【佳學(xué)基因檢測(cè)】肥胖基因檢測(cè)的解決方案中的安全性研究

人體形態(tài)特征與基因序列變化的基因解碼表明，肥胖是由一系列基因引起的，不同的肥胖者有不同的肥胖基因。肥胖與壽命縮短有關(guān)，并導(dǎo)致并發(fā)癥，包括不孕癥、心理健康問題和代謝疾病，包括心血管疾病、脂肪肝，以及至少13種癌癥。尋找安全地逆轉(zhuǎn)肥胖的藥物可以在全球范圍內(nèi)增加健康指標(biāo)并改善生活質(zhì)量。這一社會(huì)需求驅(qū)動(dòng)肥胖的基因解碼，肥胖基因解碼的結(jié)果進(jìn)而促進(jìn)了肥胖基因檢測(cè)及其解決方案的應(yīng)用。

運(yùn)動(dòng)和熱量限制是有效的減肥干預(yù)措施，但很少有患者能夠按要求終身堅(jiān)持即定的飲食和鍛煉計(jì)劃。例如，一項(xiàng)采用群體基因解碼的研究方法對(duì)大量參與人群進(jìn)行長達(dá)9年的研究，從約30萬名參與者獲得的數(shù)據(jù)表膽，發(fā)現(xiàn)BMI指數(shù)>30的肥胖者回到正常體重達(dá)到正常體重（BMI < 25）的可能性小于1%，而對(duì)于病態(tài)肥胖個(gè)體（BMI > 40）這一可能性下降至~0.1%10。減肥手術(shù)是賊有效的減肥干預(yù)，但由于涉及成本和風(fēng)險(xiǎn)，它不是一個(gè)可行的全球解決方案。顯然需要減肥藥物的幫助，即可以單獨(dú)使用，也可以作為生活方式改變的輔助手段。

有幾種FDA批準(zhǔn)的抗肥胖藥物主要針對(duì)食物攝入或營養(yǎng)吸收，但大多數(shù)都有不必要的靶向和非靶向不良反應(yīng)，阻礙了這些藥物成為主流應(yīng)用。減少食物攝入或吸收的另一種方法是降低代謝效率，從而將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。小分子線粒體質(zhì)子載體解偶聯(lián)劑降低線粒體偶聯(lián)效率，導(dǎo)致營養(yǎng)物氧化增加，從而產(chǎn)生一定量的ATP。

線粒體解偶聯(lián)劑2,4-二硝基苯酚（DNP）顯示了線粒體質(zhì)子泵通道對(duì)人體有減肥作用的原理。在不改變食物攝入量的情況下，每天服用300mg的藥物的患者中約有90%的人每周減掉2-3磅。然而，2,4-二硝基苯酚在有效劑量和毒性劑量之間只有一個(gè)狹窄的劑量窗口，并且在1938年被FDA禁止用在人身上。為了克服DNP治療窗口狹窄的問題，研究人員已經(jīng)開發(fā)出針對(duì)線粒體、針對(duì)肝臟的毒性較小的衍生物，或者將DNP配制成控釋制劑。通過附著親脂性陽離子將DNP靶向線粒體是無效的，因?yàn)镈NP不能在線粒體內(nèi)膜上循環(huán)；然而，肝靶向DNP前體藥物和控釋制劑顯著提高了胰島素敏感性和脂肪肝疾病的安全性并改善效果。不利的是，這些控制DNP毒性的方法導(dǎo)致了減肥效果的喪失。事實(shí)上，DNP在小鼠中的耐受性不好，劑量高達(dá)89 mg/kg/,在室溫下飼養(yǎng)的小鼠中，在飲用水中給藥不會(huì)產(chǎn)生體重減輕的效果。

有十幾類分子具有線粒體質(zhì)子通道活性，但具有線粒體特異性活性的分子很少見，只有少數(shù)具有合適治療窗口和減肥效果。 肥胖基因檢測(cè)解決方案課題組研究了BAM15（N5，N6雙（2-氟苯基）[1,2,5]惡二唑[3,4-b]吡嗪-5,6-二胺）的減服效果，這是一種新的線粒體質(zhì)子泵通道化合物，在結(jié)構(gòu)上與DNP無關(guān)。肥胖基因檢測(cè)解決方案課題組已經(jīng)驗(yàn)證了BAM15是一種親脂性弱酸線粒體質(zhì)子孔化合物，證明了它可以在很大的劑量范圍內(nèi)在體外驅(qū)動(dòng)線粒體達(dá)到賊大的線粒體呼吸，而不會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭，并且表明腹腔注射BAM15可以保護(hù)小鼠免受缺血-再灌注引起的急性腎損傷。

肥胖基因檢測(cè)解決方案課題組證明BAM15可口服生物利用，劑量依賴性地增加營養(yǎng)物氧化，并在不改變飲食攝入或減少喂食肥胖西方飲食（WD）小鼠的瘦體重的情況下減少體脂量?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，BAM15可降低多種組織類型的胰島素抵抗，并對(duì)肝臟脂肪、氧化應(yīng)激和炎癥具有有益作用。這些表型在體溫或關(guān)鍵的臨床生化和血液學(xué)參數(shù)方面沒有觀察到不良影響。