【佳學(xué)基因檢測】白化病(ALBINISM)基因解碼、基因檢測

白化病基因檢測是對英文稱稱為albinism的疾病進(jìn)行的各類基因檢測的況稱?；蚪獯a表明：白化病是由于黑色素合成減少或缺乏而導(dǎo)致的多種遺傳性疾病的總稱，主要表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)以及眼部的色素減退。多種基因的突變均可以導(dǎo)致白化病的癥狀。根據(jù)患者的臨床表型和基因型，白化病可以分為非綜合征性白化病和綜合征性白化病兩大類。非綜合征性白化病包括眼白化病（ocularalbinism type 1，OA1，MIM 300500）及眼皮膚白化病（oculocutaneous albinism，OCA）兩種。眼皮膚白化病(OCA)進(jìn)一步可分為OCA 1型（MIM 203100）、OCA 2型（MIM 203200）、OCA 3型（MIM 203290）、OCA 4型（MIM 606574）四種；綜合征性白化病包括Hermansky-Pudlak綜合征、Chediak-Higashi綜合征、Griscelli綜合征等。此處根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》主要介紹非綜合征性白化病。
 

OAl在中國新生兒中的患病率為1/60000，在美國新生兒中的患病率為1/50 000。OCA1在世界大多數(shù)人群中的患病率為1/60 000，OCAl致病基因攜帶者頻率為1/100。 OCA2在非洲人群的患病率較高，約為1/1500-1/8000。在世界其他人群中的患病率為1/38 000-40 000，致病基因攜帶者頻率為1/100。OCA3主要見于非洲人群，具體患病率不詳。OCA4在世界大多數(shù)人群中的患病率為1 : 100 000。 OCA1是中國人OCA中賊常見的類型，約占70.1 %； OCA2和OCA4分別占有10.2%和12.6%。
 

酪氨酸酶是黑色素合成過程中的限速酶，至少具有酪氨酸羥化酶和多巴氧化酶兩種活性。酪氨酸酶活性降低將阻斷黑色素合成路徑，在任何黑色素細(xì)胞中均無黑色素形成，導(dǎo)致皮膚及毛發(fā)色素減少。
 

OA1呈X連鎖隱性遺傳，是白化病中先進(jìn)與性染色體連鎖的類型。色素減低僅發(fā)生在眼部。0A1基因GPR143位于Xp22.2，長約40kb，由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成，編碼404-424個氨基酸殘基構(gòu)成的G蛋白偶聯(lián)受體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的突變超過61種，包括錯義突變、剪切突變、小的缺失和插入、大的缺失。在中國OA1患者中發(fā)現(xiàn)的突變有第1及2外顯子缺失、c.849delT、c.238_240de1CTC、 c.658+1G→A、c.353G→A、g.1103_7266de16164以及g.25985_26546de1562。

OCA1呈常染色體隱性遺傳，OCAI基因TYR編碼含有529個氨基酸殘基的酪氨酸酶，酪氨酸酶是黑色素合成過程中的限速酶，至少具有酪氨酸羥化酶和多巴氧化酶兩種活性。TYR定位于11q14.3，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。已報道的突變超過237種。在中國OCA1患者中，81.1％的突變位于外顯子1和2中；10個賊常見的突變（c.896G→A，c.929insC，c.832C→T，c.232insGGG，C.1199G→T, c.346C→I，c.71G→1A, c.164G→A, a.230G→A , c.1037-7T-A+ -10delTT）占所有中國人已知突變的74.6%。OCAlA由TYR的無義突變引起，編碼的多肽鏈有效失活或只有部分酪氨酸酶活性，這將阻斷黑色素合成路徑，在任何黑色素細(xì)胞中均無黑色素形成。OCA1B往往由TYR的次形態(tài)突變引起，編碼的多肽鏈的酪氨酸酶活性減弱，但不會消失。

OCA2呈常染色體隱性遺傳，OCA2基因定位于15q12-ql3,包含有25個外顯子與24個內(nèi)含子（其中的1個外顯子不具有編碼功能），編碼838個氨基酸殘基組成的蛋白，具有調(diào)節(jié)黑色素小體pH的作用。已報道超過85種突變。大多數(shù)的亞撒哈拉非洲裔種群具有一個常見的2.7kb的純合缺失突變。V4431錯義突變是北歐人群中賊常見的突變。中國人中已發(fā)現(xiàn)的突變有：c.168de1 C , c.406C→T, c.465G→T, c.593C→T,c.727C→T，c.860_883de124，c.962A→C，c.980ins T，c. 1290T→A，c．1349C→A，c.1363A→G，c．1663C→T，c.2180T→C，c.2327C→A，c.2344G→A及c.2351_2376de126。

OCA3呈常染色體隱性遺傳，是由于編碼酪氨酸酶相關(guān)蛋白酶1的基因TYRP1突變導(dǎo)致的。TYRP1基因定位于9q23，長15-18kb,包括8個外顯子與7個內(nèi)含子。成熟的酪氨酸酶相關(guān)蛋白酶1是一種跨膜糖蛋白，它是由537個氨基酸殘基組成全世界已報道超過17種突變。該病主要見于非洲人群，但在中國人中已發(fā)現(xiàn)兩名OCA3患者，突變類型為c.780-791de1/c.1067G→A和c.625G→TT/ c.643C-T。

OCA4呈常染色體隱性遺傳，致病基因為膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白基因SLC45A2,定位在5p13,長40kb,有7個外顯子和6個內(nèi)含子，編碼530個氨基酸殘基組成的蛋白。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過42種突變。在中國OCA4患者中，已發(fā)現(xiàn)的突變有：c.-5 _5de1TGGCCATGGG,c.328G→A,c.463de1G,c.469G→A,c.478G→C,c.452T→C , c.699T→A , c.798C→G, c.1045G→A , c.1102G→A及c.1256C→T；其中55.6%的突變是c.478G→C。
 

1. OAl 嬰兒期眼球震顫，視敏度減低，虹膜色素上皮和眼底色素減退，中央凹發(fā)育不良，嚴(yán)重的屈光不正，雙目協(xié)調(diào)功能減低，成像異常，斜視。該病并無進(jìn)行性加重趨勢，視敏度終生保持穩(wěn)定，在青少年期時往往可有緩慢改善。
2. OCAl 患者皮膚、頭發(fā)和眼部色素減退，眼球震顫，虹膜色素減退，虹膜半透明，視網(wǎng)膜色素減退，中央凹發(fā)育不良，視敏度減低至20/100-20/400，視神經(jīng)生長異常導(dǎo)致交替性斜視和減退的立體視覺。按照疾病嚴(yán)重程度，可以分為OCA1A和OCA1B兩型。OCA1A患者有白頭發(fā)，白皮膚，皮膚不能曬黑。有效透明的虹膜不能隨著年齡而加深。OCA1B患者出生時有白色或者淡黃色的頭發(fā)，隨著年齡可以加深。白皮膚可以隨著年齡加深，也可以曬黑。藍(lán)色虹膜隨著年齡可以變?yōu)榫G色／淡褐色，或者棕色／黃褐色。視敏度可以高于20/60。
3. OCA2 患者皮膚、頭發(fā)色素減低，眼部改變包括眼球震顫、虹膜色素減退、虹膜半透明、視網(wǎng)膜色素減退，檢眼鏡檢查可見到脈絡(luò)膜血管。中央凹發(fā)育不良，視敏度減低，視神經(jīng)生長異常導(dǎo)致交替性斜視，減退的立體視覺以及改變的視覺誘發(fā)電位?；颊咭暳Ρ３址€(wěn)定，皮膚色素可從極少數(shù)量到接近正常。新生兒頭發(fā)顏色可從淡黃色至金黃色或棕色。頭發(fā)顏色可以隨著年齡而加深。
4. OCA3 見于南部非洲黑人群體。皮膚和頭發(fā)表現(xiàn)為亮銅紅色。5. OCA4  臨床表現(xiàn)類似于OCA2。僅依靠表型特征不能區(qū)分OCA2和OCA4。

1.皮膚活檢組織行光鏡或電鏡檢查  在大多數(shù)的OAl男性患者和女性攜帶者中，光鏡或電鏡下觀察皮膚活檢組織，可以見到角質(zhì)形成細(xì)胞及黑色素細(xì)胞中存在有巨大黑色素小體。但是，隨著基因診斷技術(shù)的開展，皮膚活檢的診斷方式已經(jīng)較少應(yīng)用。

2.目前針對0A1和OCA均已建立了相應(yīng)的基因診斷技術(shù)方法，并在臨床工作中獲得了不同程度的應(yīng)用。具體包括如下：

(1) OA1：超過90%的男性O(shè)Al患者可以通過基因診斷的方式明確致病突變類型。目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序，即將GPR143基因的9個外顯子及其周圍區(qū)域擴(kuò)增后進(jìn)行序列分析、SSCP、 Southern blot檢測缺失突變、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA）、變性高效液相色譜(DHPLC)技術(shù)。在中國人中應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。

(2) OCA1：目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。大約85%的致病突變可以通過直接測序的方式明確。直接測序及SSCP技術(shù)也在中國OCAl患者中得到應(yīng)用。

(3) OCA2:目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。在中國人中應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。直接測序技術(shù)也已經(jīng)應(yīng)用于中國人產(chǎn)前診斷領(lǐng)域。

(4）OCA3：目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。在中國人中應(yīng)用的技術(shù)有直接測序。

(5) OCA4:目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。在中國人中應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。
 

 1.診斷  根據(jù)患者皮膚毛發(fā)和眼部的臨床表現(xiàn)，結(jié)合基因診斷的結(jié)果，可以確診不同類型的非綜合征性白化病。

 2.鑒別診斷  臨床上需要與多種具有白化病表型特征的疾病鑒別：

(1) Hermansky-Pudlak綜合征(HPS）：其臨床表現(xiàn)包括眼皮膚白化病、出血傾向、肺纖維化、肉芽腫性結(jié)腸炎。整體電鏡下觀察可見血小板內(nèi)的致密體缺失。目前，全世界已經(jīng)確定的HPS亞型有9種，即HPSl-9，分別由9個不同的基因突變引起，其中HPS1約占全部HPS病例的1/2。 Hermansky-Pudlak綜合征在世界大多數(shù)人群中的患病率為1:500 000-1：1 000 000。在波多黎各西北部,Hermansky-Pudlak綜合征1型患病率為1：1800。

(2) Chediak-Higashi綜合征(CHS):主要臨床表現(xiàn)包括眼皮膚白化病、畏光、眼球震顫，在原始粒細(xì)胞和早幼粒細(xì)胞中可見大的嗜酸性、過氧化物酶陽性的包涵體。
 

目前沒有治好白化病的方法，主要是對癥處理。多數(shù)患者視力低下，不宜從事對視力要求較高的工作?？梢允褂锰栫R或特殊濾光鏡改善成像異常，使用棱鏡改善頭部姿勢異常。減少天曬時間，可以使用護(hù)膚劑保護(hù)皮膚。戶外活動時注意穿戴帽子及長袖外衣。由于特殊的外貌，患者容易出現(xiàn)多種心理問題，在學(xué)習(xí)、工作、婚姻、生育等方面均存在有不同程度的困難。可以尋求白化病患者組織的幫助及心理醫(yī)師的治療。
 

通過產(chǎn)前基因診斷和植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)的方式，可以避免部分白化病患兒的出生。OAl表現(xiàn)為X連鎖隱性遺傳，得到GPR143致病基因的男孩可以患病，但是女孩一般不患病，只是致病基因攜帶者。故OA1的患者基本為男性。通過產(chǎn)前影像學(xué)診斷選擇性淘汰男性胎兒即可以預(yù)防OA1患兒的出生。或通過更為正確的基因診斷的方式，選擇性淘汰攜帶GPR143致病基因的男性胎兒。OCA一般表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，夫婦雙方都為白化病致病基因攜帶者，子代如果同時得到兩個致病基因，就可以患病。子代不論是男是女，患病的機(jī)會是均等的。這種遺傳的概率是1/4?？梢酝ㄟ^產(chǎn)前基因診斷的方式，選擇性淘汰致病基因純合子或雙重雜合子患兒。

佳學(xué)基因與罕見病中的難治性皮膚病研究組建立并保持聯(lián)系。日本正在對八種稀有難治性皮膚病進(jìn)行研究。其中五種是單基因遺傳性疾病(表皮水皰癥、先天性魚鱗病、眼部及皮膚色素減少癥、假黃色瘤和遺傳性血管性水腫),第六種[全身化pus皰性牛皮癬(GPP)]有重要的遺傳預(yù)disposition因素。白化病基因進(jìn)展的跟蹤過程中了解了為提高公眾對這六種難治遺傳性皮膚病的認(rèn)識所做的工作,并總結(jié)了在闡明這些疾病醫(yī)療狀況方面的進(jìn)展。指出了目前在闡明這些疾病發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新治療方法方面的進(jìn)展,并討論了在制定臨床實踐指南方面的進(jìn)展。全國表皮水皰癥和先天性魚鱗病的臨床調(diào)查正在進(jìn)行中。已經(jīng)針對遺傳性血管性水腫建立了血管性水腫活動評分和生命質(zhì)量問卷這一生命質(zhì)量評估工具。創(chuàng)建了眼部及皮膚色素減少癥和假黃色瘤患者注冊系統(tǒng),后者已經(jīng)達(dá)到170例的目標(biāo)。基因治療進(jìn)展更多資料：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37380461/