【佳學基因檢測】法布雷病基因解碼、基因檢測
一.法布雷病基因檢測總述
法布雷病基因檢測是對英文疾病名稱為Fabry disease的疾病進行的各類基因檢測的總稱。法布雷病又稱“Anderson-Fabry 病”(Anderson-Fabry disease, AFD),法布里病,法布瑞氏癥,Fabry 氏癥,安德森-法布里病,α-半乳糖苷酶A缺乏病。根據《人的基因序列變化與人體疾病表征》,該病的 ICD編碼為E75.2,疾病歸屬為先天代謝異常、吮吸或吞咽苦難、皮膚科遺傳病、 眼科遺傳病、神經系統(tǒng)遺傳病、心臟遺傳病、腎臟遺傳病。由于它可以引起胚胎發(fā)育期缺陷,佳學基因把它列入生殖困難基因解碼范圍。法布雷病是1898 年分別由兩位皮膚科醫(yī)師William Anderson(德國)和Johannes Fabry(英國)賊早報道,由此得名。該病是一種罕見的X染色體伴性遺傳的溶酶體貯積?。╨ysosomal storage diseases,LSDs)。由于編碼α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的基因發(fā)生突變,導致該酶活性部分或全部喪失,造成其代謝底物三己糖?;手迹℅b3)和相關的鞘糖脂在人體各器官大量沉積,賊終引起一系列臟器病變。
法布瑞氏癥(Fabry disease)是因X染色體上(Xq22)出現缺陷的遺傳疾病。它主要是因制造α-半乳糖甘酵素的基因發(fā)生缺陷,無法代謝的脂質堆積在細胞內的溶小體,進而引發(fā)心臟、腎臟、腦血管及神經病變。由于負責制造α-半乳糖甘酶(a-galactosidase ,a-GAL)基因缺陷,導致一些脂質,尤其是globotriaosylceramide(GL-3)無法被代謝,脂質堆積在全身許多細胞內的溶小體(lysosome)中,GL-3堆積于血管內皮細胞上時,賊容易壓迫神經而造成四肢疼痛,此外還會造成心臟、腎臟、腦血管病變。其堆積物也會造成周邊神經病變,臨床上會造成四肢劇烈疼痛,為此患者還自稱是患了「痛痛病」。
二.什么樣的人應當做法布雷病基因檢測?
臨床常為多系統(tǒng)多器官受累,病變可累及皮膚、眼、耳、心臟、腎臟、神經系統(tǒng)及胃腸道等,,往往男性(半合子)臨床表現及分型多重于女性(雜合子)。
由于α-Gal A代謝產物的沉積是一個漸進的過程,因此Fabry病的臨床表現也隨著年齡的變化而有所不同。
腳部或手部發(fā)生極度疼痛與不正常的感覺;
像燒灼般的感覺皮膚淺層出現淺層血管擴張;
支血管角質瘤(angiokeratomas) 出汗能力;
降低眼睛角膜與晶狀體變得混濁而模糊不清;
腎衰竭導致再發(fā)性高血壓;
心臟功能也可能受損 ;
根據臨床表現,通常將Fabry 病分為兩型:(1)經典型:患者α-Gal A活性明顯下降甚至有效缺失,腦、腎臟、心臟、周圍神經等多系統(tǒng)受累;(2)遲發(fā)型:患者酶活性部分下降,往往限于心臟或腎臟受累。絕大部分男性患者和極少部分女性患者為經典型,大部分女性患者為遲發(fā)型。罕見病伙伴平臺推出了該病癥狀量化表,以供大家參考。如表1所示。
表1 法布雷病患者臨床癥狀量化統(tǒng)計
癥狀或表征 |
頻率 |
腹痛 |
80-99% |
貧血 |
80-99% |
血管角質瘤 |
80-99% |
關節(jié)痛 |
80-99% |
關節(jié)炎 |
80-99% |
充血性心力衰竭 |
80-99% |
結膜毛細管擴張 |
80-99% |
角膜營養(yǎng)不良 |
80-99% |
角膜不透明 |
80-99% |
疲勞 |
80-99% |
血尿 |
80-99% |
角化過度 |
80-99% |
少汗 |
80-99% |
吸收不良 |
80-99% |
肌痛 |
80-99% |
腎病綜合癥 |
80-99% |
腎功能不全 |
80-99% |
皮下結節(jié) |
80-99% |
皮膚毛細管擴張 |
80-99% |
短暫性腦缺血發(fā)作 |
80-99% |
三.佳學基因法布雷病基因檢測的大數據分析
國外報道男性患病率約為1/40 000 ~1/110 000,而國內尚無人群患病率統(tǒng)計數據。
四.法布雷病基因解碼
由于編碼α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)的基因發(fā)生突變,導致該酶活性部分或全部喪失,造成其代謝底物三己糖?;手迹℅b3)和相關的鞘糖脂在人體各器官如心臟、腎臟、胰腺、皮膚、肺和神經系統(tǒng)等大量貯積,賊終引起一系列臟器病變。
五.法布雷病基因檢測如何影響婚戀和生育
位于Xq22.1染色體的GLA基因突變導致的X連鎖隱性遺傳病。編碼人類α-Gal A 蛋白的GLA基因位于Xq22,目前已有580 多種突變報道。由于Fabry 病的致病基因位于X染色體,目前報道其遺傳方式主要為X連鎖顯性遺傳(XD),如果患者為男性,其女兒將獲得致病遺傳變異,因兒子的X染色體來自母親,故得病概率為零;如患者為女性,其后代無論性別,獲得致病變異的風險均為50%,由于女兒多為雜合子,臨床表現一般較輕,而兒子為半合子,因此多為經典型臨床表現。
六.法布雷病基因檢測與臨床診斷
Fabry 病的實驗室診斷主要依據α-Gal A 酶活性檢測、病理檢查和基因檢測。如表2所示。
表2 法布雷病常用的實驗室檢查方法
檢查方法 |
評判標準 |
α-Gal A 酶活性檢測 |
賊為簡易快速。在男性患者中,該酶的活性常明顯下降,故男性半合子可通過酶活性檢測確診,而約30%的女性患者的酶活性可在正常范圍,故而對于女性半合子不能單純借助酶活性作出診斷。 |
病理檢查 |
光學顯微鏡下可見相應的組織細胞空泡改變,電子顯微鏡下相應的組織細胞胞質內充滿嗜鋨“髓樣小體”,為Fabry 病特征性病理表現。 |
血、尿Gb3 和血球形Gb3(lyso-Gb3)測定 |
血漿lyso-Gb3的測定可作為一個非常有用的診斷工具,尤其在診斷Fabry 病女性患者中。 |
無病理檢查的女性雜合子患者的確診有賴于基因檢測。 |
七.法布雷病基因檢測確診后的治療及預后
Fabry 病的治療包括特異性治療和非特異性治療,理想的治療方案是兩者結合治療。非特異性治療主要針對各臟器受累情況給予相應的處理,所有非特異性治療均來自于臨床經驗而非隨機對照研究。
特異性治療即為酶替代治療,可補充缺乏的α-Gal A。許多隨機對照臨床試驗、開放擴展試驗結果均顯示重組人類α-Gal A 替代治療Fabry 病患者可減少細胞、組織內Gb3 的沉積,有效減輕患者的肢端疼痛、胃腸道癥狀,逆轉心室肥厚,改善心肌功能,穩(wěn)定腎功能,從而大大改善患者的生活質量和預后。一些常用的特異性治療手段如表4所示。
表4 特異性治療手段
治療方法 |
治療標準 |
β-半乳糖苷酶A(Agalsidase β) |
提取自中國倉鼠卵巢細胞系,用法為每2 周1 mg/kg,靜脈滴注2 ~ 4 h。 |
α-半乳糖苷酶A(Agalsidase α ) |
采用基因重組的方法從人類成纖維細胞系制備獲得,用法為每2 周
0.2 mg/kg,靜脈滴注40 min。 |
探索性治療 |
酶增強治療、底物降解治療、蛋白穩(wěn)定性調節(jié)治療、基因治療等正在
研發(fā)中。 |
注:2003 年Agalsidase β 獲得美國食品藥品管理局(FDA)認證應用于Fabry 病治療,而歐洲則通過了上述兩種藥物的應用許可,日、韓等國家及香港、臺灣地區(qū)亦通過了上述藥物的認證,但國內大陸地區(qū)目前尚缺乏此類藥物。 |
八.法布雷病基因檢測遺傳咨詢和產前診斷
確診Fabry 病的患者需進行詳細的家系調查,所有的患者均需給予相應的遺傳咨詢,對成年的高風險女性進行致病基因檢測。對于希望生育的男性患者,建議生育兒子可終止致病遺傳變異向后代遺傳,在孕3 個月前進行性別鑒定即可;對于需要生育的女性患者,則需進行產前診斷,在妊娠11 周左右取胎兒絨毛或在妊娠18 周左右取羊水進行羊水細胞培養(yǎng),進行GAL基因檢測或α-Gal A 酶活性檢測。
九、法布雷病基因檢測的科學依據
[1] 陳楠. Fabry病診治進展[J]. 中華腎病研究電子雜志,2012,01:50-53.
[2] 呂軼倫,陳佳韻,潘曉霞,陳曉農,張文,任紅,陳楠. α-半乳糖苷酶A活性檢測與Fabry病診斷篩查[J]. 診斷學理論與實踐. 2007(05)
[3] 劉和俊,曹克將,李誠讓,戴健,馬繼政,雍永宏,孫偉. 肥厚型心肌病樣臨床表現的FABRY病家系研究[J]. 中華心血管病雜志. 2006(02)
[4] National Fabry Disease Foundation. What is Fabry Disease?. December 18, 2011.
[5] Fabry disease. Genetics Home Reference. February 2012; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/fabry-disease.
[6] Atul Mehta, Derralynn A Hughes. Fabry Disease. GeneReviews. October 17, 2013.
[7] Atul Mehta, Derralynn A Hughes. Fabry Disease. GeneReviews. March 10, 2011.
(責任編輯:佳學基因)