(cè)突變與腦腫瘤之間的關(guān)聯(lián) 。一項(xiàng)此類研究報(bào)告了兩名受累姐妹的病例，一名死于 3 級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和結(jié)直腸腫瘤(先證者)，另一名在很小的時(shí)候死于神經(jīng)母細(xì)胞瘤，父母沒有腫瘤病史。先證者是PMS2復(fù)合雜合子。在一個(gè)五代巴基斯坦家庭中進(jìn)行的另一項(xiàng)研究顯示，六名受影響的人在很小的時(shí)候就死于腦瘤，其中三人有雙等位基因PMS2基因檢測(cè)突變 。

單等位基因PMS2基因檢測(cè)突變的攜帶者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，但是，對(duì)于單等位基因PMS2基因檢測(cè)突變及其與腦腫瘤的關(guān)聯(lián)知之甚少 。一份專注于表征單等位基因PMS2基因檢測(cè)突變的報(bào)告發(fā)現(xiàn)，只有 6.2% 的 4/5 類變異攜帶者的家族史符合阿姆斯特丹診斷標(biāo)準(zhǔn) 。另一項(xiàng)旨在探索種系PMS2基因檢測(cè)突變臨床表型的研究發(fā)現(xiàn)，如果臨床醫(yī)生僅依靠阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)來識(shí)別潛在的PMS2基因檢測(cè)突變攜帶者，他們研究中 90.9% 的基因檢測(cè)突變攜帶者將無法識(shí)別，或者如果臨床醫(yī)生僅依賴修訂后的 Bethesda 指南，他們研究中 25% 的基因檢測(cè)突變攜帶者將被遺漏 。少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及靶向治療機(jī)構(gòu)質(zhì)量評(píng)估團(tuán)隊(duì)的患者也沒有明確的家族史提示 LS。盡管存在PMS2種系基因檢測(cè)突變，但先證者中仍有陽(yáng)性蛋白表達(dá)，這可能描述了患者沒有強(qiáng)林奇綜合征表型的原因。此外，PMS2 的保留蛋白表達(dá)也使得很難排除兩種中度罕見但不相關(guān)的疾病發(fā)生巧合的可能性。森特等人。進(jìn)一步證明PMS2相關(guān)林奇綜合征呈現(xiàn)高度可變的臨床特征。例如，單等位基因PMS2攜帶者中先進(jìn)個(gè)林奇綜合征相關(guān)腫瘤的年齡從 23 歲到 77 歲不等 。由于一半的攜帶者在 45 歲之前被診斷出患有癌癥，因此從 45 歲開始的一般人群結(jié)腸癌篩查建議對(duì)于具有PMS2基因檢測(cè)突變的家庭來說是不夠的。

此處報(bào)道的患者中的特定PMS2基因檢測(cè)突變具有 0.0004% 的 gnomAD 等位基因頻率，強(qiáng)調(diào)了其罕見性。迄今為止，之前僅在少數(shù)其他病例中報(bào)告過這種情況——疑似林奇綜合征、結(jié)直腸癌和 LS  患者以及 75 歲肉瘤患者  . 在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤基因檢測(cè)及靶向治療機(jī)構(gòu)質(zhì)量評(píng)估團(tuán)隊(duì)的案例中，有多層罕見——診斷為林奇綜合征的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生率低，單等位基因PMS2基因檢測(cè)突變與腦腫瘤的罕見關(guān)聯(lián)，以及 PMS2 中 c.251-2A>T 基因檢測(cè)突變的 gnomAD 等位基因頻率極低。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，盡管遺傳性癌癥綜合征在神經(jīng)腫瘤學(xué)中不常見，但基因檢測(cè)和咨詢可以幫助確定可能需要特定監(jiān)測(cè)方案的遺傳狀況，從而改善患者護(hù)理。由于早期發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致早期干預(yù)和常規(guī)監(jiān)測(cè)，因此一些林奇綜合征患者可能需要進(jìn)行腦成像。

Front Oncol. 2022; 12: 954879.

Published online 2022 Aug 2. doi: 10.3389/fonc.2022.954879

Case report: Oligodendroglioma, IDH-mutant and 1p/19q-codeleted, associated with a germline mutation in PMS2