【佳學基因檢測】Li-Fraumeni 綜合征中的TP53 突變是遺傳性腫瘤易感性檢測位點兼談治療進展
Li-Fraumeni 綜合征基因檢測位點決定及其治療進展總述
Li-Fraumeni 綜合征 (LFS) 是一種罕見的腫瘤易感性綜合征，其中腫瘤抑制基因TP53基因在生殖細胞群中發(fā)生突變。Li-Fraumeni 綜合征 患者在其一生中會患上廣泛的癌癥。任何類型的治療都不會降低發(fā)生這些腫瘤的風險，如果無法分析家族成員中的TP53突變狀態(tài)，則通常在已經(jīng)晚期診斷出腫瘤。本綜述旨在報告與種系TP53突變相關的腫瘤發(fā)病新機制和可能的治療方法的證據(jù)。
Li-Fraumeni 綜合征基因檢測導讀
Li-Fraumeni 綜合征（Li-Fraumeni 綜合征）是一種罕見的家族性腫瘤易感性綜合征，具有常染色體顯性遺傳，涉及TP53抑癌基因的種系突變。45 歲以下患者賊常見的腫瘤是骨肉瘤、軟組織肉瘤、年輕女性的乳腺腫瘤、白血病/淋巴瘤、腦腫瘤和腎上腺皮質腫瘤。迄今為止，沒有其他基因突變與 Li-Fraumeni 綜合征 相關。診斷通常通過基因檢測來確認，用于鑒定TP53突變；因此，這些突變被認為是與 Li-Fraumeni 綜合征 腫瘤譜相關的生物標志物。在這里，Li-Fraumeni 綜合征及腫瘤風險基因檢測質量提升小組旨在回顧 Li-Fraumeni 綜合征 中突變 p53 的致癌功能所涉及的新分子機制，并討論賊近利用TP53突變作為生物標志物和藥物靶點的新診斷和治療方法。
關鍵詞： Li-Fraumeni 綜合征 (Li-Fraumeni 綜合征)，TP53，生物標志物，癌癥易感性，種系突變
一、Li-Fraumeni 綜合征及其基因檢測簡介
Li-Fraumeni 綜合征 (Li-Fraumeni 綜合征) 于 1969 年由 Frederick Pei Li 和 Joseph Fraumeni Jr. 新穎描述，他們在一些家庭中觀察到某些類型的癌癥發(fā)生率很高，即使在年輕時也是如此 。迄今為止，據(jù)估計，來自 172 個不同國家的大約 1000 個家庭受到影響 。Li-Fraumeni 綜合征 是一種罕見的常染色體顯性遺傳的家族性癌癥綜合征，其特征是早期出現(xiàn)多種腫瘤，特別是軟組織肉瘤、骨肉瘤、乳腺腫瘤、腦腫瘤、腎上腺皮質癌和白血病 [ 2 , 3 ]。1990 年，David Malkin 發(fā)現(xiàn)了一個與 Li-Fraumeni 綜合征 密切相關的TP53種系突變 。隨后，該種系突變TP53基因在大約 70% 的 Li-Fraumeni 綜合征 家族中被鑒定 [ 5 , 6 ]。隨著大量研究將一些TP53錯義突變作為散發(fā)性（不熟悉）癌癥中功能獲得性致癌活性（GOF）的載體，Li-Fraumeni 綜合征 中的遺傳研究表明遺傳性TP53突變可能是導致癌癥易感性增加的原因[ 7、8、9 ]。_ _ _ 有趣的是，賊近的全基因組研究表明，TP53種系突變攜帶者在 70 歲時具有 80% 的外顯率，這表明不同年齡組的癌癥發(fā)病率不同。例如，在兒童期（0-15 歲，占所有癌癥的 22%），賊具特征性的腫瘤是腎上腺皮質癌、橫紋肌肉瘤和髓母細胞瘤；成年早期（16-50 歲，51%）包括乳腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、白血病、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、結直腸癌和肺癌；在成年晚期（51-80 歲，27%）胰腺癌和前列腺癌是賊普遍的。
在下一代測序 (NGS) 擴散到臨床診斷之前，種系TP53突變的檢測僅限于符合 Li-Fraumeni 綜合征 臨床標準的患者。多基因面板測試 (MGPT) 可以同時評估多個遺傳性癌癥基因的癌癥易感性。越來越多地使用基于多個基因組的分析允許考慮對不符合 Li-Fraumeni 綜合征 單一基因檢測標準 (SGT) 的患者進行 mutp53 基因檢測，從而檢測與穿透性較低的表型相關的TP53變異。這個有趣的觀點引發(fā)了關于TP53之間關系的爭論基因型和 Li-Fraumeni 綜合征 表型。迄今為止，允許區(qū)分使用 MGPT 鑒定的TP53突變的表型表達與由經(jīng)典表型表現(xiàn)觸發(fā)的 SGT 鑒定的那些的機制尚不清楚。
在過去的 30 年中，缺乏一個普遍接受的定義來反映 Li-Fraumeni 綜合征 不斷變化的表型譜，并且越來越多地發(fā)現(xiàn)具有TP53致病/可能致病變異的個體不符合 Li-Fraumeni 綜合征 單基因遺傳的標準測試。2001 年，Chompret 標準新穎定義了兒童癌癥病例和早發(fā)性乳腺癌患者的TP53測試 。這些標準在不斷發(fā)展，特別是賊近采用了 MGPT。
主要目的是找到TP53基因型和腫瘤表型之間關聯(lián)的基礎，并根據(jù)TP53狀態(tài)對臨床管理進行分層。此外，沒有一種癌癥僅與TP53的特定突變類別或特殊變體相關。例如，人們認為 p53-R337H 蛋白突變易患腎上腺皮質癌。然而，賊近發(fā)現(xiàn)這種突變也與脈絡叢癌和乳腺癌的發(fā)病有關。
當然，在未來分析 Li-Fraumeni 綜合征 個體腫瘤的 NGS 方法將有可能識別許多因素，例如拷貝數(shù)變異、非編碼差異表達 RNA 或其他。
2. TP53基因和突變p53蛋白在癌癥中的作用
核磷蛋白 p53 有著悠久而迷人的歷史。它于 1979 年新穎被發(fā)現(xiàn)作為與病毒轉化癌細胞中的大 T 抗原 SV40 相關的轉錄因子，被認為是能夠增加細胞生長的原癌基因。p53 蛋白作為四聚體發(fā)揮作用，每個單體由 N 端反式激活結構域 (TAD)、富含脯氨酸結構域 (PRD)、核心 DNA 結合結構域 (DBD)、四聚化結構域 (OD) 和C-末端調控域 (RD) (圖1) 。
p53 的蛋白質結構域。人 p53 蛋白具有 393 個氨基酸殘基，由反式激活結構域 (TAD)、富含脯氨酸結構域 (PRD)、DNA 結合結構域 (DBD)、四聚化或寡聚化結構域 (OD) 和 C 末端調節(jié)結構域組成。 RD）。
經(jīng)過幾年的研究，p53作為一種腫瘤抑制因子，是細胞命運賊重要的決策者，因此獲得了“基因組守護者”的稱號。不同的壓力來源，如 DNA 損傷、癌基因激活、營養(yǎng)缺乏、氧化應激等，會誘導 p53 的翻譯后變化，從而導致其在細胞中的激活、穩(wěn)定和積累。圖 2) 。p53 的腫瘤抑制活性歸因于其對參與許多細胞過程的基因的轉錄調節(jié)，例如細胞周期停滯、細胞凋亡、衰老、DNA 修復和細胞分化。圖 2) 。
圖 2：野生型和突變型 p53 蛋白響應不同脅迫的作用機制。( A ) 響應不同類型的細胞應激信號，野生型 p53 蛋白通過募集到靶基因啟動子的特定 DNA 共有序列上而被誘導激活不同的途徑。（B）另一方面，突變型p53與其他轉錄因子形成致癌復合物，通常不與野生型p53結合，導致促進GOF活性的基因異常激活。值得注意的是，當TP53突變發(fā)生在一個等位基因中時，突變 p53 與 wtp53 共存，作為異二聚體復合物中的顯性負 (DN) 因子，直到由于雜合性喪失 (LOH) 而導致野生型等位基因喪失）。
TP53基因似乎在大約 50% 的人類癌癥中發(fā)生突變。大約 80% 的這些突變是錯義的，會產(chǎn)生一種全長、非常穩(wěn)定的蛋白質，這種蛋白質往往會在癌細胞中以高水平積累。其中一些突變充當野生型 p53 (wtp53) 的顯性陰性 (DN)，影響腫瘤抑制途徑。通常，會發(fā)生野生型等位基因的雜合性喪失事件 (LOH) 。人類腫瘤中的TP53突變譜因其多樣性和組織特異性而引人入勝。TP53在超過 90% 的卵巢癌中發(fā)生突變，而在急性髓性白血病中不到 15%，這表明可能存在一些組織特異性要求 。
大多數(shù)TP53突變在 DBD 中的六個“熱點”（R175、G245、R248、R249、R273 和 R282）中得到概括，并消除了 wtp53 蛋白的常規(guī)轉錄活性 。通常，p53 的突變分為兩組：DNA 接觸突變，如 p53R248Q 和 p53R273H，它們影響直接參與 DNA 結合的蛋白質結構域；以及構象突變，如 p53R175H 和 p53H179R，它們導致p53 蛋白的正確 DBD 折疊失真。
越來越多的研究支持必須喪失 wtp53 活性才能促進腫瘤發(fā)生和轉移的觀點 。此外，錯義突變決定了 mup53 GOF 的獲得，這些活動在各種致癌活動中發(fā)揮作用，例如增加增殖和侵襲、支持腫瘤進展的代謝活動失調、耐藥性、基因組不穩(wěn)定性的誘導等，所有這些都參與了患者的預后和生存不良（圖 2) 。mutp53 發(fā)揮其新的致癌轉錄失調的分子機制一直是廣泛研究的主題，今天仍然發(fā)現(xiàn)了新的機制。有趣的是，不同的 mutp53 似乎具有不同的 GOF，通過根據(jù)腫瘤組織環(huán)境以不同的機制起作用，這表明遺傳背景和影響腫瘤微環(huán)境可能是導致不同機制中的一些不一致的原因。
對小鼠體內(nèi)模型的研究為了解 mutp53 的作用機制、蛋白質穩(wěn)定性以及在腫瘤發(fā)生和轉移過程中受到影響的相關細胞途徑提供了有價值的信息。進一步的體內(nèi)模型的開發(fā)提供了對腫瘤基質在導致 mutp53 的 GOF 活性的事件中的作用的深入了解。體內(nèi)和 mutp53 PDX 模型可用于研究新藥的效果，以及臨床試驗中使用的療法，這些療法基于 mutp53 蛋白對野生型活性的重新激活 。
目前，在診斷時，患者分為野生型和突變型 p53；然而，Li-Fraumeni 綜合征及腫瘤風險基因檢測質量提升小組可以想象一個基于 mutp53 等位基因活動的功能分類，該等位基因已在基礎研究中得到表征。這可能會影響基于 mutp53 的功能活性而不是基因修飾的治療選擇。這種研究具有TP53突變的散發(fā)性腫瘤的方法可以轉化為對 Li-Fraumeni 綜合征 表型的研究。
3. Li-Fraumeni 綜合征中TP53的突變景觀
與遺傳疾病相關的生發(fā)變異的解釋由美國醫(yī)學遺傳學學院 (ACMG) 提供的指南標準化，基于各種標準，這些標準考慮了一系列表征遺傳變異的特征 。賊近，這些標準得到了改進，對它們進行了定制，用于對TP53種系變體進行分類 。
在 Li-Fraumeni 綜合征 中，種系TP53突變的分布與散發(fā)性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的相似，但在世界各地的某些人群中存在一些例外，Li-Fraumeni 綜合征及腫瘤風險基因檢測質量提升小組將在后面描述。其中許多突變位于 DBD 中，其中六個是散發(fā)性腫瘤常見的熱點：p.Arg175His、p.Gly245Asp、p.Gly245Ser、p.Arg248Gln、p.Arg248Trp、p.Arg273Cys、p.Arg273His 和 p。 Arg282Trp (圖 3A) 。在 Li-Fraumeni 綜合征 和散發(fā)性腫瘤中，這些熱點與患者預后較差有關。然而，他們的解釋仍然具有挑戰(zhàn)性。TP53變體可以通過功能喪失 (LOF) 或 DN 效應起作用。無意義和移碼變體更容易解釋，因為它們以明顯的方式損害蛋白質功能，產(chǎn)生過早的終止密碼子。雖然比錯義更罕見，但在相當大比例的 Li-Fraumeni 綜合征 患者中發(fā)現(xiàn)了這些變異 。但是，TP53的類型和位置Li-Fraumeni 綜合征 中的變異，即使它們與散發(fā)性腫瘤中的相同，也會影響 mutp53 蛋白的生物學活性和不同類型腫瘤的發(fā)展，其差異取決于家族史。圖 3B）。另一方面，疾病的外顯率和發(fā)生繼發(fā)性腫瘤的風險受TP53種系突變類型的影響。對 214 個 Li-Fraumeni 綜合征 家族的詳細分析報告稱，96% 的點突變、67% 的錯義突變和 35% 的顯性負突變，沿 DBD 分布。
( A ) 棒棒糖圖顯示了 Li-Fraumeni 綜合征中的六個突變 p53 種系變體及其突變頻率。（乙）帕累托圖表示 Li-Fraumeni 綜合征 癌癥中六個突變 p53 熱點的發(fā)生頻率。根據(jù)帕累托分析，橙色條代表具有更高百分比的TP53突變的腫瘤。
與錯義變體相比，截斷變體（移碼和無義）的外顯率仍然存在爭議且仍不清楚 。賊近發(fā)表了兩項具有廣泛基因型-表型相關性分析的研究。先進個 將TP53變體分類為截斷（帶有過早終止密碼子）、有或沒有 DN 的錯義，正如 Giacomelli 及其同事先前報道的 ，以及相關TP53熱點中的錯義：p.Arg175His、p.Gly245Asp 、p.Gly245Ser、p.Arg248Gln、p.Arg248Trp、p.Arg249Ser、p.Arg273Cys、p.Arg273His 和 p.Arg282Trp 。這項研究的結果表明，截斷和熱點變體對癌癥嚴重程度的影響更大。第二項研究描述了TP53變體，也遵循 Giacomelli 等人的標準，但考慮了可能的 DN 或 LOF 機制。在這兩項研究中，與其他變體相比，錯義變體的一個子類對癌癥的降低作用很小但顯著，mutp53 LOF 的存在可能與增加疾病的嚴重程度有關。
不同的TP53種系改變賦予與腫瘤表型優(yōu)先關聯(lián)的概念得到了證據(jù)的支持，即巴西南部創(chuàng)始突變TP53 p.R337H 的攜帶者主要表現(xiàn)出兒童的腎上腺皮質腫瘤 (ACT)，盡管 ACT 是罕見的癌癥 。p53 蛋白的 377 個氨基酸殘基位于四聚化結構域內(nèi)，有趣的是，這是迄今為止少有與 Li-Fraumeni 綜合征 顯著相關的突變類型 。
然而，賊近有文獻證明 mutp53R337H 的外顯率較低，但 ACT 的侵襲性因腫瘤被診斷的年齡而異 。在 Li-Fraumeni 綜合征 巴西家庭中證明了母體突變等位基因遺傳的優(yōu)勢。此外，非常重要的是，在某些家庭中，通過應用Li-Fraumeni 綜合征及腫瘤風險基因檢測質量提升小組將在以下章節(jié)中描述的多倫多篩查方案，在無癥狀攜帶者中診斷出 9 種惡性腫瘤 。重要的是，ACT 中的其他遺傳改變包括 ATRX 中的體細胞突變，該突變編碼參與重塑和端粒結構維持的解旋酶。在 Pinto 等人的研究中，通過 WGS 和 WES、種系TP53分析了 37 個 ACT37 名患者中有 25 名（68%）存在突變。在 19 個 ACT 中的 6 個（32%）中鑒定了ATRX體細胞無義突變和刪除多個外顯子的 SV，所有這些都與生殖系TP53突變相關。在TP53體細胞純合缺失的情況下，WES 還鑒定了ATRX R2164S 體細胞錯義突變，種系TP53和體細胞 ATRX 突變都與基因組異常有關 。
一項有趣的研究將 TP53-R337H 與 XAF1 因子相關聯(lián)。使用 NGS 和 WES 分析了來自 203 名癌癥患者和 582 名親屬的 DNA。作者報告說，野生型 XAF1 增強了 wtp53 的反式激活，而 XAF1 E134* 減弱了調節(jié)活性。總之，單倍型 R337H 和 E134* 可以調節(jié)癌癥表型 。
除了巴西特有的突變外，在來自德系猶太人祖先的四個獨立家族后裔的九個人中發(fā)現(xiàn)了一種罕見的 p53 四聚結構域錯義突變（c.1000G>C；p.G334R），表明這是一個創(chuàng)始人突變。這些個體的特征是多種遲發(fā)性 Li-Fraumeni 綜合征 譜癌，并且可用的腫瘤顯示TP53的雙等位基因體細胞失活。體外實驗表明 mutp53G334R 不能反式激活 wtp53 的部分靶基因，從而提高細胞增殖活性和形成菌落的能力 。這些數(shù)據(jù)表明，該種族和 c.1000G>C 攜帶者的后代應接受篩查和預防措施以降低癌癥風險。
有一些重要的基因改變會影響 Li-Fraumeni 綜合征 表型，例如 MDM2 先進個內(nèi)含子內(nèi)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）（NM_002392.3：c.14+309T>G；SNP309；rs2279744）；TP53多態(tài)性，例如內(nèi)含子 3 (PIN3)、Pro72Arg 內(nèi)的重復；端粒長度；miRNA 中的差異甲基化或變異等位基因改變 p53 介導的細胞調節(jié)，以及拷貝數(shù)變異 (CNV) 的積累 。更常見的 Pro72Arg 多態(tài)性的影響仍然存在爭議，并且 MDM SNP309 T>G 被證明與 mutp53 攜帶者中加速的腫瘤形成有關。法國一項基于 61 名TP53有或無種系突變的個體的研究結果來自 41 個 Li-Fraumeni 綜合征 家族證實 MDM2 多態(tài)性對腫瘤的發(fā)病年齡有影響，這種影響可能會被 Pro72Arg 多態(tài)性放大，并且組間的差異也顯示出這兩種多態(tài)性的累積效應 。
賊近，第二個 MDM2 多態(tài)性 SNP285G>C (rs117039649) 被證明與 SNP309G 等位基因相關 。在一項針對 195 名 Li-Fraumeni 綜合征 患者的大型研究中，這種單倍型被證明會影響 5 年前發(fā)生的腫瘤的癌癥發(fā)病 。其他遺傳因素已被報道為 Li-Fraumeni 綜合征 表型的潛在修飾因子，例如 hsa-miR-605 (rs2043556) 中的 SNP 。
這些修飾物如何持續(xù)影響 Li-Fraumeni 綜合征 表型的知識程度仍有待評估。
4. 非編碼 RNA 在 Li-Fraumeni 綜合征 中的作用：新機制和假設
迄今為止，MDM2 SNP309 和 p53 Arg72Pro 多態(tài)性以及 DNA 拷貝數(shù)變異 (CNV) 與 Li-Fraumeni 綜合征 中的癌癥風險相關，進一步作為這些患者臨床監(jiān)測的標志物。賊近，有人強調非編碼 RNA 可用于相同目的。
Wt 和 mut p53 的表達與 microRNAs (miRNAs)、長鏈非編碼 RNAs (lncRNAs) 和環(huán)狀 RNAs (circRNAs) 的表達相關，其主要功能是細化與細胞增殖和新陳代謝 。從 Li-Fraumeni 綜合征 的角度來看，miR-605 (rs2043556) 中常見的單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 與胃腸道癌癥風險相關，其賊重要的報告功能之一是靶向 MDM2 mRNA，這是蛋白質的主要調節(jié)因子之一wt 和 mut p53 的穩(wěn)定性。E3 泛素-蛋白連接酶 MDM2 建立了一個負反饋回路來限制 p53 的功能，然而，高水平的 miR-605 會抑制 p53/MDM2 相互作用，從而導致 p53 積累 。與此一致，據(jù)報道，與常見的純合 AA 基因型相比，miR-605 rs2043556（G 等位基因變體）與 Li-Fraumeni 綜合征 腫瘤發(fā)病的較早平均年齡顯著相關 。
探索 238 名攜帶TP53 p.R337H 的巴西人的 Li-Fraumeni 綜合征 隊列，57.1% 的患者存在 miR-605 rs2043556 G 等位基因，其中 10.5% 是純合子 。有趣的是，在這組 Li-Fraumeni 綜合征 患者中，miR-605 rs2043556 的存在與多個原發(fā)性腫瘤的發(fā)病顯著相關 。
這些發(fā)現(xiàn)應進一步研究 Li-Fraumeni 綜合征 表型和基因型的不同方面，強烈表明 SNP 介導的 miR-605 失調可能通過誘導 p53/MDM2 水平的一些變化來影響 Li-Fraumeni 綜合征 的癌癥風險。此外，他們揭示了一種新的情況，即存在非編碼 RNA 修飾劑，并可能使TP53突變攜帶者易受 Li-Fraumeni 綜合征 的一系列易感性影響。
賊近，有報道稱 mutp53/HIF1α/miR-30d 軸在散發(fā)性乳腺癌中誘導了幾種分泌途徑成分的改變，例如內(nèi)質網(wǎng)膜的增加、COP-I 和 COP-II 囊泡數(shù)量的增加。 、微管的穩(wěn)定化和高爾基體的囊泡管?？傊@些修飾影響了可溶性因子的分泌以及細胞外基質 (ECM) 的沉積和重塑，從而影響了腫瘤微環(huán)境的信號網(wǎng)絡 。在同一篇論文中，作者還表明，在來自兩個 Li-Fraumeni 綜合征 TP53的成年原代成纖維細胞中與來自兩個 wtp53 健康供體的成纖維細胞相比，p.R248Q 患者，mutp53 表達與更高的 HIF1α 和 miR-30d 水平以及更高的蛋白質分泌相關。這些結果支持了一個令人著迷的假設，即 mutp53/miR-30d 軸導致 ECM 重塑因子的分泌增加，這些因子也在 Li-Fraumeni 綜合征 中通過改變的分泌組在促進癌癥進展和轉移中發(fā)揮作用。
在散發(fā)性腫瘤中，非編碼 RNA 領域不斷探索疾病的預測性生物標志物或治療的功效，不僅在腫瘤組織和轉移瘤中，而且在血液、唾液等體液中，和尿液，經(jīng)過上述研究，這種研究在Li-Fraumeni 綜合征領域從未開花結果。相比之下，近年來，將 mutp53 與非編碼 RNA 特征聯(lián)系起來的論文數(shù)量正在增加，這些論文來自癌癥患者的液體活檢并被賦予了疾病的預測能力和/或治療的功效.
直到今天，Li-Fraumeni 綜合征及腫瘤風險基因檢測質量提升小組已經(jīng)了解到癌癥分子途徑中非編碼 RNA 相互作用的失調會導致腫瘤形成并顯示出重要的新藥靶點。在散發(fā)性癌癥中，基因突變的發(fā)生通常不僅涉及突變基因，還可能破壞非編碼 RNA 網(wǎng)絡，從而改變這些 ncRNA 下游靶標的平衡。
因此，識別與 Li-Fraumeni 腫瘤基因型和表型相關的任何非編碼 RNA 對于基礎知識和實施更好的治療和主動監(jiān)測策略都是非常有利的。
5. 腫瘤防治
據(jù)估計，全世界約有 1000 個多代家庭受到 Li-Fraumeni 綜合征 的影響，發(fā)生率沒有種族或地域差異，盡管在巴西南部和東南部記錄了異常高的 Li-Fraumeni 綜合征 患病率 。已知疾病發(fā)作通常發(fā)生在患有多種癌癥的兒童和年輕人身上，賊顯著的是軟組織和骨肉瘤 。具有新生種系TP53致病性變異的個體比例估計在 7% 到 20% 之間 。重要的是，并非所有患有 mutp53 的人都會患上癌癥，但風險明顯高于普通人群。一旦患者被診斷出患有 Li-Fraumeni 綜合征，重要的是所有家庭成員都進行早期癌癥的遺傳咨詢和監(jiān)測 。
用于決定是否確定個人（先證者）患有 Li-Fraumeni 綜合征 的標準是什么？有多種已公布的標準來測試個體的TP53雜合種系致病性變異，包括賊近修訂的 Chompret 標準 。在先證者中，經(jīng)典的 Li-Fraumeni 綜合征 診斷遵循三個基本標準：在 45 歲之前診斷出肉瘤；一級親屬（父母、兄弟姐妹或孩子）在 45 歲之前患有任何癌癥；一級親屬或二級親屬，即祖父母、阿姨/叔叔、侄女/侄子或孫子，在 45 歲之前患有任何癌癥，或在任何年齡被診斷出患有肉瘤。賊近，強烈建議使用 Chompret 標準來識別超出上述經(jīng)典標準的受影響家庭。任何家族史符合以下三個更新標準之一的人都可以考慮診斷 Li-Fraumeni 綜合征 并檢測TP53基因突變，這些更新標準可以在 Frebourg 等人的文章中詳細閱讀。。重要的是，Chompret 評估的診斷標準提高了TP53的敏感性即使沒有家族史，也可以通過包括核心 Li-Fraumeni 綜合征 腫瘤的患者來檢測致病性種系變異。經(jīng)典和 Chompret 標準共同將診斷敏感性提高到 95%，因此，國家綜合癌癥網(wǎng)絡 (NCCN) 和其他指南建議同時使用經(jīng)典 Li-Fraumeni 綜合征 標準和修訂后的 Chompret 標準來推薦TP53種系基因檢測。
Li-Fraumeni 樣綜合征 (LFL) 是一種與 Li-Fraumeni 綜合征 相關的病理學，其中為不符合經(jīng)典標準的受影響家庭制定了一套標準 。LFL 有兩個建議的定義，稱為“Birch”和“Eeles”定義，它們引入了 Li-Fraumeni 譜的概念，包括檢測具有較低外顯率的變異，這是遺傳性癌癥相關綜合征TP53 (hTP53rc)的更廣泛分類，以及那些具有“表型 Li-Fraumeni 綜合征”的人，這意味著具有癌癥發(fā)病率和家族史但沒有已知遺傳驅動因素的患者。
不幸的是，目前沒有針對 Li-Fraumeni 綜合征 的特定治療或標準指南或針對種系TP53基因變體的特定治療。因此，通常會不時評估腫瘤的類型，并采用用于經(jīng)典癌癥患者的療法。幾項研究表明，與因癥狀出現(xiàn)而被診斷為癌癥的 Li-Fraumeni 綜合征 患者相比，通過跟蹤癥狀前惡性腫瘤，對 Li-Fraumeni 綜合征 患者進行主動監(jiān)測與提高生存率顯著相關?？傮w而言，這些研究提出了使用身體檢查和頻繁的生化和影像學研究的臨床監(jiān)測方案，例如包括全身磁共振成像 (MRI)、腦乳腺特異性 MRI、乳房 X 光檢查、腹部和盆腔超聲以及結腸鏡檢查。所有這些非常重要的發(fā)現(xiàn)都應該成為準備通用 Li-Fraumeni 綜合征 監(jiān)測和治療登記的材料，從遺傳咨詢到主動監(jiān)測。
一些國家已經(jīng)建立了 Li-Fraumeni 綜合征 家庭的不同協(xié)會，以盡可能多地了解這種罕見的遺傳性疾病。Li-Fraumeni 綜合征及腫瘤風險基因檢測質量提升小組可以提到美國的 Li-Fraumeni 綜合征A（Li-Fraumeni 綜合征協(xié)會）、英國的 George Pantziarka TP53 Trust 或世界各地高度專業(yè)于檢測生殖系TP53突變和積極監(jiān)測所涉及的家庭，例如多倫多大學的團隊，該團隊制定了指南，“多倫多協(xié)議”，已證明對早期檢測有效 。
因此，多年來，科學家們的研究主要集中在兩個干預領域，即一方面闡明TP53特定變體、外顯率和其他流行病學變量之間關系的潛在機制、發(fā)病時間和腫瘤的發(fā)病率，另一方面，預防性療法的實驗，以避免癌癥發(fā)作的風險。許多降低 Li-Fraumeni 綜合征 癌癥發(fā)病率的治療干預措施部分基于對表達高水平 mutp53 的散發(fā)性癌癥的治療開發(fā)，例如高級別卵巢癌、三陰性乳腺癌、結直腸癌或鱗狀細胞癌頭頸癌
一些研究報告說，放射治療的使用與 Li-Fraumeni 綜合征 患者放射誘發(fā)的腫瘤的發(fā)生有關。此外，許多患者仍然對放射治療有抵抗力，這是由一些 p53 突變帶來的功能獲得性活動所帶來的條件。出于這個原因，當不是先進必要時，應限制計算機斷層掃描和其他涉及電離輻射的診斷技術。
有趣的是，已經(jīng)在 Li-Fraumeni 綜合征 患者中開展了一些臨床試驗，不僅旨在從治療的角度獲得結果，而且旨在探索 Li-Fraumeni 綜合征 患者預防癌癥的候選藥物（https://clinicaltrials.gov 于 2022 年 6 月 15 日訪問）。
迄今為止，在 2022 年 6 月 15 日訪問的 ClinicalTrial.gov 上報告了 17 項研究，其中 9 項處于招募階段，只有一項已完成并提供結果。這項賊新研究報告了關于在 Li-Fraumeni 綜合征 患者 ( NCT03789175 )中使用煙酰胺核苷 (NR)（維生素 B3）作為膳食補充劑來改善骨骼肌組織的線粒體功能和呼吸功能的令人鼓舞的數(shù)據(jù) 。
在這些臨床試驗中，由美國國家癌癥研究所 (NCI) 支持的“二甲雙胍在診斷為 Li-Fraumeni 綜合征的患者中的初步研究” ( NCT01981525 ) 提出了對現(xiàn)有藥物的重新定位 。二甲雙胍 (Met) 是治療 2 型糖尿病賊常用的藥物，它廉價、安全、有效地改善高血糖和高胰島素血癥。幾項流行病學研究表明，接受 Met 治療的糖尿病患者患癌癥的風險較低 。因此，有許多臨床試驗使用 Met 作為輔助治療多種癌癥。從分子機制來看，Met 可以影響大量分子和細胞信號，例如影響糖異生、代謝途徑和線粒體細胞呼吸。
NCT01981525試驗從 Met 抑制氧化磷酸化、減少癌細胞增殖的可用能量的實驗數(shù)據(jù)開始，以評估 Met 在非糖尿病 Li-Fraumeni 綜合征 患者中的安全性和耐受性，并評估與未服用的 Li-Fraumeni 綜合征 患者相比對代謝譜的調節(jié)藥物。這項研究的結果報告了這些個體中預期的 Met 的出色耐受性和肝線粒體功能的抑制。未來需要對兩組患者可能發(fā)生腫瘤的情況進行更新。計劃在加拿大、德國和英國進行類似試驗，目的是跟蹤接受和未接受 Met 治療的患者組 5 年，并監(jiān)測腫瘤的發(fā)作 ( https://www.oncology.ox.ac. uk/clinical-trials/oncology-clinical-trials-office-octo/prospective-trials/mili于 2022 年 6 月 15 日訪問）。
有趣的是，腫瘤的基因組分析正在成為轉化研究中的常規(guī)做法，并且有助于確定個性化醫(yī)療的可操作分子靶標。
這些發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了一種新方法，其中使用比較轉錄組分析在 12.747 個腫瘤 RNA 測序數(shù)據(jù)集（包括 200 個 GBM）的癌癥綱要中確定了一組在 Li-Fraumeni 綜合征 多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者中正確過表達的基因，為識別個性化藥物治療。STAT1 和 STAT2 基因被確定在 Li-Fraumeni 綜合征 患者中過度表達，而魯索替尼是 JNK 抑制劑，可用作阻斷 JNK/STAT1,2 通路的潛在療法。通過使用基因組和轉錄組學方法以及源自患者的類器官對可操作靶點的研究可以代表許多癌癥治療試驗的基礎。
6、佳學基因檢測對Li-Fraumeni 綜合征基因檢測的評論
Li-Fraumeni 綜合征 和TP53種系突變之間的密切聯(lián)系使這種遺傳性癌癥綜合征成為研究突變 p53 蛋白的獨特且有用的范例。此外，關于 mutp53 在散發(fā)性腫瘤中的分子作用機制已經(jīng)了解很多。然而，無法預測突變攜帶者何時會出現(xiàn)腫瘤以及如何治療這些 Li-Fraumeni 綜合征 人。
當然，整合臨床實踐的不同學科之間的合作研究，以及基因組、代謝組學和生物學分析的結果，將有利于加深對這種癌癥易感綜合征的理解，以找到編碼途徑。
這些信息可能是解釋 Li-Fraumeni 綜合征 不同表現(xiàn)的重要來源，例如疾病和外顯率的差異以及出現(xiàn)的腫瘤的異質性。夢想是確定疾病表型的驅動因素，以微調個性化監(jiān)測方案的發(fā)展。
