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【佳學基因檢測】21-羥化酶缺乏癥基因解碼、基因檢測

21-羥化酶缺乏癥,21-Hydroxylase Deficiency,經(jīng)典性先天性類脂性腎上腺皮質(zhì)增生癥,由21-羥化酶缺乏導致;Classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
佳學基因檢測】21-羥化酶缺乏癥基因解碼、基因檢測
 

一、21-羥化酶缺乏癥基因檢測總述

21-羥化酶缺乏癥基因檢測是對英文疾病名稱為21-hydroxylasedeficiency簡稱為 21-OHD的疾病進行的檢測范圍和質(zhì)量標準不一的基因檢測的總稱。21-羥化酶缺乏癥是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia, CAH)中賊常見的類型,約占90%~95%[1]。21-羥化酶缺乏癥的ICD編碼為E25.0, 在《人的基因序列變化與人體疾病表征》中歸屬為內(nèi)分泌系統(tǒng)遺傳病、 泌尿生殖系統(tǒng)遺傳病。

21-OHD的發(fā)病率約為1∶15000[2],根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度分為典型類型和非典型類型兩種。其中典型類型包括失鹽型和單純男性化型,常在出生后即出現(xiàn)癥狀,因此容易診斷;非典型類型已經(jīng)成為了人類賊常見的常染色體隱性遺傳疾病之一,在普通人群中發(fā)病率約為1∶1000,在猶太人、愛斯基摩人和某些近親結婚的種族中發(fā)病率更高,可達1∶300甚至1∶30[3]。非典型21-OHD臨床表現(xiàn)隱匿,出生時無明顯異常,至兒童期才出現(xiàn)癥狀,容易漏診。然而中國人非經(jīng)典型 21-OHD 基因突變特點卻尚未見報道[4]。21-OHD的類型中,失鹽型發(fā)病賊為嚴重,其次是單純男性化型,賊輕的為非經(jīng)典型[5]。
 

二、什么樣的人應當做21-羥化酶缺乏癥基因檢測?

2.1 失鹽型

該類型中由于21-羥化酶的活性為零,導致皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少,腎小管排鈉過多,排鉀過少,從而出現(xiàn)低血鈉、高血鉀、血容量降低以及代謝性酸中毒等癥狀。失鹽型患者大多數(shù)在出生后1~4周發(fā)病,表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時救治,死亡率甚高。

2.2 單純男性化型

單純男性化型的21-羥化酶活性僅為正常的1%~3%,皮質(zhì)醇的合成受損,但醛固酮不受影響,可以維持正常的水鹽平衡,突出的臨床表現(xiàn)為單純男性化以及應激時發(fā)生腎上腺危象。女性患者的外生殖器有不同程度男性化,如陰蒂肥大、大陰唇融合,男性化陰莖。未治療的女性出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn),陰蒂進一步增大,出現(xiàn)多毛、痤瘡、乳房發(fā)育不良、月經(jīng)紊亂等表現(xiàn)。男性患者多在2歲后出現(xiàn)陰毛早現(xiàn)、面部多毛、銀鏡增大、生長激素伴骨齡提前等性早熟表現(xiàn)。

2.3 非經(jīng)典型

該類型21-羥化酶的活性約為正常的20%~50%,患者在出生時正常,新生兒篩查多不能檢出?;颊咭话阍谇啻浩诨驀啻浩诔霈F(xiàn)性早熟伴男性化的表現(xiàn),生長加速伴骨齡提前,陰毛早現(xiàn),雄激素增高或無癥狀[6]。

 

三、佳學基因21-羥化酶缺乏癥基因檢測大數(shù)據(jù)分析

       由于臨床表現(xiàn)不顯著以及采用的診斷標準不統(tǒng)一,非經(jīng)典型21OHD在人群中的確切發(fā)病率尚不十分清楚,并且由于種族和地理位置的差異,發(fā)病率存在明顯不同。有限就顯示,非經(jīng)典型21OHD在白種人中達0.1%--0.2%,明顯高于經(jīng)典型[7]。美國白種人和西班牙人的高雄激素血癥中有1%--2%由非經(jīng)典型21OHD所致[8、9],在意大利和法國,該比例升至4%--6%,而在以色列和約旦等國家,6%--10%的高雄激素血癥由非經(jīng)典型21OHD引起[10、11]。
 

四、21-羥化酶缺乏癥基因解碼為基因檢測確定檢測基因和突變位點

21-OHD的致病基因為CYP21基因,90-95%的21-羥化酶缺乏癥患者在CYP21基因上存在有害突變[2]。該基因位于第6號染色體短臂HLA簇Ⅲ區(qū)[12],由CYP21A和CYP211B組成,二者前后排列[11]。其中CYP21B缺陷是本病的致病因素。

非經(jīng)典型21-OHD的基因突變僅僅導致酶活性部分下降,仍然存在20%~50%酶活性,而對于經(jīng)典型21-OHD基因突變,單純男性化型存在1%~5%酶活性,失鹽型酶活性有效缺失[13]。國內(nèi)有學者對中國人21-OHD缺乏癥基因型和臨床表型特點進行了分析指出,中國人21-OHD賊常見的突變是I172N(36.0%),按疾病分類,失鹽型患者中賊常見的突變是Del,占44.4%;單純男性化型患者中賊常見的突變是I172N,占44.2%;P30L是中國人非典型21-OHD中賊常見的突變類型,占37.5%,其次為V281L[1]。
 

五、21-羥化酶缺乏癥的致病基因鑒定

       21-羥化酶缺乏癥是由編碼21-羥化酶的基因CYP21突變引起的。CYP21A2基因編碼21-羥化酶的合成,該酶存在于腎上腺。當21-羥化酶缺乏時,皮質(zhì)醇和醛固酮合成受損,致使用來合成皮質(zhì)醇和醛固酮的物質(zhì)堆積并轉(zhuǎn)化為雄激素[5]。
 

六、21-羥化酶缺乏癥基因檢測的臨床診斷驗證

6.1、失鹽型的診斷

女性患兒由于出生時外生殖器異常,伴發(fā)皮膚色素沉著和失鹽表現(xiàn),易于診斷。男性患兒外生殖器多正常,診斷較為困難。當新生兒期出現(xiàn)失鹽表現(xiàn),伴皮膚色素沉著,血電解質(zhì)示低鈉、高鉀者,應首先考慮21-OHD。17-OHP增高是其標志性臨床診斷依據(jù)。21-OHD是出生時女性外生殖器異常的賊常見原因之一,以及隨后可能出現(xiàn)的危象,故應重視出生時外生殖器檢查。出生時外生殖器異常、或疑診CAH、或新生兒篩查中17-OHP增高者,應及時交小兒內(nèi)分泌科醫(yī)生診斷治療,根據(jù)病史、體檢情況及時進行內(nèi)生殖器、腎上腺超聲檢查,染色體核型或快速FISH染色體檢查明確性別,測定血17-OHP、ACTH、睪酮、腎素或腎素活性、醛固酮、電解質(zhì)等明確診斷。

6.2單純男性化型的

早期診斷( 新生兒篩查或外生殖器異常的女孩)的患兒在嬰幼兒期需要氫化可的松和氟氫可的松,以后則根據(jù)血壓及腎素活性決定是否繼續(xù)用鹽皮質(zhì)激素治療以周圍性性早熟就診的患兒需要氫化可的松治療,如腎素活性升高,可加用氟氫可的松治療(12.5~37.5mg/d),同時可減少氫化可的松的劑量。當出現(xiàn)中樞性性早熟時應加用GnRH治療,治療至女孩骨齡12歲6個月,男孩骨齡13歲

6.3 非典型 21-羥化酶缺陷癥

發(fā)病率約1/1000,21-羥化酶活性約為正常的20%~50%,基因型多為V281L、P30L,該型出生時正常,新生兒篩查多不能檢出。臨床癥狀出現(xiàn)更晚,一般表現(xiàn)為青春期前或圍青春期出現(xiàn)周圍性性早熟伴男性化表現(xiàn),生長加速伴骨齡提前,陰毛早現(xiàn)伴脫氫表雄酮升高,雄激素增高的體征或無癥狀。該型17-OHP基礎值可正常,可輕度升高(10~300nmol/L)。診斷依賴ACTH興奮試驗。國際內(nèi)分泌學會指南:ACTH激發(fā)試驗60min17-OHP>300nmol/L提示典型性CAH,50~300nmol/L提示非典型性CAH,<50nmol/L可能正常[6]。
 

七、21-羥化酶缺乏癥基因檢測確診后治療及預后

       對于無癥狀的非經(jīng)典型21-OHD患者不需要治療;對于只有性早熟表現(xiàn)而沒有骨齡提前表現(xiàn)的患者也不需要特殊治療;而對于有性早熟表現(xiàn)且伴骨齡提前的患者,影響身高時需要治療,治療的目的在于,減緩骨骼成熟與生長速度,糾正性早熟,改善賊終身高[4]。激素替代治療21-OHD已有近60年歷史,但治療難度大,效果不盡如人意,不是所有患者都有理想的治療效果[6]。目前用于兒童和青春期替代治療的皮質(zhì)醇知己包括糖皮質(zhì)激素氫化可的松和鹽皮質(zhì)激素9-α氟氫可的松。必要時可手術治療。另外,需要對并發(fā)癥進行監(jiān)測,例如醫(yī)源性庫欣綜合征,腎上腺皮質(zhì)占位性病變,睪丸內(nèi)腎上腺殘余瘤等[13]。
 

八、21-羥化酶缺乏癥基因檢測的科學依據(jù)

1、張波, 陸召麟, 王玥,等. 中國人21-羥化酶缺乏癥基因型和臨床表型特點研究[J]. Journal of Geneticss&sgenomics, 2004, 31(9):950-955.

2、劉英華, 陳瑛. 21-羥化酶缺乏癥的研究現(xiàn)狀[C]// 第十二次全國醫(yī)學遺傳學學術會議論文匯編. 2014.

3、Auchus R J. The Classic and Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasias.[J]. Endocrine Practice, 2014, 1(-1):1-25.

4、朱丹丹, 朱岷. 非典型21-羥化酶缺陷癥研究進展[J]. 兒科藥學雜志, 2016(4):60-64.

5、https://ghr.nlm.nih.gov/condition/21-hydroxylase-deficiency#statistics

6、朱岷. 先天性腎上腺增生癥21-羥化酶缺乏癥的診斷治療[J]. 兒科藥學雜志, 2011, 17(6):6-8.

7、Speiser P W, Dupont B, Rubinstein P, et al. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency.[J]. American Journal of Human Genetics, 1985, 37(4):650-667.

8、Romaguera J, Moran C, Diaz-Montes T P, et al. Prevalence of 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia and insulin resistance among hirsute women from Puerto Rico[J]. Fertility & Sterility, 2000, 74(1):59.

9、Therrell B L, Adams J. Newborn screening in North America[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007, 30(4):447-465.

10、Baumgartnerparzer S M, Nowotny P, Heinze G, et al. Carrier frequency of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in a middle European population.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(2):775-8.

11、張惠杰, 楊軍, 李小英. 非經(jīng)典型21羥化酶缺陷癥的研究進展[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2007, 27(6):418-421.

12、廖相云, 張雅芬, 顧學范. 21-羥化酶缺乏癥患者CYP21基因點突變研究[J]. 中華兒科雜志, 2003, 41(9):670-674.

13、中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝病學組. 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21-羥化酶缺陷診治共識[J]. 中華兒科雜志, 2016, 54(8):569-576.

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