【佳學(xué)基因檢測】血色病基因檢測、基因解碼

血色病又叫做血色素沉著癥。在《血液系統(tǒng)疾病及基因突變》中，血色素沉著癥被定義為遺傳源性的系統(tǒng)性鐵超載，由肝磷脂蛋白缺乏引起，包括肝磷脂蛋白-鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合的產(chǎn)生減少或活性降低。正常情況下，肝素限制鐵向血漿的轉(zhuǎn)運(yùn)。血色病的基因檢測與基因解碼中使用的血色素沉著癥的定義不包括獲得性鐵超負(fù)荷，例如由多次輸血、紅細(xì)胞生成障礙或過量腸外補(bǔ)鐵引起的超負(fù)荷。此外，該定義不包括通過原發(fā)性肝磷脂缺乏以外的機(jī)制導(dǎo)致全身鐵過量的罕見遺傳性疾病。這些疾病包括功能喪失的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病、無鐵蛋白血癥、Aceruloplasinaemia或二價(jià)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（DMT1；也稱為NRAMP2）相關(guān)的鐵過載。其中一些疾病偶爾被認(rèn)為是更廣泛的血色病譜的一部分；以及事實(shí)上，鐵蛋白病被正式稱為4A型血色病。
 

在大多數(shù)情況下，血色素沉著癥是由HFE（編碼遺傳性血色素沉著癥蛋白或HFE，在肝磷脂調(diào)節(jié)中起作用）中的純合p.Cys282Tyr（C282Y）突變引起的。這種突變幾乎只在白人中發(fā)現(xiàn)，并導(dǎo)致HFE相關(guān)血色病（也稱為1型血色?。３薙LC40A1（也稱為FPN1，編碼鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的功能獲得突變外，其他基因（統(tǒng)稱為非HFE血色?。┑耐蛔円部赡芤鹧?，包括HAMP（編碼hepcidin）、HJV（也稱為HFE2；編碼血青蛋白）和TFR2（編碼轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白2）。非HFE血色病可影響白人和非白人個(gè)體。HFE相關(guān)和非HFE相關(guān)的血色素沉著癥都會導(dǎo)致肝磷脂缺乏，導(dǎo)致脾巨噬細(xì)胞和小腸細(xì)胞向血漿釋放的鐵增加。血漿鐵水平升高導(dǎo)致鐵向?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞（尤其是肝細(xì)胞、胰腺細(xì)胞和心肌細(xì)胞）的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，主要導(dǎo)致肝臟、胰腺和心臟鐵超負(fù)荷。相應(yīng)的表型以血漿鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加為特征。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度是血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白上被占據(jù)的鐵結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量與鐵結(jié)合位點(diǎn)總數(shù)的比率；該參數(shù)的增加對于血色病的診斷至關(guān)重要。此外，診斷時(shí)應(yīng)嚴(yán)格解釋血清鐵蛋白（主要鐵存儲蛋白）濃度。一般來說，血色病患者多年無癥狀，在HFE相關(guān)血色病中，他們僅在30-40歲左右出現(xiàn)癥狀。當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，它們可能是一般性的，并影響多個(gè)器官系統(tǒng)。
 

血色病癥狀

當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，慢性疲勞尤為突出。此外，關(guān)節(jié)疼痛頻繁，由急性或慢性單關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)炎或多關(guān)節(jié)炎引起；第二和第三掌指關(guān)節(jié)和腳踝的關(guān)節(jié)炎特別提示血色病。由于早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥209，可能會發(fā)生自發(fā)性骨折（尤其是椎骨骨折）。皮膚病癥狀主要是黑色素皮膚?。ㄆつw變黑），但也可能包括皮膚干燥和指甲變化，如白指甲、平指甲和口指甲（即向內(nèi)彎曲的異常薄指甲，也稱為“匙狀”指甲）。主要的肝臟癥狀是肝臟腫大。與大多數(shù)其他肝?。ㄓ绕涫怯捎陲嬀啤⒉《靖腥净蚍蔷凭灾靖危┫啾?，血色病患者的肝硬化肝臟功能良好，因此在缺乏肝毒性輔因子的情況下，通常不會觀察到肝細(xì)胞功能不全或門脈高壓。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么血色病患者很少出現(xiàn)肝功能衰竭并發(fā)癥，但會發(fā)展成肝細(xì)胞癌。此外，還可能發(fā)生糖尿病和腎上腺功能不全或垂體機(jī)能減退（更罕見）。心臟癥狀包括心律失常和心力衰竭。血色素沉著癥中未觀察到貧血綜合征；這種癥狀的存在以及鐵過量的跡象表明，先天性Atransfirinaemia210、遺傳性Aceruloplasinaemia125和二價(jià)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（DMT1）相關(guān)的鐵超載。關(guān)節(jié)病是血色素沉著癥的常見并發(fā)癥，盡管在其他方面進(jìn)行了成功的鐵消耗治療，但在患者中經(jīng)常持續(xù)存在，存在不穩(wěn)定血漿鐵的持續(xù)高血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度159是否與關(guān)節(jié)病有關(guān)需要進(jìn)一步研究。
 

血色病亞型

1型：由HFE突變引起

2A型：由HJV（也稱為HFE2）a突變引起

2B型：由HAMPa突變引起

類型3：由TFR2b突變引起

4型：由SLC40A1突變引起，導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性增加（該疾病先前被歸類為4B型，不同于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疾病，后者由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性喪失引起，被歸類為4A型）

血色病發(fā)生的基因解碼及其基因檢測

導(dǎo)致血漿低肝素血癥的突變。血漿低肝素血癥是由HAMP或參與調(diào)節(jié)肝素水平的基因突變引起的。HFE突變導(dǎo)致HFE相關(guān)血色病。HFE是一種人類白細(xì)胞抗原（HLA）I類分子，與β2-微球蛋白一起在細(xì)胞膜上表達(dá)。大多數(shù)血色素沉著癥涉及C282Y59的純合性，由于二硫鍵的破壞，影響HFE的構(gòu)象以及該蛋白質(zhì)與β2-微球蛋白的相互作用，從而影響與其他潛在結(jié)合伙伴的相互作用，包括TFR2和/或BMPR-HJV。HFE相關(guān)血色素沉著癥的表型表達(dá)不如HAMP突變引起的血色素沉著癥嚴(yán)重，因?yàn)楦嗡厮诫m然不適應(yīng)鐵狀態(tài)，但仍然可以檢測到。

HAMP突變導(dǎo)致2B型血色病。這種形式的血色病以隱性方式遺傳，由HAMP基因編碼序列中的純合或復(fù)合雜合突變引起，這種突變極為罕見，但會導(dǎo)致青少年形式的血色病。事實(shí)上，血漿中缺乏正常的hepcidin會導(dǎo)致生物臨床表型，有效重現(xiàn)血色素沉著癥。此外，HAMP啟動(dòng)子的突變盡管極為罕見，但會影響hepcidin的表達(dá)。缺乏hepcidin會使鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白保持恒定的表達(dá)，而不受鐵狀態(tài)的影響，從而使鐵過量轉(zhuǎn)運(yùn)到血漿中。血漿鐵水平升高會增加轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，有利于血漿NTBI的產(chǎn)生。

HJV純合子突變可引起2A型血色素沉著癥（也稱為幼年血色素沉著癥），該病與純合子HAMP突變密切相關(guān)。這些突變通過限制BMPR-HJV-SMAD途徑的活性，損害HAMP轉(zhuǎn)錄的上調(diào)，以響應(yīng)細(xì)胞鐵儲量的增加，因此，BMPR-HJV-SMAD通路在鐵相關(guān)的hepcidin表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。

TFR2突變也可導(dǎo)致血色病，對應(yīng)于血色病3型。表型通常介于HFE相關(guān)、HJV相關(guān)和HAMP相關(guān)血色病之間。

據(jù)報(bào)道，參與鐵代謝的兩個(gè)不同基因的雜合突變組合可導(dǎo)致鐵超載。這一發(fā)現(xiàn)表明，參與控制hepcidin轉(zhuǎn)錄的不同基因的突變對hepcidin水平有累積影響，應(yīng)研究HFE和其他在鐵代謝中起作用的基因的額外罕見突變。此外，除鐵基因突變外，每種可能調(diào)節(jié)hepcidin表達(dá)的機(jī)制都可以調(diào)節(jié)患者的表型。

在鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白中，已經(jīng)鑒定出一些與鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白相互作用的氨基酸，影響這些氨基酸的突變會導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白對鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白的敏感性喪失。這些氨基酸的鑒定解釋了為什么SLC40A1中的一些突變會導(dǎo)致類似于鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白缺乏癥的鐵過載表型。這種血色素沉著癥對應(yīng)于SLC40A1中一些罕見突變引起的一種罕見的鐵超載，在我們看來，應(yīng)被命名為血色素沉著癥4型。SLC40A1的其他突變導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能喪失，患者對血色素沉著癥（鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病）有不同的表型。

報(bào)道了介導(dǎo)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白生物學(xué)效應(yīng)的一個(gè)結(jié)構(gòu)域。值得注意的是，HAMP中的錯(cuò)義突變可能導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性降低，由于鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的非功能性，該活性可能在鐵過載的發(fā)展中發(fā)揮作用。類似地，HAMP啟動(dòng)子中的突變強(qiáng)烈降低了hepcidin的表達(dá)，可能有利于或加重鐵超載表型。

鐵蛋白病。導(dǎo)致鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能喪失的SLC40A1雜合突變可能導(dǎo)致系統(tǒng)性鐵超載，稱為鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病。在我們看來，盡管目前被分類為血色病4A型，但鐵蛋白病并不對應(yīng)于血色病。在基因的所有編碼序列中都可以發(fā)現(xiàn)SLC40A1的突變。鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疾病中出現(xiàn)的鐵輸出不足可能是由于細(xì)胞內(nèi)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到質(zhì)膜的缺陷和/或鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鐵輸出功能喪失。在鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疾病中，鐵在巨噬細(xì)胞中被隔離。雖然巨噬細(xì)胞每天向血漿輸送約19-20mg鐵，但鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病患者的血漿鐵濃度和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度很少降低。此外，在疾病的后期，肝細(xì)胞中可能會出現(xiàn)鐵蓄積，并可能觀察到轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，由于巨噬細(xì)胞向血漿提供大量鐵，巨噬細(xì)胞受到鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白疾病的嚴(yán)重影響，而消化鐵吸收受影響較小，剩余的正?；蜃阋源_保鐵的運(yùn)輸。