【佳學基因檢測13期】小孩不好好吃飯是神經(jīng)性厭食癥嗎？怎么辦？

小孩吃飯習慣的可改因素與不可改變因素

神經(jīng)性厭食癥是一種多因素的飲食失調(diào)癥，表現(xiàn)為自我饑餓、極度焦慮、多動和閉經(jīng)。長期影響包括器官衰竭、殘疾，在極端情況下甚至死亡。通過文獻檢索，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組在此總結(jié)了已知的神經(jīng)性厭食癥的分子病因，并建議對這種情況進行基因檢測。神經(jīng)性厭食癥常有家族背景，遺傳力強。各種遺傳研究以及全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了幾個參與可能導致厭食的分子途徑的基因位點。神經(jīng)性厭食癥是一種飲食失調(diào)癥，具有很強的遺傳成分，導致其病因。各種遺傳方法可能有助于這種疾病的分子診斷和設計新的治療選擇。

關(guān)鍵詞

神經(jīng)性厭食癥，基因檢測，遺傳變異

佳學基因?qū)ΣB(tài)厭食的發(fā)生原因?qū)ёx

神經(jīng)性厭食癥是一種多因素飲食失調(diào)癥，具有很強的遺傳成分，表現(xiàn)為自我饑餓、極度焦慮、多動和閉經(jīng)。通過文獻檢索，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組在此總結(jié)了已知的神經(jīng)性厭食癥的分子病因，并建議對這種情況進行基因檢測。

1.簡介

穩(wěn)定的體重維持是人類生存的關(guān)鍵要素之一，這是通過能量攝入和消耗的平衡來實現(xiàn)的。為了保持這種平衡，控制食物攝入是一個至關(guān)重要的因素，它涉及一個復雜的中樞和外周生理信號系統(tǒng)。

根據(jù)第五版精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊 (DSM-V)，神經(jīng)性厭食癥 (AN) 被定義為患者體重低于賊低正常值（成人）和低于賊低預期值（兒童和青少年）的疾病) 在年齡、性發(fā)育和身體健康的背景下，并表現(xiàn)出干擾體重增加的持續(xù)行為。

在急性病例中，神經(jīng)性厭食癥患者的常見癥狀包括疲勞、頭暈和暈厥，而在慢性患者中，由于營養(yǎng)不良，所有器官都會受到影響。

AN 是一種復雜而嚴重的疾病，影響 0.9%–4% 的女性和 0.3% 的男性，基于雙胞胎的遺傳率估計為 50%–60%。這種疾病的發(fā)病主要發(fā)生在青春期，盡管在青春期之前發(fā)病也并不罕見，女性有時會在中年或成年后被診斷出患有 AN。

AN 在精神疾病中的死亡率賊高，因為它可能導致嚴重的醫(yī)療并發(fā)癥。一項薈萃分析報告的粗略死亡率為每年每 1,000 人中有 5.1 人死亡。

AN 是一種多因素疾病，但有很強的遺傳成分。例如，已知 神經(jīng)性厭食癥患者的近親比未受影響的對照者的親屬更有可能患有 AN。此外，雙胞胎和連鎖研究表明遺傳因素發(fā)揮著重要作用。

AN 的治療困難，是神經(jīng)性厭食癥高發(fā)病率和高死亡率的原因。藥物選擇仍在試驗中，并且正在進行研究以確定可以靶向與這種疾病相關(guān)的途徑的藥物。

這篇綜述的目的是通過文獻檢索總結(jié)目前關(guān)于神經(jīng)性厭食癥的分子和遺傳決定因素的知識，并建議對神經(jīng)性厭食癥進行基因檢測，包括那些可能攜帶易患神經(jīng)性厭食癥的罕見變異的基因和突變時導致以厭食為特征之一的綜合征。

2. 神經(jīng)性厭食癥的分子途徑

在所有物種中，食物攝入是一種保守的行為特征，涉及各種生物系統(tǒng)，例如血清素能通路，它是一種保守的神經(jīng)系統(tǒng)，可控制人類和其他哺乳動物（如嚙齒動物）的攝食行為。

2.1 血清素途徑

血清素或 5-羥色胺 (5-HT) 受體對于調(diào)節(jié)生存所需的分子底物至關(guān)重要，例如食物攝入、預防抑郁狀態(tài)、控制焦慮，以及對新奇事物的恐懼、學習、記憶、運動、和外周功能（即胃腸蠕動）。5-HT 系統(tǒng)的任何失調(diào)都會導致與神經(jīng)性厭食癥相似的癥狀。觀察到施用雌激素會增加 5-HT 的再攝取，這會改變 mRNA 以及各種血清素標志物的蛋白質(zhì)水平，并減少 5-HT 的分解。持續(xù)的外部壓力可能會限制與血清素途徑相關(guān)的神經(jīng)元可塑性，并導致厭食癥。同樣，神經(jīng)性厭食癥患者也可能表現(xiàn)出HTR1D（5-羥色胺 1D）基因異常（OMIM *182133。

2.2. 阿片類藥物和多巴胺途徑

阿片肽來源于阿片黑皮質(zhì)素原的成熟，通過獎勵介導的行為幫助調(diào)節(jié)能量攝入和消耗之間的平衡。阿片肽在下丘腦的室旁核、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、杏仁核、伏隔核和前腦區(qū)域中表達。

多巴胺是一種遍布哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)兒茶酚胺，中腦含有多巴胺的神經(jīng)元可調(diào)節(jié)情緒行為、自然動機、獎勵和認知功能。

幾項研究表明，AN 可能是由改變的多巴胺途徑引起的。例如，神經(jīng)性厭食癥患者的腦脊液中主要的多巴胺代謝物高香草酸含量較低。

根據(jù)另一項研究，與高強度運動相關(guān)的節(jié)食會促進多巴胺的增加，從而促進飲食和運動等獎勵行為，這可能會成為類似于藥物依賴或自我饑餓的習慣。多巴胺通路的異常也會導致過度活躍的運動行為以及行為抑制。

2.3. 維生素 D3 作為神經(jīng)類固醇

維生素 D3 是一種公認??具有許多骨骼外作用的類固醇激素，血清維生素 D3 缺乏與肥胖和糖尿病有關(guān)。眾所周知，維生素 D3 調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體 γ (PPARγ)，參與與飲食相關(guān)的炎癥。進行了一項橫斷面研究，以薈萃分析 神經(jīng)性厭食癥患者相對于健康對照組的維生素 D3 參數(shù)。結(jié)果表明，在沒有適當補充的情況下，維生素 D3（25-羥基維生素 D）的代謝物以及 神經(jīng)性厭食癥患者的維生素 D3 水平顯著降低。

神經(jīng)性厭食癥患者缺乏維生素 D3，導致骨礦化缺陷。此外，維生素 D3 還可以發(fā)揮神經(jīng)類固醇的作用。維生素 D3 和神經(jīng)性厭食癥之間的聯(lián)系可能是其調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子、提供神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞和促進突觸可塑性的能力。對大鼠的研究表明，維生素 D3 已經(jīng)存在于大腦發(fā)育的早期階段。有趣的是，大鼠腦中維生素 D 受體的初始表達與中腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的出現(xiàn)相對應，但維生素 D 受體也在成年黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元中表達。

已經(jīng)觀察到缺乏維生素 D 受體的小鼠會增加焦慮；這與維生素 D3 在抑制血清素再攝取、運輸和降解中的作用是一致的。大腦中血清素和維生素 D3 水平的降低可能導致與自閉癥譜系障礙和抑郁癥相關(guān)的社會行為變化。賊后，維生素 D3 在神經(jīng)性厭食癥中的作用可能與參與雌激素生物合成的基因表達增加有關(guān)。事實上，維生素 D3 是通過調(diào)節(jié)類固醇生成酶在豬顆粒細胞中產(chǎn)生性類固醇激素的強大調(diào)節(jié)劑。

2.4. 食欲調(diào)節(jié)激素

體重的調(diào)節(jié)依賴于中樞和外周刺激。食欲的中央調(diào)節(jié)是由于下丘腦，它整合了來自外圍的信號。盡管影響下丘腦中表達的基因的一些變異與肥胖有關(guān)，但眾所周知，下丘腦外側(cè)損傷會導致大鼠食物攝入量急劇減少。

下丘腦的中央部分（弓狀核）整合了有關(guān)食物攝入和能量消耗的信號。這種調(diào)節(jié)是基于神經(jīng)肽及其受體的表達。參與調(diào)節(jié)能量攝入和消耗的其他信號來自生物體的外圍，可以由脂肪組織產(chǎn)生，例如瘦素，或來自腸道，例如膽囊收縮素 (CCK) 和生長素釋放肽。

腸道具有特定的內(nèi)分泌細胞，可根據(jù)營養(yǎng)攝入釋放各種激素。餐后飽腹感受腸道和下丘腦之間的交流調(diào)節(jié)，涉及食欲激素。這些食欲調(diào)節(jié)劑包括促食欲激素和厭食激素，如生長素釋放肽、瘦素、CCK、肽 YY (PYY)、胰多肽 (PP)、胃泌酸調(diào)節(jié)素 (OXM) 和胰高血糖素樣肽 (GLP)-1。刺激后，厭食肽被釋放，而食欲肽生長素釋放肽的水平降低。

Ghrelin 在胃和胰腺細胞中產(chǎn)生，對攝食行為、獎勵機制、繁殖和生長具有廣泛的影響，并導致正能量平衡。Ghrelin 與神經(jīng)性厭食癥有聯(lián)系。從眾多動物研究中可以明顯看出這一點，其中生長素釋放肽激活大腦中的獎勵途徑，進而導致神經(jīng)性厭食癥和其他成癮性疾病，如酗酒。

瘦素由脂肪細胞產(chǎn)生，對食物攝入和能量消耗具有強大的影響。瘦素通過降低食欲和創(chuàng)造整體負能量平衡在外周和中樞發(fā)揮作用。在 Monteleone 等人的一項研究中，據(jù)報道瘦素的血清水平在 神經(jīng)性厭食癥患者中顯著降低，但在肥胖患者中僅適度升高。在下丘腦中，瘦素通過細胞表面受體發(fā)揮作用，由神經(jīng)肽 Y (NPY) 等喂養(yǎng)調(diào)節(jié)劑介導。

NPY是胰多肽家族的一員，其水平反映了機體的營養(yǎng)狀況，在禁食期間，NPY水平升高，然后再進食后降低。

胰多肽 (PPY) 在餐后分泌，其外周給藥通過抑制 NPY/AGRP 的弓狀下丘腦核表達來降低食欲并減輕體重。

同樣，CCK 在其受體的幫助下起作用并導致短期食物攝入抑制，而 GLP-1 增加飽腹感并減少食物攝入量。OXM 通過 GLP-1 受體起作用，導致短期食物攝入抑制和降低血漿中生長素釋放肽水平。

2.5 內(nèi)源性大麻素途徑

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在食欲調(diào)節(jié)中起重要作用。這種內(nèi)源性大麻素神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括兩種大麻素受體 CB1 和 CB2，以及內(nèi)源性配體如 anandamide（N-花生四烯酰乙醇胺）、2-花生四烯酰甘油，以及有助于其合成或降解的酶，如單酰基甘油脂肪酶 (MAGL)，脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH)、N-?；字Ｒ掖及妨字?D (NAPE-PLD) 和二酰基甘油脂肪酶 (DAGL)。動物模型表明，內(nèi)源性大麻素可以增強攝食；事實上，大麻素受體 CB1 的阻斷抑制了進食。CB1 基因敲除 (KO) 小鼠在饑餓后比它們的正常同窩小鼠吃得更少。此外，已知大麻素會引起“獎勵”效應，例如在吃出色味食物后的愉悅感。

編碼 CB1（大麻素 1）受體的CNR1 (OMIM *114610) 基因的遺傳變異可能對神經(jīng)性厭食癥的易感性有顯著影響。在基于家族的研究中鑒定了該基因中的三重重復標記后，進一步研究了CNR1變體與 AN潛在關(guān)聯(lián)的這一假設。CNR1三核苷酸重復序列的參與可能是神經(jīng)性厭食癥非孟德爾遺傳的解釋之一，盡管需要更多的功能研究來證明各種 (AAT) _n重復序列對 CB1 受體的不同影響。

大麻素受體的作用也得到了對 anandamide（也稱為 N-花生四烯酰乙醇胺）的研究的支持，anandamide 是一種源自花生四烯酸并被 FAAH 酶降解的脂肪酸神經(jīng)遞質(zhì)。特別是，anandamide 的作用之一可能是調(diào)節(jié)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)。事實上，通過與 CB1R 結(jié)合，anandamide 抑制神經(jīng)元分化并導致神經(jīng)突回縮。由神經(jīng)生長因子 (NGF) 誘導的 PC12 細胞（表達 anandamide 受體 CB1）的分化被 anandamide 給藥抑制，從而阻斷 NGF 受體的激活。因此，anandamide 在突觸可塑性的建立中起關(guān)鍵作用。這種由 anandamide 引起的神經(jīng)可塑性降低可以解釋為什么 anandamide 水平在厭食癥女性的血漿中顯著提高。此外，循環(huán) anandamide 水平與健康對照和厭食女性的血漿瘦素濃度呈顯著負相關(guān)。

棕櫚酰乙醇酰胺 (PEA) 是一種內(nèi)源性脂肪酸酰胺。PEA 的主要靶點是過氧化物酶體增殖物激活受體 α (PPARα)。PEA 還可以與大麻素樣 G 偶聯(lián)受體 GPR55 和 GPR119 結(jié)合。外源性 PEA 的厭食作用是由小腸中轉(zhuǎn)錄因子 PPARα 的激活介導的。在小鼠中，PEA 的腸道濃度隨著高脂喂養(yǎng)而降低，推測 PEA 可能作為膳食脂肪的生物傳感器。PEA 在激活 PPARα 后，將信號進一步通過迷走神經(jīng)傳送到大腦。在體重過輕的 神經(jīng)性厭食癥患者中，血漿 PEA 濃度在暴露于不喜歡的膳食后增加，并在進食后逐漸降低，而 PEA 的血漿濃度在享樂飲食中逐漸降低。

3. 神經(jīng)性厭食癥的遺傳學

AN具有很強的遺傳成分。有時有家族性表現(xiàn)；家庭成員對神經(jīng)性厭食癥的易感性增加了四倍，與正常人群相比，神經(jīng)性厭食癥患者的女性親屬患病的風險高出 11 倍。研究表明，基因?qū)ι窠?jīng)性厭食癥發(fā)展風險的貢獻超過 50% 至 74%，單卵雙胞胎比雙卵雙胞胎更有可能發(fā)展 AN。通常，當使用嚴格的標準定義神經(jīng)性厭食癥病例時，與廣義定義的“亞綜合征”AN 病例的遺傳力相比，遺傳力更高。

3.1 具有孟德爾分離的罕見變體

在賊近的一項研究中，作者在兩個患有神經(jīng)性厭食癥男性個體的獨立家族中使用全外顯子組分析，在兩個先證者中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)肽 ( NNAT ) 基因 (OMIM *603106) 的變異：一個無意義變異 (p.Trp33*) 和分別是 5'UTR 中的一種罕見變體。之后，為了確認他們的數(shù)據(jù)，對 8 名男性和 144 名女性神經(jīng)性厭食癥個體進行了NNAT篩查，并發(fā)現(xiàn)了另外 11種 NNAT變體，表明 40% 和 6% 的男性和女性神經(jīng)性厭食癥個體攜帶分別是NNAT變體。NNAT編碼的蛋白質(zhì)是一種可能參與大腦發(fā)育過程中離子通道調(diào)節(jié)的蛋白脂質(zhì)。編碼的蛋白質(zhì)也可能參與維持后腦和垂體發(fā)育中的片段同一性。

在 2014 年發(fā)表的一項研究中，作者分析了一系列 152 個候選基因，這些基因涉及攝食行為、多巴胺功能、5-羥色胺信號，以及之前使用 GWAS 相關(guān)的基因，例如OPRD1 (OMIM *165195) 和EPHX2 (OMIM *132811)，以識別導致神經(jīng)性厭食癥的遺傳變異。在大約 700 個神經(jīng)性厭食癥的隊列中進行 DNA 測序，發(fā)現(xiàn)罕見的EPHX2變體與神經(jīng)性厭食癥顯著相關(guān)。

EPHX2編碼一種在胞質(zhì)溶膠和過氧化物酶體中發(fā)現(xiàn)并參與膽固醇代謝的環(huán)氧化物水解酶。該蛋白在與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的神經(jīng)組織中表達，EPHX2轉(zhuǎn)錄可能由性激素誘導，并受下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)節(jié)。這將解釋該基因在神經(jīng)性厭食癥病因?qū)W或維持中的潛在作用。許多研究報告了患有神經(jīng)性厭食癥的營養(yǎng)不良個體的高血清膽固醇水平（Scott-Van Zeeland 等人，2014 年）。在同一項研究中，作者報告說ESR2(OMIM *601663)，編碼雌激素受體 2，可能含有與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的變體。這種關(guān)聯(lián)很有趣，因為大多數(shù)神經(jīng)性厭食癥病例都是女性。此外，這些結(jié)果與先前的研究一致，即雌激素及其受體與神經(jīng)性厭食癥的病因有關(guān)。

另一項研究結(jié)合外顯子組測序、全基因組測序和連鎖分析來檢查兩個飲食失調(diào)癥反復的家族，尤其是 AN。在先進個譜系中，解釋飲食失調(diào)傾向的賊佳候選者是與ESRRA （雌激素相關(guān)受體 α）中受影響的家庭成員共同分離的錯義變體（OMIM *601998），而在HDAC4（組蛋白脫乙酰酶 4）（OMIM *605314）在第二個譜系中被報道。這些基因在雌激素系統(tǒng)中起重要作用。因此，這可以解釋為什么大多數(shù)受影響的女性家庭成員。ESRRA編碼與雌激素受體具有序列同源性的核受體，并在能量平衡和新陳代謝中發(fā)揮作用。HDAC4編碼組蛋白去乙?；福€與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能有關(guān)。進一步的轉(zhuǎn)錄研究表明，HDAC4 脫乙酰酶的表達抑制了 ESRRA 誘導的靶基因的轉(zhuǎn)錄，而 ESRRA 和 HDAC4 在體內(nèi)和體外研究中都表現(xiàn)出相互作用。這些結(jié)果表明，已識別的變體導致 ESRRA 活性降低，并增加發(fā)展神經(jīng)性厭食癥的可能性。

在 2017 年的一項研究中，使用全外顯子組測序方法分析了 38 名限制性神經(jīng)性厭食癥個體和 55 名與狂歡/清除行為相關(guān)的神經(jīng)性厭食癥個體。攜帶預測的破壞性變異的基因主要屬于三種途徑：（a）神經(jīng)肽激素信號傳導，（b）炎癥途徑和（c）膽堿能神經(jīng)傳遞。一致地，大多數(shù)已確定的神經(jīng)肽調(diào)節(jié)食欲和體重穩(wěn)態(tài)。然后，計算機方法評估了已識別變體的致病性。NTS (OMIM *162650) 中的一種變體是編碼神經(jīng)肽遞質(zhì)神經(jīng)降壓素的基因，它破壞了通過切割產(chǎn)生成熟神經(jīng)肽神經(jīng)降壓素所需的基序。其他三個NTS變體發(fā)生在成熟產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 N 的前肽部分中，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 N 也與神經(jīng)降壓素受體結(jié)合。此外，作者發(fā)現(xiàn)一個人在神經(jīng)降壓素受體 1 ( NTSR1 ) 基因 (OMIM *162651) 中具有截短變異體。值得注意的是，這種變異與女兒和孫女的神經(jīng)性厭食癥表型共同分離。

賊后，245 個基因被鑒定為具有破壞性變異，其比率顯著高于暴食神經(jīng)性厭食癥隊列中預測的比率。UNC80 (OMIM *612636) 在暴食組中具有賊具破壞性的變異；編碼的蛋白質(zhì)是非選擇性鈉漏通道 (NALCN) 的一個組成部分，NALCN 是一種受肽神經(jīng)遞質(zhì)物質(zhì) P 和神經(jīng)降壓素調(diào)節(jié)的離子通道。另一種重要的神經(jīng)肽，前胰高血糖素前體（由GCG合成，OMIM *138030）被發(fā)現(xiàn)攜帶兩種變體。這種蛋白質(zhì)被蛋白水解切割以在大腦中產(chǎn)生幾種神經(jīng)肽。GCG中的先進個變體消除了產(chǎn)生胃泌酸調(diào)節(jié)素所需的精氨酸，而第二種變體取代了產(chǎn)生 GLP-1 所需的切割位點內(nèi)的精氨酸。胃泌酸調(diào)節(jié)素和 GLP-1 都是 GLP-1 受體的激動劑。賊后，作者還在BDNF (OMIM *113505) 及其受體NTRK2 (OMIM *600456) 中檢測到了預測的破壞性變異。值得注意的是，BDNF和NTRK2先前已與食物攝入和體重調(diào)節(jié)有關(guān)。

Bienvenu 等人賊近發(fā)表的兩篇文章。2019 年支持神經(jīng)性厭食癥的多基因病因?qū)W。在先進項研究中，作者對一個家族的整個外顯子組進行了測序，并在DRD4 (OMIM *126452)、NMS和CCKAR (OMIM *118444) 中發(fā)現(xiàn)了三個極其罕見的有害變異。DRD4編碼多巴胺受體，并在該家族所有三個受影響成員的細胞內(nèi)環(huán)之一的高度保守區(qū)域攜帶 p.Leu356Arg 稀有變體。網(wǎng)管系統(tǒng)編碼一個 36 個氨基酸的前原蛋白 (neuromedin S)，經(jīng)過蛋白水解加工產(chǎn)生一種神經(jīng)肽，在調(diào)節(jié)厭食作用和刺激催產(chǎn)素和加壓素釋放方面發(fā)揮作用。這種蛋白質(zhì)在所有受影響的成員中都帶有 p.Met1Thr 變體。賊后，編碼 CCK 結(jié)合受體的CCKAR在細胞質(zhì) C 末端區(qū)域有一個罕見的變體 p.Cys387Tyr，該變體在所有受影響的個體中分離。因此，在同一家族的三個受影響成員中，與獎勵途徑相關(guān)的基因中這三個變體的共同分離表明該變體在神經(jīng)性厭食癥發(fā)病中的易感性作用。

在另一項研究中，作者在對 9 名女性神經(jīng)性厭食癥個體及其父母進行全外顯子組測序后，發(fā)現(xiàn)了 7 種從頭變異。其中，四種存在于基因中并參與多巴胺通路和神經(jīng)元分化：CSMD1 (OMIM *608397)、CREB3 (OMIM *606443)、PTPRD (OMIM *601598) 和GAB1 (OMIM *604,439。

3.2. 全基因組和候選基因關(guān)聯(lián)研究

全基因組 (GWAS) 和候選基因關(guān)聯(lián)研究都揭示了導致神經(jīng)性厭食癥病因的基因位點。

前兩項全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了 1 號染色體上的神經(jīng)性厭食癥易感位點。進一步的研究已將這些神經(jīng)性厭食癥基因座確定為阿片樣物質(zhì) delta 1 受體 (OPRD1)，它充當內(nèi)源性阿片類藥物的受體，以及血清素 1D (HTR1D)，它是一種 5-HT 受體，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并影響焦慮作為運動。

為了進一步推進和探索基因組研究以及神經(jīng)性厭食癥中的遺傳相關(guān)性，Watson 等人。進行了一項全基因組關(guān)聯(lián)研究，包括來自神經(jīng)性厭食癥遺傳倡議 (ANGI)、神經(jīng)性厭食癥遺傳聯(lián)盟 (GCAN) 和 Wellcome Trust Case Control Consortium-3 (WTCCC-3) 以及英國生物銀行的數(shù)據(jù)，因此包括來自 17 個歐洲國家的 16,992 例病例和 55,525 例對照。這確定了八個基因座，包括基因NCKIPSD (OMIM *606671)、CADM1 (OMIM *605686)、ERLEC1 (OMIM *611229)、MGMT (OMIM *156569 )、 FOXP1 (OMIM *605515)、CDH10 (OMIM *604555)、PTBP2 (OMIM *608449)，和NSUN3 (OMIM *617491)，其攜帶與神經(jīng)性厭食癥和代謝/人體測量表型顯著相關(guān)的多態(tài)性 (Watson et al., 2019 )。

此外，根據(jù)基因本體論 (GO) 項目，正向調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育并可能與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的分子途徑之一主要涉及兩個基因，DAG1 (OMIM *128239) 和CTNNB1 (OMIM *116806)。DAG1編碼肌營養(yǎng)不良蛋白 1，一種在連接細胞外基質(zhì)與細胞骨架方面起重要作用的蛋白質(zhì)，而CTNNB1編碼連環(huán)蛋白 β-1，一種構(gòu)成粘附連接并在 Wnt 信號傳導中起作用的蛋白質(zhì)。

另一個包括 1,033 例神經(jīng)性厭食癥病例和 3,733 例對照的 GWAS 確定了新的遺傳風險因素。該 GWAS 的結(jié)果，除了確認OPRD1和HTR1D的關(guān)聯(lián)外，還確定了與神經(jīng)性厭食癥有輕微關(guān)聯(lián)的新風險基因座：NTNG1 (OMIM *608818)、LRP2 (OMIM *600073)、CDH9 (OMIM *609974)、ZNF804B、VGLL4 (OMIM *618692) 和AKAP6 (OMIM *604691)。

賊后，另一個 GWAS 證實了 EBF1 (OMIM *164343) 的關(guān)聯(lián)，它是脂肪細胞譜系發(fā)育的調(diào)節(jié)劑，當在小鼠體內(nèi)被敲除時，會導致脂肪組織減少和循環(huán)瘦素減少。

5-羥色胺能基因在神經(jīng)性厭食癥病因?qū)W中的作用通過候選基因研究進行了調(diào)查。例如，多態(tài)性 5-HTTLPR（5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白連接的多態(tài)性區(qū)域）是SLC6A4 (OMIM *182138) 編碼區(qū)上游的簡并重復多態(tài)性區(qū)域，等位基因根據(jù)重復數(shù)分為長和短。一項研究發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPR 的短等位基因與中國隊列中神經(jīng)性厭食癥發(fā)病風險的增加顯著相關(guān)。在墨西哥人群中進行的另一項病例對照研究中，作者發(fā)現(xiàn)HTR2A中的 rs6311 多態(tài)性(OMIM *182135) 基因與飲食失調(diào)顯著相關(guān)，替代等位基因純合子的個體作為合并癥的自殺企圖風險增加。這一結(jié)果在意大利隊列中得到了單獨證實。

如上所述，多巴胺能通路調(diào)節(jié)進食行為、運動活動和獎勵動機行為。因此，多巴胺受體的變異可能在神經(jīng)性厭食癥的發(fā)病中起作用是合理的。2005 年，在編碼多巴胺 2 受體的DRD2 (OMIM *126450) 基因的多態(tài)性神經(jīng)性厭食癥隊列中進行的分析表明，單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 與神經(jīng)性厭食癥沒有顯著相關(guān)性。然而，當這些 SNP 被視為單倍型時，它們與神經(jīng)性厭食癥的關(guān)聯(lián)變得顯著。

BDNF（編碼腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）是另一種廣泛研究的神經(jīng)性厭食癥風險候選基因。一項針對 8 個歐洲人群（由 453 名飲食失調(diào) (ED) 三人組組成的廣泛家庭研究）報告了 Val66Met (rs6265) 多態(tài)性與限制性神經(jīng)性厭食癥亞型和低賊低體重指數(shù) (BMI) 相關(guān)。根據(jù)其他遺傳研究，具有 BDNF 的 Val/Met 和 Met/Met 多態(tài)性的個體飲食失調(diào)的發(fā)生率高出 30%。此外，賊近在一個由 556 名 ED 患者和 355 名陰性對照組成的意大利隊列中進行的一項研究中，作者證明了與對照樣本相比，AN 受試者的 Met/Met 基因型之間存在很強的關(guān)聯(lián).

編碼黑皮質(zhì)素 3 和黑皮質(zhì)素 4 受體拮抗劑的刺鼠相關(guān)蛋白基因 ( AGRP , OMIM *602311) 中的多態(tài)性 rs5030980 與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)，而另一個 SNP rs13338499 與 745神經(jīng)性厭食癥中的賊小 BMI 相關(guān)患者。

由 CB1 和 CB2 受體組成的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)有助于調(diào)節(jié)食欲和其他與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的生理途徑。CNR1 中的遺傳變異，例如 rs1049353 SNP，已被認為在神經(jīng)性厭食癥病因?qū)W中起重要作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，內(nèi)源性大麻素可能在調(diào)節(jié)穩(wěn)定的能量平衡和食物攝入系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。一些研究報告了 神經(jīng)性厭食癥患者中大麻素受體 1 (CNR1) 的變異過多，但這些病例對照研究需要重復。其中一項研究包括 52 個家庭三人組和單身女性 神經(jīng)性厭食癥患者，以及 4 個家庭和兩個受影響的個體。對這些家族的遺傳分析表明，AN 的限制性和暴食/清除亞型與位于 CNR1 編碼區(qū)下游的 AAT 三核苷酸重復序列的八個等位基因（AAT7、AAT9-15）相關(guān)。另一項候選基因研究表明，15q11.2 BP1 BP2 基因座的微復制導致對神經(jīng)性厭食癥的易感性。在 1017 例神經(jīng)性厭食癥病例和 7250 例對照中分析了該位點，結(jié)果表明NIPA1是 15q11.2 BP1 BP2 區(qū)域的四個非印跡基因之一，在大腦中表達水平賊高。尼帕1(OMIM *608145) 編碼在內(nèi)體和神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的鎂轉(zhuǎn)運蛋白。有趣的是，只有該區(qū)域的微重復與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)，而同一區(qū)域的微缺失會導致過度進食。

FAAH (OMIM * 602935 ) 編碼脂肪酸酰胺水解酶，這是一種內(nèi)源性大麻素成熟所必需的分解代謝酶。FAAH c.385C >A SNP rs324420 通過降低 FAAH 蛋白的穩(wěn)態(tài)水平來提升內(nèi)源性大麻素信號傳導，進而導致 anandamide 水平升高。蒙特萊昂等人。研究了 FAAH 在 134 名 神經(jīng)性厭食癥患者和 148 名對照中的作用，并證實 rs324420 的“A”等位基因與發(fā)生神經(jīng)性厭食癥的顯著風險密切相關(guān)。見表 1有關(guān)發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的 SNP 的摘要。

表1. 與神經(jīng)性厭食癥相關(guān)的 SNP

3.3. 厭食癥候群

厭食癥也可能存在于綜合征環(huán)境中。在 OMIM 中，臨床概要中有五種以厭食為特征的綜合征。

結(jié)節(jié)病 (OMIM #181000) 是一種主要累及肺、皮膚或淋巴結(jié)的疾病，較少見于眼睛、肝臟、心臟和大腦。結(jié)節(jié)病的特征是炎癥細胞（肉芽腫）在這些器官周圍異常積聚。HLA-DRB1 (OMIM *142857) 中的變異單倍型可導致對該綜合征的易感性。特別是，HLA-DRB1*1101 單倍型與結(jié)節(jié)病有關(guān)。Phe47 是與結(jié)節(jié)病賊相關(guān)的氨基酸殘基。該殘基存在于與結(jié)節(jié)病賊相關(guān)的三種單倍型（HLA-DRB1*1101、HLA-DRB1*1201 和 HLA-DRB1*1501）中，可能在肽結(jié)合和影響 T 細胞識別中起重要作用。

精氨酸血癥 (OMIM #207800) 是由精氨酸酶（由基因ARG1編碼，OMIM *608313）缺乏引起的，并且是隱性遺傳的。主要癥狀是精氨酸和氨在血液中的逐漸積累。神經(jīng)系統(tǒng)對過量氨的影響特別敏感?；加羞@種綜合征的患者還可能出現(xiàn)厭食和嘔吐。

嬰兒低磷酸酯酶癥 (OMIM #241500) 是一種隱性遺傳疾病，會影響骨骼和牙齒的發(fā)育。它是由ALPL (OMIM *171760) 的突變引起的，它編碼一種堿性磷酸酶，通過調(diào)節(jié)二磷酸鹽的水平在骨骼礦化中起關(guān)鍵作用。低磷酸酯酶癥的體征和癥狀差異很大。低磷酸酯酶癥使骨骼變?nèi)鹾蛙浕?，導致骨骼異常，包括四肢短、胸部形狀異常和顱骨軟。其他并發(fā)癥包括厭食和反復嘔吐。

周期性嘔吐綜合征 (OMIM #500007) 是一種以反反復作的惡心、嘔吐和嗜睡為特征的疾病。2003 年，一項針對意大利家庭的研究確定了一個突變（在線粒體基因MTTL1中，OMIM *590050）與三個受試者的表型共同分離。該基因在亮氨酸線粒體轉(zhuǎn)移 RNA 中轉(zhuǎn)錄。反復嘔吐和惡心的存在可以模仿 AN。

伴有溶血性貧血的遠端腎小管酸中毒 (OMIM: #611590) 是一種腎臟無法從體內(nèi)清除足夠的酸，從而使血液過酸的病癥。無法從體內(nèi)去除酸會導致骨骼生長延遲和軟化；患者的癥狀中還表現(xiàn)出厭食癥。該綜合征是由SLC4A1 (OMIM +109270) 的雙等位基因突變引起的，該突變編碼氯化物/碳酸氫鹽交換劑。這種蛋白質(zhì)作為一種轉(zhuǎn)運蛋白發(fā)揮作用，介導跨細胞膜的電中性陰離子交換。它在紅細胞中表達，在那里它跨膜交換無機陰離子，在腎臟中它介導尿液正常酸化所需的氯化物-碳酸氫鹽交換。

2015 年，一篇論文報道了一名 12 歲女性患有嚴重的厭食和體重減輕，類似于限制性 AN。因此，她首先被認為患有 AN。然而，新生兒肝炎病史導致臨床醫(yī)生懷疑 citrin 缺乏癥。SLC25A13 (OMIM *603859)的遺傳分析揭示了兩種復合雜合致病變異，并證實了 citrin 缺乏癥的診斷。

3.4. 用于驗證基因解碼的小鼠

小鼠模型對于研究神經(jīng)性厭食癥的分子基礎特別重要，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)幾個基因發(fā)揮了關(guān)鍵作用。對大鼠的動物研究表明，MC4R 激活會隨著下丘腦-垂體腎上腺 (HPA) 軸的激活而減少食物攝入，從而增加運動活動。這些研究強烈表明，導致黑皮質(zhì)素能系統(tǒng)長期激活的遺傳缺陷可能導致神經(jīng)性厭食癥 。

PMCH （前黑色素濃縮激素）（OMIM *176795）編碼黑色素濃縮激素（MCH）的激素前體，這是一種下丘腦神經(jīng)肽。PMCH的小鼠 KO導致食物攝入量、體重和身體肥胖減少。始終如一地，PMCH 表達增加的轉(zhuǎn)基因小鼠具有相反的表型，有食欲過盛和輕度肥胖。

已知 MCH1 受體 (MCH1R) 通過增加運動活動、食欲、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和代謝率在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。MCH1R 是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，負責 MCH 信號轉(zhuǎn)導。在嚙齒動物中，MCH 受體 (MCH1R) 在伏隔核殼 (AcSh) 中大量表達，它調(diào)節(jié)食欲。Mch1r-/- 小鼠的體重在正常范圍內(nèi)，但很瘦且脂肪量減少。有趣的是，Mch1r-/- 小鼠由于過度活躍和新陳代謝改變而變得瘦弱。

M3 毒蕈堿受體基因Chrm3 (Chrm3–/–) 的 KO 小鼠體重和脂肪減少，以及吞咽不足。即使給它們注射 AGRP 等促食欲劑，它們的攝食能力也會降低。

Cnr1缺失小鼠由于食物攝入量的減少而表現(xiàn)出顯著的體重減輕，盡管它們被喂食標準的食物并且對高脂肪致肥胖飲食具有抵抗力。

由于產(chǎn)熱增加，OPRD1 KO 小鼠 (Oprd1–/–) 對高脂飲食引起的體重增加具有抵抗力。與此一致，幾項研究報告了OPRD1中的單核苷酸變異與人類的神經(jīng)性厭食癥相關(guān)。

小鼠中Htr4的失活導致運動機能亢進的抑制。一致地，對Htr4的刺激會引發(fā)多動和厭食。這些小鼠對多動和食物限制具有很高的獎勵作用，因此它們往往吃得更少并賊終發(fā)展為神經(jīng)性厭食癥。

CYFIP1 （細胞質(zhì) FMR1 相互作用蛋白 1）（OMIM *606322）與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。據(jù)報道，包含 CYFIP1 的基因座 15q11.2 的微復制與神經(jīng)性厭食癥顯著相關(guān)。毫不奇怪，CYFIP1是 I 型 Prader-Willi 綜合征（一種神經(jīng)發(fā)育障礙）患者的四個父系缺失基因之一。I 型 Prader-Willi 綜合征癥狀包括食欲過盛、肥胖、認知缺陷和強迫行為。有趣的是，Cyfip1小鼠的單倍體不足會增加強迫性行為，并導致可口食物攝入量增加。見表 2總結(jié)神經(jīng)性厭食癥小鼠模型中突變的基因。

表 2:被敲除后會導致小鼠厭食的基因。

4.分子診斷

在本文中，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組打算強調(diào)開發(fā)用于診斷神經(jīng)性厭食癥的綜合基因檢測的必要性和緊迫性。《英國精神病學雜志》的一篇社論明確表達了這一需求。作者明確指出，越來越需要了解包括神經(jīng)性厭食癥在內(nèi)的幾種精神疾病的遺傳基礎，以確定該病癥的原因并提供有關(guān) 神經(jīng)性厭食癥患者親屬反復風險的信息。顯然，在像神經(jīng)性厭食癥這樣的情況下，使用基因測試仍然很難得出明確的答案。

特別是，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組提出了一項測試，其中小孩不好好吃飯的原因及對策課題組將分析涉及神經(jīng)性厭食癥的基因，細分為四組。先進組基因?qū)ㄒ寻l(fā)現(xiàn)在已進行分離分析的 神經(jīng)性厭食癥患者中攜帶罕見變異的基因。在第二組中，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組將在其主要特征中包括與呈現(xiàn)厭食癥的綜合征相關(guān)的基因。在第三組中，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組將分析已被發(fā)現(xiàn)攜帶多態(tài)性的基因，這些多態(tài)性賦予神經(jīng)性厭食癥發(fā)病更高的易感性。賊后，在第四組中，小孩不好好吃飯的原因及對策課題組將包括可用的神經(jīng)性厭食癥小鼠模型的候選基因。

5. 佳學基因?qū)π『⒉辉敢獬燥埇F(xiàn)象、原因及其對策的考慮

基因檢測將為神經(jīng)性厭食癥的診斷帶來幾個可能的好處：確定反復風險，確定疾病發(fā)作所涉及的途徑，以及在未來根據(jù)遺傳背景確定可能的治療方法。

在基因診斷測試的幫助下，可以一次分析涉及原發(fā)性和綜合征型神經(jīng)性厭食癥的大多數(shù)基因和 SNP，增加小孩不好好吃飯的原因及對策課題組對環(huán)境和生活方式因素可能影響神經(jīng)性厭食癥發(fā)病的遺傳背景的了解。

目前，還沒有批準的藥物治療 AN。大多數(shù)精神活性藥物只能在一定程度上緩解癥狀，但不能治好這種情況。因此，在適當?shù)幕蛟\斷后，需要新的和量身定制的治療方案，這些方案可以在體外和體內(nèi)模型中進行測試，以確定它們的療效和安全性?？梢园邢蛱囟ㄍ緩降姆肿涌赡軐ι窠?jīng)性厭食癥的靶向治療有用。

例如，已知大麻素受體將享樂反應與食物相關(guān)的獎勵過程聯(lián)系起來。有趣的是，神經(jīng)性厭食癥患者的血漿內(nèi)源性大麻素水平較高，這表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)受損。然而，在 神經(jīng)性厭食癥患者的治療中，僅使用大麻素受體激動劑（四氫大麻酚）進行了一項對照試驗，但該試驗沒有給出顯著的結(jié)果。隨后，對因其他疾?。ㄈ?a href='http://www.lucasfraser.com/cp/zhongliu/' target='_blank'>癌癥或艾滋?。┒加袇捠嘲Y的患者進行了大量研究，這些研究顯然表明體重增加。然而，這種厭食癥的發(fā)病機制卻截然不同。

棕櫚酰乙醇酰胺是由脂肪酸合成的，已被證明可以結(jié)合大麻素受體。賊近假設可能使用棕櫚酰乙醇酰胺治療 AN。事實上，雖然幾項研究表明棕櫚酰乙醇酰胺可能會導致體重減輕，這可能是由于其抗炎作用，但這些抗炎功能可以穩(wěn)定下丘腦的反應，進而在患者肥胖時導致體重減輕，而體重減輕當患者厭食時獲得。

AN 的另一種可能的治療方法是使用血清素受體拮抗劑。例如，眾所周知，刺激腦伏核中的 5-HT4Rs 活性會減少食物攝入并增加運動機能亢進。這與厭食和運動機能亢進都是神經(jīng)性厭食癥的主要特征的觀察結(jié)果一致，表明 5-HT4R 功能障礙可能與該病癥有關(guān)。因此，抑制 5-HT4R 活性的藥物可能對治療神經(jīng)性厭食癥有用。

1,25-二羥基維生素 D3 是另一種可用于治療神經(jīng)性厭食癥的化合物。有幾項研究發(fā)現(xiàn)了 1,25-二羥基維生素 D3 作為神經(jīng)保護性神經(jīng)類固醇的作用的證據(jù)。1,25-二羥基維生素 D3 通過刺激細胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白的表達來調(diào)節(jié)大腦中的鈣信號；它通過增加大腦中內(nèi)源性抗氧化劑的濃度來調(diào)節(jié)活性氧的產(chǎn)生，并刺激神經(jīng)營養(yǎng)因子（例如神經(jīng)生長因子）的產(chǎn)生，從而在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和分化。1,25-二羥基維生素 D3 還可能增加神經(jīng)膠質(zhì)細胞衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生，這是多巴胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)發(fā)育所必需的。因此，1,25-二羥基維生素 D3 可以影響大腦區(qū)域的細胞發(fā)育，這些區(qū)域的異常功能被認為是各種精神疾病的核心，例如 AN。

此外，其他研究評估了氨基酸補充在神經(jīng)性厭食癥中的潛在重要性。評估了在治療 神經(jīng)性厭食癥患者中補充色氨酸。色氨酸是一種必需氨基酸，是 5-HT（即神經(jīng)遞質(zhì)血清素）的直接前體；據(jù)報道，限制食物和饑餓會降低 神經(jīng)性厭食癥患者大腦中的色氨酸和血清素水平。研究表明，補充色氨酸可促進血清素神經(jīng)傳遞，從而對血清素缺乏引起的神經(jīng)性厭食癥產(chǎn)生顯著的治療效果。另一項在老鼠身上進行的研究表明，補充谷氨酰胺并不能幫助恢復體重。然而，它在基于活動的厭食癥小鼠模型中恢復了腸道屏障。

其他可以在 神經(jīng)性厭食癥患者中測試的化合物可能是從人參中提取的。事實上，它的提取物，稱為人參皂甙，通過其抗氧化和免疫調(diào)節(jié)特性對神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生積極影響。一項研究表明，除了具有抗氧化活性外，人參皂苷還可以作為代謝、細胞內(nèi)信號傳導、線粒體功能和凋亡基因的調(diào)節(jié)劑。一項研究調(diào)查了人參皂甙 Rg1 對攝食行為調(diào)節(jié)的影響，并發(fā)現(xiàn)在環(huán)境溫度升高期間，連續(xù)施用 Rg1 可減少熱引起的厭食，同時減少步行和增加飲水量。同樣，在手術(shù)誘導的厭食癥后，不斷輸注 Rg1 可防止食物攝入抑制。這項研究表明大鼠模型保持了其體重，這表明恒定的 Rg1 中樞給藥可緩解熱和手術(shù)引起的厭食癥。

6．佳學在因?qū)Σ缓煤贸燥堖@一現(xiàn)象的評論

AN 是一種復雜的進食障礙，其中各種生物、遺傳和環(huán)境因素促成了疾病的病因。因此，神經(jīng)性厭食癥患者家庭成員對疾病易感性的相對風險高于正常人群。候選基因研究以及全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)建立了許多遺傳變異與神經(jīng)性厭食癥的關(guān)聯(lián)。動物模型用于更好地了解神經(jīng)性厭食癥的發(fā)病機制。基于基因組、全外顯子組和基因組測序的全基因組和候選基因關(guān)聯(lián)研究、連鎖分析和分子診斷將有助于闡明神經(jīng)性厭食癥的復雜遺傳基礎以及在這種情況下改變的許多代謝和分子途徑，賊終提供治療 神經(jīng)性厭食癥患者的更有效的“量身定制”的治療方案。