一、21-羥化酶缺乏癥基因檢測總述
21-羥化酶缺乏癥基因檢測是對(duì)英文疾病名稱為21-hydroxylasedeficiency簡稱為 21-OHD的疾病進(jìn)行的檢測范圍和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一的基因檢測的總稱。21-羥化酶缺乏癥是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia, CAH）中賊常見的類型，約占90%~95％[1]。21-羥化酶缺乏癥的ICD編碼為E25.0， 在《人的基因序列變化與人體疾病表征》中歸屬為內(nèi)分泌系統(tǒng)遺傳病、 泌尿生殖系統(tǒng)遺傳病。
21-OHD的發(fā)病率約為1∶15000[2]，根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度分為典型類型和非典型類型兩種。其中典型類型包括失鹽型和單純男性化型，常在出生后即出現(xiàn)癥狀，因此容易診斷；非典型類型已經(jīng)成為了人類賊常見的常染色體隱性遺傳疾病之一，在普通人群中發(fā)病率約為1∶1000，在猶太人、愛斯基摩人和某些近親結(jié)婚的種族中發(fā)病率更高，可達(dá)1∶300甚至1∶30[3]。非典型21-OHD臨床表現(xiàn)隱匿，出生時(shí)無明顯異常，至兒童期才出現(xiàn)癥狀，容易漏診。然而中國人非經(jīng)典型 21-OHD 基因突變特點(diǎn)卻尚未見報(bào)道[4]。21-OHD的類型中，失鹽型發(fā)病賊為嚴(yán)重，其次是單純男性化型，賊輕的為非經(jīng)典型[5]。
二、什么樣的人應(yīng)當(dāng)做21-羥化酶缺乏癥基因檢測？
2.1 失鹽型
該類型中由于21-羥化酶的活性為零，導(dǎo)致皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少，腎小管排鈉過多，排鉀過少，從而出現(xiàn)低血鈉、高血鉀、血容量降低以及代謝性酸中毒等癥狀。失鹽型患者大多數(shù)在出生后1~4周發(fā)病，表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時(shí)救治，死亡率甚高。
2.2 單純男性化型
單純男性化型的21-羥化酶活性僅為正常的1%~3%，皮質(zhì)醇的合成受損，但醛固酮不受影響，可以維持正常的水鹽平衡，突出的臨床表現(xiàn)為單純男性化以及應(yīng)激時(shí)發(fā)生腎上腺危象。女性患者的外生殖器有不同程度男性化，如陰蒂肥大、大陰唇融合，男性化陰莖。未治療的女性出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，陰蒂進(jìn)一步增大，出現(xiàn)多毛、痤瘡、乳房發(fā)育不良、月經(jīng)紊亂等表現(xiàn)。男性患者多在2歲后出現(xiàn)陰毛早現(xiàn)、面部多毛、銀鏡增大、生長激素伴骨齡提前等性早熟表現(xiàn)。
2.3 非經(jīng)典型
該類型21-羥化酶的活性約為正常的20%~50%，患者在出生時(shí)正常，新生兒篩查多不能檢出?；颊咭话阍谇啻浩诨驀啻浩诔霈F(xiàn)性早熟伴男性化的表現(xiàn)，生長加速伴骨齡提前，陰毛早現(xiàn)，雄激素增高或無癥狀[6]。
三、佳學(xué)基因21-羥化酶缺乏癥基因檢測大數(shù)據(jù)分析
由于臨床表現(xiàn)不顯著以及采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，非經(jīng)典型21OHD在人群中的確切發(fā)病率尚不十分清楚，并且由于種族和地理位置的差異，發(fā)病率存在明顯不同。有限就顯示，非經(jīng)典型21OHD在白種人中達(dá)0.1%--0.2%，明顯高于經(jīng)典型[7]。美國白種人和西班牙人的高雄激素血癥中有1%--2%由非經(jīng)典型21OHD所致[8、9]，在意大利和法國，該比例升至4%--6%，而在以色列和約旦等國家，6%--10%的高雄激素血癥由非經(jīng)典型21OHD引起[10、11]。
四、21-羥化酶缺乏癥基因解碼為基因檢測確定檢測基因和突變位點(diǎn)
21-OHD的致病基因?yàn)镃YP21基因，90-95%的21-羥化酶缺乏癥患者在CYP21基因上存在有害突變[2]。該基因位于第6號(hào)染色體短臂HLA簇Ⅲ區(qū)[12]，由CYP21A和CYP211B組成，二者前后排列[11]。其中CYP21B缺陷是本病的致病因素。
非經(jīng)典型21-OHD的基因突變僅僅導(dǎo)致酶活性部分下降，仍然存在20%～50%酶活性，而對(duì)于經(jīng)典型21-OHD基因突變，單純男性化型存在1%～5%酶活性，失鹽型酶活性有效缺失[13]。國內(nèi)有學(xué)者對(duì)中國人21-OHD缺乏癥基因型和臨床表型特點(diǎn)進(jìn)行了分析指出，中國人21-OHD賊常見的突變是I172N(36.0%)，按疾病分類，失鹽型患者中賊常見的突變是Del，占44.4%；單純男性化型患者中賊常見的突變是I172N，占44.2%；P30L是中國人非典型21-OHD中賊常見的突變類型，占37.5%，其次為V281L[1]。
五、21-羥化酶缺乏癥的致病基因鑒定
21-羥化酶缺乏癥是由編碼21-羥化酶的基因CYP21突變引起的。CYP21A2基因編碼21-羥化酶的合成，該酶存在于腎上腺。當(dāng)21-羥化酶缺乏時(shí)，皮質(zhì)醇和醛固酮合成受損，致使用來合成皮質(zhì)醇和醛固酮的物質(zhì)堆積并轉(zhuǎn)化為雄激素[5]。
六、21-羥化酶缺乏癥基因檢測的臨床診斷驗(yàn)證
6.1、失鹽型的診斷
女性患兒由于出生時(shí)外生殖器異常，伴發(fā)皮膚色素沉著和失鹽表現(xiàn)，易于診斷。男性患兒外生殖器多正常，診斷較為困難。當(dāng)新生兒期出現(xiàn)失鹽表現(xiàn)，伴皮膚色素沉著，血電解質(zhì)示低鈉、高鉀者，應(yīng)首先考慮21-OHD。17-OHP增高是其標(biāo)志性臨床診斷依據(jù)。21-OHD是出生時(shí)女性外生殖器異常的賊常見原因之一，以及隨后可能出現(xiàn)的危象，故應(yīng)重視出生時(shí)外生殖器檢查。出生時(shí)外生殖器異常、或疑診CAH、或新生兒篩查中17-OHP增高者，應(yīng)及時(shí)交小兒內(nèi)分泌科醫(yī)生診斷治療，根據(jù)病史、體檢情況及時(shí)進(jìn)行內(nèi)生殖器、腎上腺超聲檢查，染色體核型或快速FISH性染色體檢查明確性別，測定血17-OHP、ACTH、睪酮、腎素或腎素活性、醛固酮、電解質(zhì)等明確診斷。
6.2單純男性化型的
早期診斷( 新生兒篩查或外生殖器異常的女孩)的患兒在嬰幼兒期需要?dú)浠傻乃珊头鷼淇傻乃?，以后則根據(jù)血壓及腎素活性決定是否繼續(xù)用鹽皮質(zhì)激素治療以周圍性性早熟就診的患兒需要?dú)浠傻乃芍委?，如腎素活性升高，可加用氟氫可的松治療(12．5～37．5mg/d)，同時(shí)可減少氫化可的松的劑量。當(dāng)出現(xiàn)中樞性性早熟時(shí)應(yīng)加用GnRH治療，治療至女孩骨齡12歲6個(gè)月，男孩骨齡13歲
6.3 非典型 21-羥化酶缺陷癥
發(fā)病率約1/1000，21-羥化酶活性約為正常的20%～50%，基因型多為V281L、P30L，該型出生時(shí)正常，新生兒篩查多不能檢出。臨床癥狀出現(xiàn)更晚，一般表現(xiàn)為青春期前或圍青春期出現(xiàn)周圍性性早熟伴男性化表現(xiàn)，生長加速伴骨齡提前，陰毛早現(xiàn)伴脫氫表雄酮升高，雄激素增高的體征或無癥狀。該型17-OHP基礎(chǔ)值可正常，可輕度升高(10～300nmol/L)。診斷依賴ACTH興奮試驗(yàn)。國際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南:ACTH激發(fā)試驗(yàn)60min17-OHP＞300nmol/L提示典型性CAH，50～300nmol/L提示非典型性CAH，＜50nmol/L可能正常[6]。
七、21-羥化酶缺乏癥基因檢測確診后治療及預(yù)后
對(duì)于無癥狀的非經(jīng)典型21-OHD患者不需要治療；對(duì)于只有性早熟表現(xiàn)而沒有骨齡提前表現(xiàn)的患者也不需要特殊治療；而對(duì)于有性早熟表現(xiàn)且伴骨齡提前的患者，影響身高時(shí)需要治療，治療的目的在于，減緩骨骼成熟與生長速度，糾正性早熟，改善賊終身高[4]。激素替代治療21-OHD已有近60年歷史，但治療難度大，效果不盡如人意，不是所有患者都有理想的治療效果[6]。目前用于兒童和青春期替代治療的皮質(zhì)醇知己包括糖皮質(zhì)激素氫化可的松和鹽皮質(zhì)激素9-α氟氫可的松。必要時(shí)可手術(shù)治療。另外，需要對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行監(jiān)測，例如醫(yī)源性庫欣綜合征，腎上腺皮質(zhì)占位性病變，睪丸內(nèi)腎上腺殘余瘤等[13]。
八、21-羥化酶缺乏癥基因檢測的科學(xué)依據(jù)
1、張波, 陸召麟, 王玥,等. 中國人21-羥化酶缺乏癥基因型和臨床表型特點(diǎn)研究[J]. Journal of Geneticss&sgenomics, 2004, 31(9):950-955.
2、劉英華, 陳瑛. 21-羥化酶缺乏癥的研究現(xiàn)狀[C]// 第十二次全國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2014.
3、Auchus R J. The Classic and Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasias.[J]. Endocrine Practice, 2014, 1(-1):1-25.
4、朱丹丹, 朱岷. 非典型21-羥化酶缺陷癥研究進(jìn)展[J]. 兒科藥學(xué)雜志, 2016(4):60-64.
5、https://ghr.nlm.nih.gov/condition/21-hydroxylase-deficiency#statistics
6、朱岷. 先天性腎上腺增生癥21-羥化酶缺乏癥的診斷治療[J]. 兒科藥學(xué)雜志, 2011, 17(6):6-8.
7、Speiser P W, Dupont B, Rubinstein P, et al. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency.[J]. American Journal of Human Genetics, 1985, 37(4):650-667.
8、Romaguera J, Moran C, Diaz-Montes T P, et al. Prevalence of 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia and insulin resistance among hirsute women from Puerto Rico[J]. Fertility & Sterility, 2000, 74(1):59.
9、Therrell B L, Adams J. Newborn screening in North America[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007, 30(4):447-465.
10、Baumgartnerparzer S M, Nowotny P, Heinze G, et al. Carrier frequency of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in a middle European population.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(2):775-8.
11、張惠杰, 楊軍, 李小英. 非經(jīng)典型21羥化酶缺陷癥的研究進(jìn)展[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志, 2007, 27(6):418-421.
12、廖相云, 張雅芬, 顧學(xué)范. 21-羥化酶缺乏癥患者CYP21基因點(diǎn)突變研究[J]. 中華兒科雜志, 2003, 41(9):670-674.
13、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)組. 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥21-羥化酶缺陷診治共識(shí)[J]. 中華兒科雜志, 2016, 54(8):569-576.
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
