【佳學基因檢測】TP63相關疾病譜基因解碼、基因檢測怎么預約解讀？

遺傳病、罕見病基因檢測導讀:

TP63相關疾病譜是英文TP63-Related Spectrum Disorders的中文翻譯。這是一類由TP63基因突變引起的疾病。該基因編碼p53家族轉錄因子之一。p53家族蛋白的功能區(qū)域包括一個N末端轉錄激活區(qū)、一個中央DNA結合區(qū)和一個寡聚區(qū)。該基因通過采用可變剪接機制、選擇使用不同的啟動子從而產生具有不同基因信息異構體，它們在功能上有所不同。這些異構體在皮膚的發(fā)育和維護、成年干/祖細胞的調控、心臟發(fā)育和早衰過程中發(fā)揮作用。一些異構體通過消除存在DNA損傷的卵母細胞或睪丸生殖細胞來保護個體的生殖細胞。該基因的突變可導致外胚層發(fā)育不全和唇/腭裂綜合癥3 型(EEC3)、手/足裂畸形4 型(SHFM4)、眼瞼粘連-外胚層缺陷-唇裂/腭裂綜合癥、ADULT綜合癥 (指端皮膚-甲緣-淚腺-牙齒)、肢體-乳腺綜合癥、Rap-Hodgkin綜合癥 (RHS) 和口腔頜面裂8型等基因病。需通過婚前孕致病基因鑒定基因解碼阻斷該基因突變引起的遺傳病?？梢酝ㄟ^基因檢測阻止TP63相關疾病譜在后代或者二胎中的出現(xiàn)。根據《人的基因序列變化與人體疾病表征》，TP63是多種疾病的致病基因。為確何在相關疾病的檢測中包含該基因，致病基因鑒定基因檢測應選擇基于基因解碼技術的致病基因鑒定基因解碼。
 

什么樣的人應當做TP63相關疾病譜基因解碼、基因檢測？

先天性缺指(趾)畸形，外胚層發(fā)育不良和唇裂/腭裂綜合征3型（EEC3)

致病基因鑒定基因解碼將EEC3 ( 604292 ) 的致病基因定位到人類染色體的3q27區(qū)域。先天性缺指(趾)畸形，外胚層發(fā)育不良和唇裂/腭裂綜合征3型（EEC3)是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是指趾畸形、外胚層發(fā)育不良和面部裂隙。該區(qū)域的突變還會產生EEC 樣疾病、肢體-乳腺綜合征 (LMS; 603543) 。對基因序列的人體結構與功能的信息破解發(fā)現(xiàn)在LMS/EEC3 區(qū)域的 p63 基因存在沒有血緣關系的同類型患者中發(fā)現(xiàn)9 個雜合突變，確立了該基因突變與疾病發(fā)生的因果關系。其中的八個突變導致氨基酸取代，解碼基因突變的結果表明這8個突變剝奪了正常P63分子所具有的選擇性結合基因序列并調節(jié)基因功能的能力。第九個是是移碼突變，使和P63的功能喪失。

裂手/裂足畸形 4型/手裂足裂畸形4型（SHFM4）

在基因解碼確定P63與SHFM4疾病發(fā)生的因果關系的過程中，致病基因鑒定過程分析了 2 個多代SHFM4患者家庭中的 p63 基因，分離分析發(fā)現(xiàn)兩個錯義突變，外顯子 5 中的 724A-G突變導致lys194 到 glu 的替換，而外顯子 7 中的 982T-C使得TP63蛋白質中的arg280 到 cys 的替換。這些突變導致了疾病的發(fā)生。

瞼緣外-外胚層缺陷-裂隙 (AEC) 綜合征

Hay-Wells 綜合征，也稱為瞼緣外胚層發(fā)育不良-裂隙綜合征 (AEC；106260 )，是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其特征是先天性外胚層發(fā)育不良，包括脫發(fā)、頭皮感染、指甲營養(yǎng)不良、牙齒發(fā)育不全、瞼緣發(fā)育不良和唇裂/ 或腭裂。這一系列臨床癥狀與其他外胚層發(fā)育不良綜合征的一些重疊，包括外胚層發(fā)育不良綜合征 - 唇/腭裂（EEC; 604292），肢體 - 乳房綜合征（LMS ; 603543），肢端皮膚病 -指甲-淚管-牙齒綜合征（成人；103285）和隱性唇裂/腭外胚層發(fā)育不良（CLPED1；225060）。致病基因鑒定基因解碼對AEC 綜合征患者突變基因信息的解碼鎖定了p63 基因上的8 個錯義突變是8個家族患者的發(fā)病原因。

ADULT綜合癥

致病基因鑒定基因解碼基因檢測在臨床遺傳學基因檢測報告中列出了TP63基因中的錯義突變 ( 603273.0011 )存在于acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth (ADULT) 綜合征 ( 103285 )的病例中。采用高密度基因信息定位技術（GPS), 突變基因位于人體染色體的3q27。將致病基因定位到染色體上的特定位置是基因解碼技術的一個特色。該突變遺傳自健康的父親，其背部和肩部的雀斑是 ADULT 綜合征的少有特征?；蚪獯a還發(fā)現(xiàn)該疾病具有不有效外顯性，也就是遺傳了相關的致病基因突變，并不一定會患病。

肢乳綜合癥

在 2 名無關的肢體乳房綜合征患者 (LMS; 603543 ), 罕見病致病基因鑒定聯(lián)盟的科技工作者對TP63基因進行測序并確定了 2 個不同移碼突變的雜合性，其中一個是外顯子 13 中的 2-bp 缺失 ( 603273.0012 ) 和外顯子 14 中的 2-bp 缺失 ( 603273.0013 )。在具有 LMS 特征但沒有肢體異常的丹麥家庭的受影響成員中，基因解碼工程師確定了TP63基因（R643X；603273.0035）中是患者的致病基因突變。該突變的確定有助于患者采用先進生殖技術阻斷疾病在后代的再次出現(xiàn)。

拉普-霍奇金綜合征

對一名患有 Rapp-Hodgkin 綜合征（RHS； 129400）的 14 歲男性患者所進行的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)TP73L 基因中雜合錯義突變 (S545P; 603273.0019 ) 是疾病發(fā)生的根本原因。由于基因內在原因的相似性，基因解碼提供了分子數(shù)據來支持臨床觀察到的 EEC、AEC 和 RHS不同疾病在臨床表征上的相似性。

口面裂8型

因為TP63基因的突變是幾種單基因畸形綜合征的基礎，表現(xiàn)為伴有或不伴有腭裂的唇裂，在對基因突變的致病性進行分析的過程中，對 100 名非綜合征性 CL/P 患者的基因的 16 個外顯子進行了突變分析 (OFC8; 618149 )發(fā)現(xiàn)了 21 個單核苷酸變化，其中 6 個位于編碼區(qū)，包括 3 個新的非同義變化：S90L、R313G ( 603273.0021), 和 D564H。基因解碼技術中的基于其氨基酸變化、進化保守性、功能重要域中的發(fā)生、預測的破壞性功能、從頭發(fā)生以及在 500 個對照個體中不存在而被斷定為這一突變具有致病性。這一發(fā)現(xiàn)完善了TP63基因突變的廣泛表型譜。

分裂手/足畸形6型

在由 WNT10B 基因 ( 601906 ) 突變引起的隱性 SHFM (SHFM6; 225300 )的患者中，通過基因解碼分析，還檢測到罕見的TP63插入多態(tài)性的純合性或雜合性( rs34201045 ) 突變。

卵巢早衰 21型

在 2 名沒有血緣關系的原發(fā)性閉經 (POF21; 620311 ) 患者，通過致病基因突變基因解碼而不是基于數(shù)據庫的基因檢測，發(fā)現(xiàn)致病性突變存在于TP63基因賊后一個外顯子（外顯子 14）上。發(fā)生在TP63的R97P ( 603273.0032 ) 和 R647C ( 603273.0033 )，會破壞TP63二聚化，導致開放活性四聚體構象，轉錄活性顯著增加。表明 POF 相關的TP63變異導致卵母細胞特異性 TAp63-alpha 同種型的組成型激活，增加下游靶標的表達，從而啟動卵母細胞的凋亡途徑。采用基于全外顯子測序的基因解碼技術，分析了來自 1,030 名被診斷為卵巢早衰的中國女性隊列的 WES 數(shù)據，并確定了 8 名無任何血緣關系的女性在 TP63 基因中存在雜合突變，其中 3 名患有繼發(fā)性閉經和先前報道的 R647C 突變，以及 1 名患有原發(fā)性閉經和 R594X 突變。除了 1 個突變外，所有突變都發(fā)生在外顯子 14 中；患有原發(fā)性閉經的一個患者在外顯子 13 ( 603273.0034 ) 中存在 1-bp 缺失的雜合子。這些突變通過 Sanger 測序得到證實，并且在 ExAC 和/或 gnomAD 數(shù)據庫中未發(fā)現(xiàn)或以低次要等位基因頻率存在。功能分析表明，影響 C 端反式激活抑制域的變異破壞了非活性TP63構象，產生組成型活性 TAp63-alpha，增加靶基因的表達并誘導細胞凋亡，從而導致卵母細胞耗竭，導致卵巢早衰。

TP63相關疾病譜基因解碼、基因檢測怎么預約解讀？

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