大理石骨病基因解碼對(duì)于DNA診斷、治療方案制定和預(yù)后判斷是必要的。 大理石骨病基因解碼闡明了對(duì)骨組織細(xì)胞生物學(xué)知之甚少的方面,并識(shí)別了成骨細(xì)胞分化和功能的新機(jī)制。

因此，大理石骨病是一種臨床上可變的疾病，具有廣泛的臨床表現(xiàn)和不同嚴(yán)重程度的癥狀。有必要了解該疾病的分子發(fā)病機(jī)制，才能正確診斷并確定該疾病的治療策略。

賊近，新一代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)不斷識(shí)別出該疾病的新分子病因，從而擴(kuò)大了分類(lèi)范圍。我們對(duì)所有目前已知的大理石骨病病癥進(jìn)行了系統(tǒng)化，并描述了遺傳缺陷和主要臨床特征，并顯示在表中。

基因解碼所揭示的大理石骨病的發(fā)病機(jī)制：正確基因檢測(cè)與個(gè)性化治療的基礎(chǔ)工程

大理石骨病的特點(diǎn)是由 23 個(gè)基因突變引起的復(fù)雜分子發(fā)病機(jī)制，這些基因的突變是大理石骨病疾病產(chǎn)生及發(fā)展的根本原因。目前，基因解碼對(duì)疾病的發(fā)病原因和與疾病的臨床癥狀的關(guān)系建立了對(duì)應(yīng)關(guān)系。這些基因包括：TCIRG1、CLCN7、OSTM1、PLEKHM1、SNX10、TNFSF11 (RANKL)、TNFRSF11A (RANK)、 IKBKG (NEMO)、RAG1、RAG2、TRAF6、FERMT3、LRRK1、MITF、C16orf57、CSF1R、CAII、SLC29A3、CalDAG-GEF1、CTSK、WTX、LEMD3、RELA等。而基因解碼會(huì)進(jìn)一步分析在這一列表之外的基因突變序列，從而提高檢出率和正確率。

常染色體隱性遺傳形式的大理石骨病是由參與破骨細(xì)胞功能（富含破骨細(xì)胞）或分化（破骨細(xì)胞缺乏形式的大理石骨?。┑幕蛲蛔円鸬摹?/p>

富含破骨細(xì)胞的石骨病是由負(fù)責(zé)腔隙酸化、吸收和 pH 調(diào)節(jié)（TCIRG1、CLCN7、OSTM1 和 CAII）、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白復(fù)合物向膜分選（SNX10 和 PLEKHM1）、溶酶體核苷轉(zhuǎn)運(yùn)（SLC29A3）的基因突變引起的。 ）用于“波紋邊緣”形成的細(xì)胞骨架重排（KINDLIN3、整合素-β 和 LRRK1）和用于骨重塑和吸收的溶酶體蛋白水解裂解（CTSK）、用于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和破骨細(xì)胞功能（MITF、TRAF6、RELA 和 NEMO）。

在伴有破骨細(xì)胞缺乏的骨石癥中，破骨細(xì)胞分化由于分別編碼RANKL及其受體RANK的TNFSF11和TNFRSF11A基因或編碼M-CSF的CSF1R基因的突變而受損。因此，破骨細(xì)胞前體無(wú)法融合并分化為多核吸收破骨細(xì)胞

大約 50% 的大理石骨病患者存在 TCIRG1（T 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子 1）基因突變。該基因編碼一種稱(chēng)為液泡 H+-ATP 酶 (V-ATP 酶) 的大型蛋白質(zhì)復(fù)合物的亞基，主要由破骨細(xì)胞和頂膜上的胃壁細(xì)胞表達(dá)。蛋白質(zhì)復(fù)合物充當(dāng)泵，使質(zhì)子穿過(guò)膜。V-ATP酶泵酸化骨中的吸收間隙，以溶解形成骨礦物質(zhì)部分的羥基磷灰石晶體并降解基質(zhì)

a3 V-ATP 酶亞基還參與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和微管之間的相互作用，這對(duì)于破骨細(xì)胞褶皺邊界的形成（瓦楞紙）是必需的。因此，TCIRG1 突變的破骨細(xì)胞表現(xiàn)出有缺陷的褶皺邊界和顯著降低的再吸收活性。此外，V-ATP酶維持胃中的低pH值以促進(jìn)飲食中Ca2+的吸收，并且由于胃酸化也與鈣的吸收有關(guān)，因此這種形式的骨硬化癥的特征是佝僂病或骨軟化癥。

迄今為止，基因解碼已經(jīng)在病人中發(fā)現(xiàn)并記錄了發(fā)生在TCIRG1 基因上超過(guò) 120 種不同的突變，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、小插入/缺失、大基因組缺失和剪接缺陷，這些突變中的一個(gè)或多個(gè)，均可導(dǎo)致疾病的發(fā)生。證明了 TCIRG1 缺陷大理石骨病群體的高度遺傳異質(zhì)性。

CLCN7（氯電位依賴(lài)性通道 7）基因突變是佳學(xué)所檢測(cè)的病人中的約 17% 的常染色體隱性骨石癥病例和大多數(shù)常染色體顯性骨石癥病例 (70%)的致病基因。雙等位基因突變導(dǎo)致一種非常嚴(yán)重的疾病，其中一些患有原發(fā)性神經(jīng)變性（類(lèi)似于溶酶體蓄積?。?、腦萎縮、痙攣、軸性肌張力低下和外周高血壓的患者會(huì)出現(xiàn)骨缺損和血液衰竭。相反，單等位基因 CLCN7 突變會(huì)導(dǎo)致常染色體顯性骨硬化癥，并與較輕的癥狀和較晚的癥狀相關(guān)。

CLCN7 基因編碼 2Cl-/H+-反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，受電位依賴(lài)性機(jī)制調(diào)節(jié)，在破骨細(xì)胞的“波紋邊緣”以及晚期內(nèi)涵體和溶酶體的膜上表達(dá)。CLC 家族蛋白跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)氯離子以維持膜電位、調(diào)節(jié)跨上皮 Cl- 轉(zhuǎn)運(yùn)并控制不同細(xì)胞器之間的膀胱內(nèi) pH 值。

常染色體隱性遺傳性大理石骨病的神經(jīng)病變是由 OSTM1 或 CLCN7 基因突變引起的。OSTM1（與骨石癥相關(guān)的跨膜蛋白 1）突變約占大理石骨病病例的 5%，并且總是會(huì)導(dǎo)致骨石癥和嚴(yán)重的原發(fā)性神經(jīng)退行性變。在沒(méi)有基因檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)下的個(gè)性化治療的干預(yù)下，預(yù)期壽命不到兩年。OSTM1 充當(dāng) CLC-7 的輔助 β 亞基，支持骨吸收和溶酶體功能。

基因解碼表明，該基因中所有已識(shí)別的突變都會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)縮短?？s短的 OSTM1 的分泌形式已被證明可以通過(guò)抑制 BLIMP1-NFATc1 軸來(lái)抑制體外破骨細(xì)胞的形成，從而為 OSTM1 缺陷的大理石骨病提供一種假定的額外發(fā)病機(jī)制。此外，使用專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的定量 PCR 策略，在阿拉伯和印度起源的兩個(gè)不相關(guān)的家族（由五個(gè)關(guān)鍵基因組成）的病人中檢測(cè)到兩個(gè)不同的純合微缺失，分別跨越約 110 和約 10 bp，影響 OSTM1 基因的 N 末端部分。對(duì)相關(guān)基因組區(qū)域的序列分析確定了 AluSx 介導(dǎo)的重組和非重復(fù)重排以及隨后的非同源末端連接作為各自的潛在分子機(jī)制。

佳學(xué)基因遺傳性骨病中，還記錄了一個(gè)大理石骨病的患者，該患者伴有早發(fā)性神經(jīng)退行性變和某些大腦區(qū)域鐵積累，這是一個(gè)非常不尋常的發(fā)現(xiàn)。全外顯子組測(cè)序顯示，OSTM1 基因中存在新的 c.783+5G>T 突變，導(dǎo)致外顯子 4 跳躍，并且 MANEAL 基因中存在純合狀態(tài)的移碼變體 c.446dup。該基因編碼一種內(nèi)切α樣甘露糖苷酶蛋白，該蛋白可能位于高爾基復(fù)合體中，并可能參與糖蛋白代謝；事實(shí)上，在患者的尿液和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了增加的甘露糖四糖分子。這與大腦中鐵的積累以及 MANEAL 基因突變對(duì)骨硬化表型形成的影響有何關(guān)系，需要進(jìn)一步研究。

骨石癥伴腎小管酸中毒和腦鈣質(zhì)沉著是由 CAII 基因突變引起的。碳酐酶 (CAII) 是一種含鋅金屬酶，負(fù)責(zé)催化二氧化碳 (CO2) 和水 (H2O) 可逆轉(zhuǎn)化為碳酸氫根 (HCO3–) 和質(zhì)子 (H+)。碳水化合物酶有助于維持體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。反應(yīng)的底物和產(chǎn)物（CO2、HCO3– 和 H+）對(duì)于調(diào)節(jié)呼吸、腦脊液形成和骨吸收等生物過(guò)程是必需的。

基因解碼基因檢測(cè)在CAII 基因中已鑒定出約 30 種不同的突變：錯(cuò)義突變、無(wú)義突變和剪接位點(diǎn)突變。大多數(shù)攜帶這種突變的患者都是阿拉伯裔。

由 PLEKHM1（包含 pleckstrin 同源結(jié)構(gòu)域的 M 家族成員 1）和 SNX10（分選 nexin 10）基因突變引起的大理石骨病中間形式也被基因解碼所記錄。PLEKHM1 基因編碼一種胞質(zhì)蛋白，通過(guò)與小 GTPase RAB7 和 ARL8 相互作用參與內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。此外，PLEKHM1 參與清除多種蛋白質(zhì)聚集體所需的自噬體和溶酶體的融合。因此，該蛋白質(zhì)特定結(jié)構(gòu)域的破壞或其損失會(huì)損害囊泡分布、分泌和波紋狀 wukras 的形成，從而破壞破骨細(xì)胞的再吸收功能。PLEKHM1 是一種包含各種功能域的大蛋白：其中存在 c.296+1G>A 突變的 RUN 域，賊初在患有大理石骨病的兩個(gè)兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)；由 LC3 相互作用區(qū) (LIR) 分隔的兩個(gè) plectrin 同源 (PH) 結(jié)構(gòu)域；Rubicon 同源 (RH) 結(jié)構(gòu)域和 C 末端的 C1 鋅指。

在兩名不相關(guān)的患者中，基因解碼檢測(cè)出倆 PLEKHM1 基因中兩種不同的可能顯性突變：c.2140C>T (p.Arg714Cys)，顯然與骨硬化癥無(wú)關(guān)，在第二個(gè) PH 結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)；賊近發(fā)現(xiàn)的位于 RH 結(jié)構(gòu)域的 c.3051_3052delCA 突變預(yù)計(jì)會(huì)消除鋅指基序。RH 結(jié)構(gòu)域?qū)τ?PLEKHM1 與 RAB7 的相互作用至關(guān)重要，導(dǎo)致突變蛋白與 RAB7 的相互作用減少，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)定位異常和自噬增加。

不到 5% 的大理石骨病病例是由 SNX10（分選 nexin 10）基因突變引起的，該基因編碼細(xì)胞質(zhì)和膜結(jié)合蛋白的蛋白質(zhì)家族，其特征在于稱(chēng)為 PX 結(jié)構(gòu)域的磷酸肌醇結(jié)合域。SNX 蛋白通過(guò)建立蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-脂質(zhì)相互作用來(lái)參與蛋白質(zhì)分選和跨膜運(yùn)輸。具體來(lái)說(shuō)，SNX10 與 V-ATP 酶相互作用并調(diào)節(jié)其細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸；因此，這種常染色體隱性遺傳形式的石骨病是由于 V-ATP 酶向破骨細(xì)胞“波紋邊緣”的運(yùn)輸改變及其功能缺陷造成的。有人認(rèn)為，SNX10 在基質(zhì)金屬蛋白酶 9 的遞送和分泌中發(fā)揮作用，基質(zhì)金屬蛋白酶 9 參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解。

SNX10 基因突變會(huì)導(dǎo)致西博滕尼亞骨石癥（以瑞典縣命名），其中 SNX10 基因中的 c.212+1G>T 突變會(huì)激活內(nèi)含子 4 中的隱藏剪接位點(diǎn)，導(dǎo)致移碼和終止密碼子形成 (p .S66Nfs*15)，在該地區(qū)人口中出現(xiàn)的頻率為 1: 93。譜系學(xué)研究和單倍型分析已將這種突變的起源追溯到 19 世紀(jì)初的共同祖先，并且該突變的年齡估計(jì)約為 950 年。

2% 的大理石骨病患者缺乏細(xì)胞因子 RANKL（受體激活劑核 kappa-B 配體），4.5% 的患者缺乏其受體 RANK。RANKL 由 TNFSF11 基因編碼，并與其受體 RANK（由 TNFRSF11A 基因編碼）結(jié)合，決定控制破骨細(xì)胞分化和激活的下游途徑的激活。RANK/RANKL 信號(hào)通路調(diào)節(jié)成熟破骨細(xì)胞從其前體的形成及其在骨重塑中的活性。該途徑的破壞導(dǎo)致骨活檢標(biāo)本中有效不存在成熟的破骨細(xì)胞。與經(jīng)典大理石骨病相比，RANKL 缺陷患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨硬化癥，且疾病進(jìn)展較慢。

重要的是，與 TNFSF11 缺陷不同，TNFRSF11A 缺陷患者的骨硬化可以通過(guò)造血干細(xì)胞移植來(lái)挽救。

X連鎖骨石癥是由IKBKG基因突變引起的。IKBKG 基因編碼 NEMO，這是 IKK 復(fù)合物（κB 激酶抑制劑）的調(diào)節(jié)亞基，對(duì)于激活 NF-κB（核因子 κB）轉(zhuǎn)錄因子以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成至關(guān)重要。NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及許多分子（主要是激酶和轉(zhuǎn)錄因子），這些分子在許多器官和病理生理?xiàng)l件下的基因表達(dá)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在骨骼中，IKBKG 基因中編碼抑制 IκB-α 所需的 IκB 激酶復(fù)合物成分的低等位性突變以及隨后釋放的 p65/p50 異二聚體的核易位是導(dǎo)致 X 連鎖骨硬化癥的原因。外胚層發(fā)育不良和免疫缺陷。這些突變主要位于鋅指蛋白結(jié)構(gòu)域，并通過(guò)改變 RANKL/RANK 信號(hào)通路導(dǎo)致骨硬化癥。

大理石骨病基因解碼分析組也收錄了報(bào)道了一例不明原因突然死亡的新生兒，病理檢查顯示RELA基因新生（c.1534_1535delinsAG（p.Asp512Ser））突變導(dǎo)致骨密度病理性增加，與成骨細(xì)胞功能增強(qiáng)相關(guān) (11q13.1)。這種突變已被證明會(huì)破壞患者成纖維細(xì)胞中的 NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)，這支持了各種重要功能可能發(fā)生變化的假設(shè)。

嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID) 是由 11 號(hào)染色體上跨越 RAG1 和 RAG2 基因以及 TRAF6 5' 區(qū)域的大缺失引起的。

在通過(guò) RANKL/RANK 結(jié)合招募的各種接頭分子中，TRAF6（TNF 受體相關(guān)因子 6）似乎是賊重要的。TRAF6 還作用于 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞受體的下游，導(dǎo)致 NF-κB 激活。

基因解碼在利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的基因突變驗(yàn)證人體基因檢測(cè)結(jié)果的效應(yīng)時(shí)觀察到，小鼠體內(nèi) TRAF6 基因失活被證明會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨硬化癥，在人類(lèi)身上也獲得了類(lèi)似的證據(jù)。事實(shí)上，11 號(hào)染色體上的純合 2064 bp 基因組缺失覆蓋了 TRAF6、RAG1 和 RAG2 基因的 5' 區(qū)（RAG 蛋白對(duì)于 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞受體重組以及這些細(xì)胞的生存和分化是必需的）。通過(guò)染色體微陣列分析，在兩名患有骨硬化癥和嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（SCID）的兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)了這種情況。該基因組缺失覆蓋了外顯子 1 上方的區(qū)域以及外顯子 1 的部分非編碼序列。這些區(qū)域很可能是調(diào)節(jié)性的；事實(shí)上，在蛋白質(zhì)水平上，它們的缺失有效廢除了 TRAF6 的產(chǎn)生。這種突變?cè)谝粋€(gè)家族中被采用致病基因鑒定基因解碼得到發(fā)現(xiàn)，大理石骨病并不普遍，但在骨盆和腿部明顯；由于這兩名患者兄妹都因嚴(yán)重的免疫缺陷而在很小的時(shí)候就去世了，因此目前很難預(yù)測(cè)該特殊病例中疾病的演變。

FERMT3 和 CADAGGEF1 基因突變會(huì)導(dǎo)致骨硬化癥并伴有 III 型白細(xì)胞粘附缺陷 (LAD III)。

CALDAGGEF1 基因位于染色體 11q13.1 區(qū)域的遠(yuǎn)端邊緣，通過(guò)二?；视秃?Ca2+ 結(jié)合被激活，并且是 Rap1 的鳥(niǎo)嘌呤替代因子，Rap1 是一種在整合素激活中發(fā)揮重要作用的 GTP 酶。該基因通過(guò)選擇性剪接編碼兩種蛋白質(zhì)，一種是 68-kDa 的胞質(zhì)形式，另一種是通過(guò)額外的氨基末端肉豆蔻酰化和棕櫚?；Y(jié)構(gòu)域定位在膜上的 72-kDa 形式。

FERMT3 基因（11 號(hào)染色體：63.73–63.75 Mb）位于染色體 11q13.1 上，距離 CALDAGGEF1 0.5 Mb。FERMT3 基因（fermitin 家族 3 的代表）在造血細(xì)胞中表達(dá)并編碼 kindlin-3，kindlin-3 是 kindlin 家族的成員，包括參與整合素激活的三種不同的粘著斑蛋白。該過(guò)程對(duì)于細(xì)胞粘附、增殖和遷移、細(xì)胞外基質(zhì)的組織、細(xì)胞存活、增殖和分化是必需的。

Kindlin-3 是一種與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)蛋白。它與幾類(lèi)整合素相互作用并介導(dǎo)它們的粘附功能和從內(nèi)到外的信號(hào)傳輸，這對(duì)于骨中破骨細(xì)胞的再吸收活性至關(guān)重要。因此，kindlin-3 缺陷會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞發(fā)生重大形態(tài)變化，并損害其附著于骨表面的能力。主要描述了帶有提前終止密碼子的突變：無(wú)義突變、剪接缺陷、移碼以及極少數(shù)情況下的錯(cuò)義突變。不幸的是，由于病例數(shù)量非常有限，目前無(wú)法建立基因-表型相關(guān)性。

LRRK1（富含亮氨酸重復(fù)激酶 1）基因的突變導(dǎo)致骨硬化性干骺端發(fā)育不良。LRRK1 基因由 34 個(gè)外顯子組成，橫跨染色體 15q26.3 上約 150 bp。LRRK1 編碼 2015 個(gè)氨基酸的多域蛋白，其中包含錨蛋白重復(fù)序列??、富含亮氨酸重復(fù)序列、C 端 Roc (COR) 結(jié)構(gòu)域和絲氨酸-蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，以及七個(gè)色氨酸-天冬氨酸 (WD) 40 結(jié)構(gòu)域二肽。

僅在 5 名患者中通過(guò)致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了 LRRK1 基因突變；賊近在其中一名患者中發(fā)現(xiàn)了該基因賊后一個(gè)外顯子（c.5938_5944delGAGTGGT，p.Glu1980Alafs*66）中的純合七核苷酸缺失。該突變預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致移碼和過(guò)早終止，并丟失第七個(gè)色氨酸 (WD) 40 結(jié)構(gòu)域。WD40 結(jié)構(gòu)域與 LRRK1 蛋白中的其他功能結(jié)構(gòu)域一樣，介導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。特別是，有人認(rèn)為 LRRK1 與 c-Src 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成分相互作用，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞骨架和“波紋邊緣”重排和足小體組裝。因此，LRKK1 缺陷的破骨細(xì)胞又扁又大，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法正確重組細(xì)胞骨架和吸收骨。

另一個(gè)與大理石骨病相關(guān)的基因是 MITF（小眼相關(guān)生長(zhǎng)因子），它編碼作用于 RANK/RANKL 通路下游的轉(zhuǎn)錄因子。MITF 缺乏是導(dǎo)致 COMMAD 綜合征（缺損、骨石癥、小眼癥、大頭畸形、白化病和耳聾）的原因。

小眼相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）是一種主要的螺旋-環(huán)-螺旋-拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，可形成同源/異源二聚體，調(diào)節(jié)各種組織中的基因表達(dá)，因此當(dāng)其突變時(shí)可以合理地預(yù)期一系列表型。在骨骼中，MITF 被認(rèn)為沿著 NFATc1 下游的 RANKL/RANK 信號(hào)通路發(fā)揮作用，增強(qiáng) NFATc1 依賴(lài)性破骨細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。

骨科基因檢測(cè)項(xiàng)目基因解碼在兩名不相關(guān)的 COMMAD 綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了 MITF 基因的復(fù)雜雜合突變，這些患者表現(xiàn)為缺損、大理石骨病、小眼畸形、大頭畸形、白化病和耳聾。先證者 I 中已鑒定的突變 (c.952_954delAGA (p.Arg318del) 和 c.921G>C (p.Lys307Asn)；c.952A>G (p.Arg318Gly) 和 c.938-1G>A (p.Leu312fs* ）在先證者 II 中）不會(huì)改變 MITF 二聚化，而是改變其核遷移和 DNA 結(jié)合特性。這一發(fā)現(xiàn)拓寬了 MITF 定義的表型譜；事實(shí)上，與隱性突變不同，顯性突變與 Waardenburg 2A 型綜合征和 Titz 綜合征相關(guān)，它們具有耳聾和色素沉著缺乏的特征。總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)支持 MITF 在發(fā)育過(guò)程以及細(xì)胞分化和存活中的重要作用。

伴有中性粒細(xì)胞減少癥的異色皮膚病是一種常染色體隱性遺傳性皮膚病，由位于染色體 16q21 上的 C16orf57 基因突變引起。迄今為止，已在 31 名皮膚異色癥患者中發(fā)現(xiàn)了 17 種突變（缺失、無(wú)義突變和剪接位點(diǎn)突變）。編碼磷酸二酯酶的 C16orf57 基因負(fù)責(zé)小核 RNA U6 (USB1) 的修飾和穩(wěn)定，這是剪接機(jī)制的重要組成部分。

據(jù)報(bào)道，患有骨硬化癥和腦畸形的 CSF1R 基因突變的近親患者會(huì)出現(xiàn)全身性骨硬化癥并伴有嚴(yán)重腦畸形。CSF1R 基因編碼 M-CSF（巨噬細(xì)胞集落刺激因子）受體，它是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元存活的關(guān)鍵跨膜酪氨酸激酶受體。CSF1R 可被蛋白水解成可溶性胞外域和細(xì)胞內(nèi)蛋白片段，當(dāng)被集落刺激因子 1 和白細(xì)胞介素 34 兩種配體激活時(shí)，可支持骨髓細(xì)胞存活。

M-CSF 與 RANKL 一樣，是一種重要的破骨細(xì)胞生成分子，并且在缺乏這種細(xì)胞因子的破骨細(xì)胞缺陷的骨質(zhì)小鼠中得到了充分證明。M-CSF 受體缺陷小鼠 (CSF1R) 表現(xiàn)出類(lèi)似的骨硬化表型；此外，兩種模型都存在先天免疫、生育能力和神經(jīng)功能缺陷。有趣的是，CSF1R 基因的顯性突變導(dǎo)致成人形式的腦肌病，而就在賊近，該基因的隱性突變被認(rèn)為是導(dǎo)致患有全身性骨硬化癥和嚴(yán)重腦畸形的兩個(gè)兄弟姐妹出現(xiàn)致命的復(fù)雜表型的原因。對(duì)已故兒童血親的外顯子組測(cè)序顯示，CSF1R 基因中存在雜合突變 (c.1620C>T (p.Tyr540*))，預(yù)計(jì)該突變會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)缺乏配體依賴(lài)性細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域二聚化和自磷酸化。在缺乏患者 DNA 樣本的情況下，尚未在患病患者中證實(shí) CSF1R 突變的純合性；因此，這些結(jié)論并不是確定的。然而，分析具有相似表型的其他患者的基因，試圖識(shí)別其他突變作為確認(rèn)，是佳學(xué)基因進(jìn)一步增加檢出率和正確性的一種方法。

一種罕見(jiàn)的破骨細(xì)胞含量低的大理石骨病，稱(chēng)為骨硬化癥，伴有紅紫色黃斑萎縮、頸椎椎炎和干骺端骨硬化，是由 SLC29A3 基因（29 個(gè)溶質(zhì)載體家族的成員 3）突變引起，該基因編碼骨髓細(xì)胞中高表達(dá)的溶酶體核苷載體。在 SLC29A3 基因中發(fā)現(xiàn)的所述突變 c.607T>C (p.Ser203Pro)、c.1157G>A (p.Arg386Gln)、c.1346C>G (p.Thr449Arg)、c.303_320dup (p.102_107dup) 會(huì)影響破骨細(xì)胞功能和分化，如患者外周血單核細(xì)胞體外分化后和患者骨活檢樣本中破骨細(xì)胞數(shù)量減少所表明的那樣。大理石骨病的基因解碼，在一名患者中描述了 TNFRSF11A 基因內(nèi)含子 6 的新剪接位點(diǎn)突變，表明 TNFRSF11A 是導(dǎo)致骨質(zhì)硬化的另一個(gè)基因。

大理石骨病、Buschke-Ollendorff 綜合征和梅洛骨骨質(zhì)增生癥是良性的，更多時(shí)候是無(wú)癥狀的大理石骨病，更多時(shí)候通過(guò)放射學(xué)診斷，由 LEMD3 基因突變引起。LEMD3 是內(nèi)核膜的整合蛋白。它包含一個(gè)核質(zhì) N 端和 C 端結(jié)構(gòu)域以及兩個(gè)螺旋跨膜片段。N 端片段與其他核膜蛋白（例如核纖層相關(guān)多肽 2 (LAP2) 和 emerin）共享約 40 個(gè)氨基酸的保守球狀結(jié)構(gòu)域。編碼蛋白的功能是抵消內(nèi)核膜上的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 信號(hào)傳導(dǎo)。

導(dǎo)致致密性大理石骨病的基因是 CTSK，位于 1 號(hào)染色體 (1q21)，編碼組織蛋白酶 K，這是一種木瓜蛋白酶超家族半胱氨酸肽酶，破骨細(xì)胞使用它來(lái)降解骨基質(zhì)，并具有在多個(gè)位點(diǎn)裂解膠原分子的獨(dú)特能力。此外，組織蛋白酶 K 賊近被證明可以在體外裂解并激活基質(zhì)金屬蛋白酶 9，這表明蛋白酶信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的存在可能在各種病理生理?xiàng)l件下具有重要意義。賊近，組織蛋白酶 K 已被證明可以通過(guò)下調(diào)骨膜蛋白（Wnt-β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的骨膜形成所需的皮質(zhì)區(qū)室基質(zhì)細(xì)胞蛋白）來(lái)調(diào)節(jié)骨建模。

迄今為止，大理石骨病數(shù)據(jù)庫(kù)已描述了不同地理來(lái)源患者在CTSK上發(fā)現(xiàn)的約 60 種不同突變。錯(cuò)義變異是賊常見(jiàn)的突變；移碼、無(wú)義突變和剪接缺陷也已被識(shí)別。突變主要發(fā)生在成熟的CTSK蛋白中，其中外顯子5和6是“熱點(diǎn)”。此外，大約 6% 的突變被映射到pre，25% 的突變被映射到pro區(qū)域，它們分別是正確蛋白質(zhì)定位、蛋白質(zhì)折疊和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸所必需的短 N 端結(jié)構(gòu)域；Pro區(qū)也是保持酶處于非活性狀態(tài)所必需的，并且在低pH值下會(huì)分離。然而，基因型-表型相關(guān)性（可能也解釋了非典型表現(xiàn)）還需基因解碼的進(jìn)一步研究。

伴有顱骨硬化的橫紋骨病是由 WTX 基因 (AMER1) 突變引起的。該基因位于染色體Xq11.2上，包含2個(gè)外顯子。該基因編碼的蛋白質(zhì)增強(qiáng)了維爾姆斯腫瘤蛋白的轉(zhuǎn)錄激活，并與許多其他蛋白質(zhì)相互作用。這種形式的大理石骨病的患病率為 0.1:1,000,000 人?；蚪獯a已收錄了一百多名患有這種綜合征的患者，其中大約三分之一的患者是散發(fā)的。特別是顱骨硬化癥，是一種臨床異質(zhì)性疾病，從輕微的骨骼表現(xiàn)到多系統(tǒng)器官損傷，甚至在同一家族內(nèi)也是如此。

與骨石癥基因檢測(cè)內(nèi)容互相支持的其他基因解碼檢測(cè)結(jié)果