【佳學(xué)基因檢測(cè)】骨骼衰老的生物學(xué):基因檢測(cè)的科學(xué)基礎(chǔ)
骨骼衰老基因檢測(cè)的生物學(xué)基礎(chǔ)
骨是一種動(dòng)態(tài)器官,包含多種細(xì)胞類型,通常同步工作并維持骨內(nèi)穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致礦化骨基質(zhì)的沉積。維持這種內(nèi)環(huán)境平衡的兩個(gè)過程是骨形成和骨吸收,它們?cè)谡I項(xiàng)l件下處于平衡狀態(tài)。間充質(zhì)來源的細(xì)胞調(diào)節(jié)骨形成過程,包括骨髓干細(xì)胞(BMSCs),它是成骨細(xì)胞的祖細(xì)胞,負(fù)責(zé)沉積礦物質(zhì)并形成由多方面骨細(xì)胞支持的富含膠原蛋白的骨基質(zhì),多方面骨細(xì)胞是賊豐富的細(xì)胞類型,具有廣泛的小管網(wǎng)絡(luò)。
破骨細(xì)胞是一種大型多核細(xì)胞,具有造血來源,負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的再吸收,并受成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié),同時(shí)由祖細(xì)胞(如骨髓單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞前體)支持。破骨細(xì)胞的分化需要核因子-κ(RANK)配體(RANKL)的受體激活劑與破骨細(xì)胞表面的RANK受體結(jié)合,同時(shí)需要成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)。然后,MCSF通過與集落刺激因子-1受體(CSF-1R)(也稱為c-FMS)結(jié)合來激活破骨細(xì)胞前體的增殖。甲狀旁腺激素(PTH)、1,25-維生素D3、IL-1、IL-6、IL-11和腫瘤壞死因子(TNF)是直接或間接影響破骨細(xì)胞分化的一些因素。骨保護(hù)素(OPG)是一種體液腫瘤壞死因子(TNF)受體家族蛋白,由包括成骨細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型分泌,作為RANK的誘餌受體,阻斷RANKL與RANK的結(jié)合(圖2)。隨著年齡的增長,骨祖細(xì)胞和成骨細(xì)胞的減少會(huì)降低OPG水平,進(jìn)而激活破骨細(xì)胞的再吸收,從而改變骨內(nèi)平衡,導(dǎo)致骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松。骨基質(zhì)的再吸收包括I型膠原,基質(zhì)的主要成分允許釋放基質(zhì)相關(guān)蛋白,如轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和胰島素樣生長因子I(IGF-1),然后促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞分化形成成熟的成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞分泌的許多此類因子被稱為偶聯(lián)因子。骨細(xì)胞是賊終分化的成骨細(xì)胞,是RANKL的主要來源,因此促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成,RANKL的骨細(xì)胞特異性缺失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。
老齡化骨質(zhì)健康基因檢測(cè)位點(diǎn)的選擇及其全面性分析
骨細(xì)胞是骨組織中賊豐富的細(xì)胞類型之一,通過其廣泛的腔隙小管網(wǎng)絡(luò)面積達(dá)215m2,有助于感知機(jī)械負(fù)荷。骨細(xì)胞可以積極或消極地調(diào)節(jié)骨重塑,這是一種隨著年齡增長而向負(fù)調(diào)節(jié)傾斜的動(dòng)態(tài),在此期間腔隙密度下降。
由于細(xì)胞凋亡增加、增殖減少、成骨細(xì)胞分化受損、成骨細(xì)胞衰老增加和功能失調(diào)的骨祖細(xì)胞導(dǎo)致成骨細(xì)胞的年齡相關(guān)功能下降,導(dǎo)致更多的骨髓脂肪生成成為有利的途徑。隨著年齡的增長,骨量的下降與骨髓脂肪組織(BMAT)的積累成反比。在絕經(jīng)后婦女、由于脊髓損傷而長期坐臥及類固醇治療都有骨髓脂肪組織(BMAT)積累的報(bào)告,年齡是一個(gè)協(xié)同混雜因素。
一些基因的遺傳性變化與特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和骨骼老化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。一些成骨基因如WNT10B、RUNX2、RANKL、Osterix、骨鈣素、OPG和SOST在男性特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者中差異表達(dá),其特征是骨體積低,小梁數(shù)量減少。這些變化歸因于功能失調(diào)的成骨細(xì)胞,以及WNT10B、RUNX2、RANKL和SOST基因表達(dá)的減少。使用RNA測(cè)序進(jìn)行的研究評(píng)估了隨年齡相關(guān)骨質(zhì)疏松癥而變化的基因,發(fā)現(xiàn)約700個(gè)差異表達(dá)基因和12條細(xì)胞途徑參與了老年骨骼。CaSR是一種編碼鈣敏感受體并主要調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的基因,其遺傳多態(tài)性與確定老年男性骨質(zhì)疏松癥的患病率有關(guān)。膠原型Ialpha1基因(COL1A1)的某些遺傳多態(tài)性與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中,WNT1突變與早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、高骨折率和低骨轉(zhuǎn)換率有關(guān)。該研究還表明,Wnt1是一種有效的骨合成劑,獨(dú)立于LRP5相關(guān)的Wnt途徑。WNT1突變?cè)谀挲g相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥中的作用仍有待確定。
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)