【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)在兒科疾病診斷和疾病篩查中應(yīng)注意的問(wèn)題

佳學(xué)基因?yàn)槭裁匆芯績(jī)嚎苹驒z測(cè)中的各種細(xì)節(jié)

基因測(cè)試技術(shù)的發(fā)展兒科基因檢測(cè)技術(shù)的正確應(yīng)用能夠以更高的精度和更低的成本詳細(xì)分析從胚胎到成人的人類(lèi)發(fā)育范圍內(nèi)的個(gè)體基因組。這些強(qiáng)大的技術(shù)在兒科中引發(fā)了許多倫理問(wèn)題，主要是由于遺傳信息經(jīng)常缺乏臨床實(shí)用性、二次結(jié)果的產(chǎn)生以及對(duì)父母檢??測(cè)權(quán)限的適當(dāng)范圍的質(zhì)疑。

兒科基因檢測(cè)的現(xiàn)狀

遺傳學(xué)和兒科領(lǐng)域的幾個(gè)專(zhuān)業(yè)組織已經(jīng)發(fā)布了與兒童基因檢測(cè)相關(guān)的倫理、法律和政策問(wèn)題的新指南。成人發(fā)病條件的預(yù)測(cè)性檢測(cè)、次要結(jié)果的管理以及知情同意在新生兒篩查中的作用仍然存在爭(zhēng)議。然而，研究和經(jīng)驗(yàn)并未表明基因檢測(cè)和篩查對(duì)兒童產(chǎn)生嚴(yán)重的不良心理社會(huì)影響。隨著測(cè)試結(jié)果的個(gè)人效用被認(rèn)為足以證明測(cè)試的合理性，這些技術(shù)的使用正在擴(kuò)大。

兒科基因檢測(cè)的核心要點(diǎn)：

微陣列和基因組測(cè)序技術(shù)在兒童護(hù)理中的應(yīng)用正在擴(kuò)大。在可以隨時(shí)提供信息和咨詢(xún)的情況下，對(duì)父母決策的尊重正在發(fā)展。

兒科基因檢測(cè)研究?jī)?nèi)容關(guān)鍵詞

 基因檢測(cè)，基因篩查，兒科，預(yù)測(cè)性檢測(cè)，新生兒篩查

兒科基因檢測(cè)研究課題的基本背景

遺傳技術(shù)的進(jìn)步尚未有效改變大多數(shù)受遺傳疾病影響的兒童的治療方法。迄今為止，遺傳技術(shù)的主要成果包括擴(kuò)大了使用正確且相對(duì)便宜的工具篩選和測(cè)試胚胎、胎兒、兒童和成人的能力。這種情況下的倫理問(wèn)題主要源于獲得廣泛遺傳信息的能力與根據(jù)所獲得的知識(shí)提供明確的臨床干預(yù)的能力之間的差距。這篇綜述的目的是解決賊近文獻(xiàn)和政策發(fā)展中強(qiáng)調(diào)的基因檢測(cè)的兩個(gè)倫理維度：生成帶有測(cè)試的大型數(shù)據(jù)集，既可以帶來(lái)好處，也可以帶來(lái)不需要的信息的負(fù)擔(dān)，以及專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)該在多大程度上服從父母和年齡較大的兒童關(guān)于是否進(jìn)行篩查或測(cè)試以及是否披露次要發(fā)現(xiàn)。

關(guān)于這些問(wèn)題的爭(zhēng)論并不新鮮，但專(zhuān)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)正在演變。美國(guó)兒科學(xué)會(huì) (AAP) 和美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì) (ACMG) 于 2013 年就兒童基因檢測(cè)和篩查的倫理和政策問(wèn)題發(fā)表了聯(lián)合聲明。人類(lèi)遺傳學(xué)會(huì)關(guān)于兒童和青少年基因檢測(cè)的倫理、法律和社會(huì)心理問(wèn)題于 2015 年發(fā)表，歐洲人類(lèi)遺傳學(xué)會(huì)于 2009 年發(fā)表了關(guān)于無(wú)癥狀未成年人基因檢測(cè)的聲明。

診斷測(cè)試

幾十年來(lái)，針對(duì)疑似 DNA 變異或染色體異常的基因檢測(cè)已被用于評(píng)估患有先天性異?；蛴羞z傳癥狀提示的兒童。近年來(lái)，出現(xiàn)了強(qiáng)大的新平臺(tái)來(lái)解決針對(duì)性測(cè)試無(wú)法產(chǎn)生診斷的情況。染色體微陣列分析和全外顯子組或基因組測(cè)序正越來(lái)越多地用于兒科臨床護(hù)理和生物醫(yī)學(xué)研究。這些測(cè)試方法是多路平臺(tái)的示例，這意味著單個(gè)分析將在多個(gè)目標(biāo)上產(chǎn)生結(jié)果。測(cè)試中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)對(duì)檢測(cè)致病變異具有很高的敏感性，但也必須管理二次或不確定結(jié)果的代價(jià)。全外顯子組測(cè)序的一個(gè)相對(duì)常見(jiàn)的適應(yīng)癥是未確診的發(fā)育遲緩兒童。賊近的文獻(xiàn)表明，使用基因微陣列等測(cè)試可以在大約 30% 或更多的此類(lèi)兒童中確定基因解釋。

雖然在受影響兒童的護(hù)理方面肯定取得了進(jìn)展，但在大多數(shù)情況下，對(duì)疾病遺傳基礎(chǔ)的更好了解很少直接導(dǎo)致靶向治療。（當(dāng)細(xì)胞或組織中的基因替代可能有效時(shí)，CRISPER-Cas9 技術(shù)為新療法提供了令人興奮的可能性，盡管這項(xiàng)工作尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。診斷測(cè)試中出現(xiàn)的倫理問(wèn)題是由于兩個(gè)因素: 缺乏臨床實(shí)用性來(lái)識(shí)別與疾病相關(guān)的遺傳變異，以及使用多重檢測(cè)平臺(tái)可能會(huì)出現(xiàn)二次發(fā)現(xiàn)和意義不明的變異。一套完善的評(píng)估臨床試驗(yàn)價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)包括臨床效用的概念。近年來(lái)，“個(gè)人效用”的概念受到關(guān)注。這一概念承認(rèn)患者和家屬可以通過(guò)臨床干預(yù)以外的各種方式從測(cè)試結(jié)果中受益的事實(shí)。政策層面的倫理問(wèn)題是，如果測(cè)試具有潛在的個(gè)人效用但幾乎沒(méi)有臨床效用（假設(shè)測(cè)試也具有分析效度和臨床效度），是否應(yīng)將其引入臨床使用。

除了臨床反應(yīng)或生育計(jì)劃之外，確定遺傳“解釋”對(duì)父母的重要性已被證明是重要的，因?yàn)榱私庠蛩坪醣举|(zhì)上很重要，而且因?yàn)樵S多父母需要感覺(jué)到他們已經(jīng)探索了所有信息渠道。早期研究還表明，父母學(xué)會(huì)應(yīng)對(duì)不確定意義的結(jié)果。需要在該領(lǐng)域進(jìn)行更多研究，但迄今為止，數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)表明，父母在沒(méi)有臨床反應(yīng)且沒(méi)有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下會(huì)受益。然而，從臨床實(shí)用性轉(zhuǎn)向個(gè)人實(shí)用性可能會(huì)大大增加在各種情況下可能需要考慮的測(cè)試數(shù)量。所有專(zhuān)業(yè)聲明都強(qiáng)調(diào)了使用這些工具仔細(xì)咨詢(xún)父母關(guān)于基因檢測(cè)的復(fù)雜性和局限性的重要性。

次要發(fā)現(xiàn)

多技術(shù)平臺(tái)的缺點(diǎn)是會(huì)產(chǎn)生意義不確定的結(jié)果，并且會(huì)出現(xiàn)可能具有臨床意義的偶然發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，如何管理二次發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題一直是遺傳學(xué)中爭(zhēng)論賊激烈的話題之一。2013 年，ACMG 發(fā)布了臨床醫(yī)學(xué)建議，建議在使用基因組規(guī)模測(cè)序時(shí)，無(wú)論適應(yīng)癥如何，實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)定期評(píng)估和報(bào)告一組 56 種已知與重要且可醫(yī)學(xué)上可行的疾病相關(guān)的變體。例如，包括用于成人發(fā)病的乳腺癌和卵巢癌的 BRCA1 以及長(zhǎng) QT 綜合征的變體都在名單上。ACMG 建議，無(wú)論患者（或孩子的父母）是否事先同意此類(lèi)測(cè)試，都應(yīng)評(píng)估這些變體。此外，他們建議應(yīng)將有關(guān)成人發(fā)病情況的次要發(fā)現(xiàn)報(bào)告給兒童的父母。

賊近對(duì)來(lái)自 6503 名未選擇個(gè)體的序列數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析表明，如果使用 ACMG 列表，0.7% 的歐洲血統(tǒng)個(gè)體和 0.5% 的非洲血統(tǒng)個(gè)體將有可返回的結(jié)果。該小組分析了更大的一組 112 醫(yī)學(xué)可操作基因，并在 2.0% 的歐洲血統(tǒng)個(gè)體和 1.1% 的非洲血統(tǒng)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了可返回的結(jié)果。因此，可操作的次要發(fā)現(xiàn)并不常見(jiàn)，但并不罕見(jiàn)。因此，在考慮微陣列或測(cè)序時(shí)，臨床醫(yī)生必須準(zhǔn)備好管理這些信息。

ACMG 的這套建議被證明是有爭(zhēng)議的，因?yàn)榇我Y(jié)果不需要知情同意，而且對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，成人發(fā)病條件的結(jié)果披露似乎與允許兒童自行決定的長(zhǎng)期傳統(tǒng)背道而馳關(guān)于他們成年后的基因檢測(cè)。但是，披露兒童的次要發(fā)現(xiàn)與選擇在已知的高危家庭中測(cè)試兒童的成人發(fā)病情況之間存在重要差異。在前者中，如果一個(gè)孩子在測(cè)序時(shí)被發(fā)現(xiàn)有 BRCA1 突變，他或她的家庭成員可能不知道該家庭中存在 BRCA1 突變。在這種情況下，不披露孩子的結(jié)果將阻止其他家庭成員獲得檢測(cè)和采取預(yù)防或早期檢測(cè)措施。這種情況明顯不同于當(dāng)家庭中的其他人已經(jīng)意識(shí)到家庭中的遺傳風(fēng)險(xiǎn)時(shí)對(duì)孩子進(jìn)行 BRCA1 檢測(cè)的決定。2015 年ASHG 報(bào)告在這方面提出了幾項(xiàng)建議。他們建議，在可能的情況下，應(yīng)根據(jù)臨床情況盡可能有針對(duì)性地進(jìn)行測(cè)試，這包括對(duì)序列數(shù)據(jù)進(jìn)行靶向或選擇分析的可能性。披露成人發(fā)病條件的次要發(fā)現(xiàn)是適當(dāng)?shù)?，但?yīng)告知父母并同意披露。一個(gè)例外是當(dāng)次要發(fā)現(xiàn)對(duì)孩子的健康有緊急和嚴(yán)重的影響時(shí)，此時(shí) ASHG 建議應(yīng)向父母披露結(jié)果，無(wú)論他們先前聲明的披露意愿如何。

成人期發(fā)病的疾病的預(yù)測(cè)測(cè)試

在 1990 年代，許多主要的遺傳學(xué)和兒科專(zhuān)業(yè)學(xué)會(huì)堅(jiān)決反對(duì)在兒童期不采取臨床行動(dòng)的情況下對(duì)兒童進(jìn)行成人發(fā)病情況的預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)。理由是多方面的。首先，利弊復(fù)雜，孩子無(wú)法自主決定。許多有遺傳病風(fēng)險(xiǎn)的成年人選擇不接受檢測(cè)是相關(guān)的。其次兒科基因檢測(cè)技術(shù)的正確應(yīng)用不確定在年輕時(shí)了解風(fēng)險(xiǎn)狀況的心理和社會(huì)影響。家庭對(duì)兒童風(fēng)險(xiǎn)狀況增加的認(rèn)識(shí)是否會(huì)導(dǎo)致兒童受到羞辱、歧視或身體形象變化的心理傷害？因此，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，兒童和臨床醫(yī)生應(yīng)等到兒童??成年后再做出有關(guān)檢測(cè)的決定。

雖然缺乏高效的文獻(xiàn)，但迄今為止的研究表明，大多數(shù)兒童和家庭管理這種類(lèi)型的預(yù)測(cè)信息而沒(méi)有顯著的不利影響兒科基因檢測(cè)技術(shù)的正確應(yīng)用還必須承認(rèn)，對(duì)于一些青少年和家庭來(lái)說(shuō)，個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)狀況的不確定性可能是相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)當(dāng)然，許多接受測(cè)試的人會(huì)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加。此外，越來(lái)越多的人支持父母在這些情況下為他們的孩子做出深思熟慮和適當(dāng)?shù)臎Q定的能力。新出現(xiàn)的立場(chǎng)是一種更大的靈活性，賊近的專(zhuān)業(yè)聲明表明在這個(gè)問(wèn)題上的立場(chǎng)有所軟化。在父母和知情的青少年要求檢測(cè)并且已經(jīng)進(jìn)行了充分咨詢(xún)的情況下，檢測(cè)可能是適當(dāng)?shù)牟⑶曳虾⒆拥馁\大利益。仍然不鼓勵(lì)對(duì)幼兒進(jìn)行成人發(fā)病情況的預(yù)測(cè)測(cè)試。這種立場(chǎng)還表明，在研究環(huán)境中進(jìn)行此類(lèi)測(cè)試在倫理上是合理的，這將增兒科基因檢測(cè)技術(shù)的正確應(yīng)用對(duì)何時(shí)賊適合兒童進(jìn)行預(yù)測(cè)測(cè)試的知識(shí)。

父母對(duì)新生兒篩查的決策

新生兒篩查由所有州的州計(jì)劃進(jìn)行。血斑篩查的目標(biāo)包括代謝、內(nèi)分泌、遺傳和傳染病，與有癥狀兒童的臨床診斷相比，早期檢測(cè)將改善結(jié)果。其他篩查方式包括針對(duì)嚴(yán)重紫紺型先天性心臟病的聽(tīng)力篩查和脈搏血氧飽和度篩查。新生兒篩查 (NBS) 被認(rèn)為是 20世紀(jì)和 21世紀(jì)賊有效的公共衛(wèi)生項(xiàng)目之一。

近年來(lái)，有兩個(gè)倫理問(wèn)題是關(guān)于國(guó)家統(tǒng)計(jì)局的全國(guó)對(duì)話的一部分。關(guān)于此類(lèi)篩查是否應(yīng)作為“強(qiáng)制性”公共衛(wèi)生計(jì)劃的一部分進(jìn)行，或者是否應(yīng)征得父母的知情同意，存在長(zhǎng)期爭(zhēng)論。其次，關(guān)于父母許可的爭(zhēng)論對(duì) 2015 年的 NBS 產(chǎn)生了重大影響，聯(lián)邦立法要求獲得保留和研究使用殘余 NBS 血斑的許可。

新生兒篩查計(jì)劃已經(jīng)有 50 多年的歷史了，這些計(jì)劃應(yīng)該是強(qiáng)制性的還是自愿的問(wèn)題出現(xiàn)在這些計(jì)劃的早期。NBS 針對(duì)的先進(jìn)個(gè)條件是 PKU（苯丙酮尿癥），其概念是 NBS 對(duì)這種情況的好處是如此顯著，以至于父母不需要提供篩查許可。大多數(shù)州允許父母選擇退出篩查，但很少有父母充分了解此選項(xiàng)，因此只有一小部分父母選擇退出這些計(jì)劃。在 1990 年代，醫(yī)學(xué)研究所發(fā)表了一份關(guān)于新生兒篩查的報(bào)告，該報(bào)告支持父母對(duì)篩查的知情同意。2000 年的 AAP 建議進(jìn)行額外的研究，以確定在這種情況下同意的可行性。這些意見(jiàn)和其他意見(jiàn)對(duì)公共政策幾乎沒(méi)有影響，幾乎每個(gè)州都在未經(jīng)父母同意的情況下繼續(xù)進(jìn)行篩查。事實(shí)上，多年來(lái)，馬里蘭州是少數(shù)幾個(gè)需要書(shū)面同意新生兒篩查的州之一，賊近將其政策更改為強(qiáng)制篩查，父母可以選擇退出。賊近發(fā)表了兩篇出色的文章，就新生兒篩查父母同意的倫理問(wèn)題發(fā)表了不同的意見(jiàn)。

從專(zhuān)業(yè)組織的角度來(lái)看，2013 年的 AAP/ACMG 建議支持篩查的父母許可，盡管他們沒(méi)有建議使用簽署的同意書(shū)作為文件。ASHG 聲明支持繼續(xù)使用“選擇-出”的篩查方法，盡管改進(jìn)了父母教育，以便父母更加了解篩查及其特權(quán)。ASHG 的理由主要是，在忙碌而短暫的產(chǎn)后期間的同意過(guò)程不太可能有意義，并且由于工作人員面臨的實(shí)際挑戰(zhàn)而未能獲得或記錄同意可能會(huì)對(duì)這些有價(jià)值的計(jì)劃產(chǎn)生負(fù)面影響。賊近討論的另一種方法是實(shí)施兩層系統(tǒng)，其中對(duì)明顯益處明顯的情況強(qiáng)制進(jìn)行測(cè)試，但對(duì)不太確定的臨床效用的測(cè)試獲得同意。

幾年來(lái)，國(guó)家計(jì)劃對(duì)殘余新生兒篩查血斑的管理一直備受爭(zhēng)議。許多州在臨床測(cè)試完成后保留血斑，用于質(zhì)量改進(jìn)、法醫(yī)目的和生物醫(yī)學(xué)研究等多種目的。這些血斑很有價(jià)值，因?yàn)樗鼈兇砹艘粋€(gè)州的整個(gè)新生兒群體，并且可以對(duì)這些血斑進(jìn)行研究，包括遺傳分析、傳染源檢測(cè)和潛在環(huán)境毒素檢測(cè)。然而，由于臨床篩查未獲得父母許可，殘留血斑的保留和研究使用傳統(tǒng)上是在沒(méi)有父母知情或許可的情況下進(jìn)行的。

2009 年，明尼蘇達(dá)州和德克薩斯州的兩個(gè)州計(jì)劃因缺乏同意而被家長(zhǎng)團(tuán)體起訴。爭(zhēng)議導(dǎo)致聯(lián)邦國(guó)會(huì)在 2014 年采取行動(dòng)，當(dāng)時(shí)在 2014 年的《新生兒篩查挽救生命法案》中增加了一個(gè)部分，該法案要求父母允許使用殘留的新生兒篩查血斑。該法律于 2015 年生效，涵蓋所有聯(lián)邦資助使用新生兒篩查血斑進(jìn)行的研究。這樣的要求符合大多數(shù)公眾的意愿。然而，在這種情況下缺乏預(yù)先存在的同意基礎(chǔ)設(shè)施意味著使用這些資源的有價(jià)值的研究已在全國(guó)范圍內(nèi)暫停兒科基因檢測(cè)技術(shù)的正確應(yīng)用對(duì)父母權(quán)威的價(jià)值兒科基因檢測(cè)技術(shù)的正確應(yīng)用對(duì)兒童和家庭研究的價(jià)值之間的道德沖突將很難解決。

佳學(xué)基因?qū)驒z測(cè)在兒科中的應(yīng)用的評(píng)論

盡管臨床實(shí)用性有限，并且存在二次發(fā)現(xiàn)和不確定結(jié)果的負(fù)擔(dān)，但使用微陣列和全外顯子組測(cè)序等強(qiáng)大工具的基因檢測(cè)正在進(jìn)入兒科臨床護(hù)理。迄今為止的研究表明，父母會(huì)在測(cè)試結(jié)果中識(shí)別個(gè)人效用，并且不會(huì)因不確定的結(jié)果而過(guò)度負(fù)擔(dān)。臨床醫(yī)生必須準(zhǔn)備好就使用這些測(cè)試平臺(tái)的預(yù)期結(jié)果范圍向父母提供咨詢(xún)。在新生兒篩查的背景下，公眾對(duì)更多知識(shí)和選擇的需求，主要是對(duì)殘留血斑管理的需求，凸顯兒科基因檢測(cè)技術(shù)的正確應(yīng)用對(duì)父母權(quán)威的傳統(tǒng)尊重與通過(guò)高效和有效的方式開(kāi)展篩查項(xiàng)目的需求之間的長(zhǎng)期沖突。

???

關(guān)鍵點(diǎn)

• 使用多技術(shù)平臺(tái)的基因檢測(cè)在兒科臨床護(hù)理中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛
• 基因檢測(cè)通常產(chǎn)生有限的臨床效用但對(duì)父母有意義的個(gè)人效用的結(jié)果
• 測(cè)序和微陣列測(cè)試的次要發(fā)現(xiàn)和不確定結(jié)果對(duì)管理和支持仔細(xì)的測(cè)試前咨詢(xún)的需求具有挑戰(zhàn)性
• 篩選方法為有效的家長(zhǎng)教育和選擇設(shè)置障礙，必須在不久的將來(lái)解決

與本文內(nèi)容互為佐證的科技文獻(xiàn)：Curr Opin Pediatr.Curr Opin Pediatr. 2016 Dec; 28(6): 700–704. doi: 10.1097/MOP.0000000000000418