【佳學(xué)基因檢測】卡博替尼Cabozantinib抑制MET突變?nèi)轭^狀腎細(xì)胞癌

靶向藥基因檢測導(dǎo)讀：

乳頭狀腎細(xì)胞癌（qRCC）是腎細(xì)胞癌的一種組織學(xué)、遺傳學(xué)和臨床上不同的亞型。在占病例約70-80%的清細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）中，乳頭狀腎細(xì)胞癌占所有腎癌的10-20%。組織學(xué)上，乳頭狀腎細(xì)胞癌的特點(diǎn)是以乳頭狀生長為主，具有管狀區(qū)域和纖維血管核心。從遺傳學(xué)上講，乳頭狀腎細(xì)胞癌的特點(diǎn)是7號(hào)染色體三體或四體的發(fā)生率很高，MET受體及其配體肝細(xì)胞生長因子（HGF）的基因存在于此。MET激酶結(jié)構(gòu)域的激活突變見于大多數(shù)遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌病例，以及5-13%的散發(fā)性乳頭狀腎細(xì)胞癌患者。在乳頭狀腎細(xì)胞癌的大分子研究中觀察到MET基因表達(dá)升高，并與不良臨床特征相關(guān)，表明MET在乳頭狀腎細(xì)胞癌中起關(guān)鍵作用。

盡管乳頭狀腎細(xì)胞癌總體預(yù)后優(yōu)于ccRCC，但目前可用的治療方法僅為晚期乳頭狀腎細(xì)胞癌患者提供了適度的益處。近年來，隨著FDA批準(zhǔn)的靶向療法（包括mTOR抑制劑和VEGF酪氨酸激酶抑制劑及其親屬）的發(fā)展，ccRCC的治療發(fā)生了巨大變化。然而，很少有公開的臨床試驗(yàn)專門評(píng)估這些化合物在乳頭狀腎細(xì)胞癌中的作用。來自多個(gè)RCC亞型患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，mTOR抑制劑在ccRCC和乳頭狀腎細(xì)胞癌患者中的臨床益處相似，而與ccRCC患者相比，乳頭狀腎細(xì)胞癌中靶向VEGF通路的藥物明顯較差。

由于缺乏現(xiàn)實(shí)的臨床前模型，有效治療乳頭狀腎細(xì)胞癌的新療法的開發(fā)受到了阻礙。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究之前開發(fā)了RCC的組織切片移植（TSG）模型，通過在免疫缺陷小鼠的腎包膜或皮膚下植入來自新鮮腫瘤標(biāo)本的正確切割的薄組織切片。在這里，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究描述了使用相同的方法建立乳頭狀腎細(xì)胞癌的患者來源異種移植（PDX）模型，該模型在其激酶結(jié)構(gòu)域中攜帶MET的激活突變。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究對(duì)該模型（“TSG-RCC-030”）的組織學(xué)和遺傳保真度和轉(zhuǎn)移潛能進(jìn)行了表征，并評(píng)估了卡波坦丁尼（FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌癥的MET抑制劑）對(duì)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的影響。賊后，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究研究了循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）是否可以作為腫瘤生長和治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

乳頭狀靶向藥物基因檢測臨床研究

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的研究新穎建立了由激酶結(jié)構(gòu)域中激活MET突變驅(qū)動(dòng)的乳頭狀腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移PDX模型。MET的組成性激活是由于激活突變以及DNA拷貝數(shù)增加導(dǎo)致的MET過度表達(dá)，這有助于包括乳頭狀腎細(xì)胞癌在內(nèi)的許多癌癥的發(fā)生。Schuller等人賊近的一項(xiàng)研究確定了兩種乳頭狀腎細(xì)胞癌 PDX模型，它們不攜帶MET突變，但包含MET拷貝數(shù)增加的區(qū)域，這些PDX模型不僅為理解MET在乳頭狀腎細(xì)胞癌中的致癌作用，而且為開發(fā)具有失調(diào)MET信號(hào)的乳頭狀腎細(xì)胞癌的有效療法提供了急需的代表性臨床前模型。事實(shí)上，Schuller等人表明，選擇性MET抑制劑AZD6094的治療導(dǎo)致2個(gè)PDX模型中MET拷貝數(shù)增加的腫瘤消退，支持AZD6093作為乳頭狀腎細(xì)胞癌有效治療的臨床開發(fā)。然而，在這些模型中，原發(fā)性腫瘤是否轉(zhuǎn)移以及AZD6094是否抑制轉(zhuǎn)移尚不清楚。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的結(jié)果表明，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的PDX模型TSG-RCC-030可以冷凍保存和連續(xù)傳代，并保持組織學(xué)保真度和轉(zhuǎn)移潛力。此外，MET抑制劑卡博扎替尼的治療不僅導(dǎo)致原發(fā)性腫瘤的顯著消退，還抑制了肺轉(zhuǎn)移，有力地支持了在表達(dá)激活MET突變的乳頭狀腎細(xì)胞癌患者中測試這種FDA批準(zhǔn)的藥物。

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的乳頭狀腎細(xì)胞癌 PDX模型的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞從TSG轉(zhuǎn)移到臨床相關(guān)部位，如肺，這是泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究在以前的研究中在ccRCC PDX中觀察到的現(xiàn)象。這對(duì)于提高泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究對(duì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的生物學(xué)知識(shí)和開發(fā)有效治療方法尤為重要，因?yàn)榭偟膩碚f，大約有25-30%的腎細(xì)胞癌患者在診斷時(shí)患有轉(zhuǎn)移性疾病例如，尚不清楚原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移細(xì)胞何時(shí)擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官，以及原發(fā)腫瘤切除對(duì)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的增殖有何影響。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的PDX模型可能有助于解決這些問題。在泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的PDX模型中，使用高度敏感的分子測定（如qPCR），可以確定MET突變腫瘤細(xì)胞向肺部擴(kuò)散的時(shí)間過程。此外，在細(xì)胞擴(kuò)散到肺部后切除原發(fā)性腫瘤將使泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究能夠研究原發(fā)性瘤對(duì)轉(zhuǎn)移瘤生長的影響。除了了解轉(zhuǎn)移的時(shí)間過程外，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的模型還可以作為一個(gè)現(xiàn)實(shí)的平臺(tái)，單獨(dú)篩選新的治療劑或與現(xiàn)有療法結(jié)合，以更好地管理轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎細(xì)胞癌的治療。

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的結(jié)果表明，卡博扎替尼在抑制攜帶MET激活突變的乳頭狀腎細(xì)胞癌方面非常有效，這表明卡博扎替尼在治療該亞型RCC患者中的作用。不幸的是，盡管MET在乳頭狀腎細(xì)胞癌中起著關(guān)鍵作用，但賊近完成的臨床試驗(yàn)檢查了卡博扎替尼在RCC中的安全性和有效性，僅招募了具有明確細(xì)胞組織學(xué)的患者。在一項(xiàng)I期研究中，Choueiri等人報(bào)道，在25名（28%）登記的轉(zhuǎn)移性ccRCC32患者中，有7名患者觀察到部分緩解。32中位無進(jìn)展生存期（PFS）為12.9個(gè)月，中位總生存期為15.0個(gè)月，同樣的研究人員觀察到，卡博扎替尼的客觀緩解率（ORR）為21%，中位PFS為7.4個(gè)月，而依維莫司的ORR為5%，PFS為3.8個(gè)月，依維莫思是晚期ccRCC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方法，由于ccRCC中常見的VHL失活，MET和AXL上調(diào)。泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究在PDX模型中測試了一種可溶性AXL抑制劑，它不會(huì)影響原發(fā)性腫瘤生長或轉(zhuǎn)移到肺部（數(shù)據(jù)未顯示），這表明由于AXL抑制，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的模型中對(duì)卡博扎替尼的反應(yīng)不太可能。在未來的研究中，測試血管內(nèi)皮生長因子抑制劑（如舒尼替尼），以確定對(duì)卡博扎替尼的反應(yīng)是否有效依賴MET，這將是一項(xiàng)有趣的研究。評(píng)估MET抑制劑對(duì)乳頭狀腎細(xì)胞癌療效的臨床試驗(yàn)現(xiàn)在開始出現(xiàn)。例如，一項(xiàng)針對(duì)74名乳頭狀腎細(xì)胞癌患者的II期研究顯示，福替尼（一種MET和VEGF雙重受體抑制劑）的應(yīng)答率為13.5%，中位PFS為9.3個(gè)月。一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期研究旨在評(píng)估tivantinib（一種選擇性MET抑制劑，據(jù)報(bào)道具有脫靶效應(yīng)）單獨(dú)或與erotinib（一種EGFR抑制劑）聯(lián)合用于乳頭狀腎細(xì)胞癌的療效，2016年4月開始對(duì)多種MET激酶抑制劑（包括卡博扎替尼）在轉(zhuǎn)移性乳頭狀腎細(xì)胞癌（PAPMET）中的II期療效評(píng)估，預(yù)計(jì)2019年完成(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02761057?term=PAPMETandrank=1). 泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的研究和其他研究結(jié)果為評(píng)估卡博扎替尼作為單一藥物或與其他藥物聯(lián)合治療乳頭狀腎細(xì)胞癌提供了理論依據(jù)。剛剛報(bào)道了攜帶MET突變的患者對(duì)MET抑制劑的耐藥性。在未來的研究中，確定在泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的PDX模型中是否會(huì)隨著時(shí)間觀察到卡博扎替尼的耐藥性，這將是很有意思的。如果是這樣的話，TSG-RCC-030將有助于在卡博扎替尼出現(xiàn)耐藥性后測試其他療法。

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究研究中一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，攜帶MET突變的腫瘤DNA在小鼠血漿中可檢測到，其水平與原發(fā)腫瘤的體積相關(guān)。盡管近年來，ctDNA作為檢測腫瘤存在、預(yù)測預(yù)后和評(píng)估治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物受到了廣泛關(guān)注，但很少有出版物描述在小鼠模型中檢測ctDNA。Thierry等人證明，通過使用人類特異性KRAS或PSAT1引物并通過評(píng)估BRAF V600E突變的存在，并且人類ctDNA的濃度隨著腫瘤的生長而顯著增加。Gorges等人還通過以人類Alu序列為靶點(diǎn)的qPCR，顯示了攜帶來自培養(yǎng)乳腺癌細(xì)胞的異種移植物的小鼠的ctDNA水平與腫瘤大小之間的相關(guān)性。有趣的是，乳腺癌癥異種移植模型中的ctDNA水平在使用MEK抑制劑治療后第3、5和8天持續(xù)下降，而在泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的模型中，ctDNA水平顯示在使用卡波佐丁尼治療后第7天（監(jiān)測的賊早時(shí)間點(diǎn)）新穎增加。在泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究的模型中，這可以通過增加細(xì)胞死亡和增加ctDNA釋放來解釋。盡管在治療結(jié)束時(shí)觀察到凋亡標(biāo)志物caspase 3很少或沒有表達(dá)（數(shù)據(jù)未顯示），但如果可以獲得腫瘤組織，泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測研究預(yù)計(jì)在第7天和之前的治療小鼠中會(huì)看到高水平的凋亡。在一名V600EBRAF突變的黑色素瘤患者中，在開始達(dá)巴非尼治療3天后，TSG-RCC-030的特性提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)，可以更好地了解乳頭狀腎細(xì)胞癌的發(fā)展和進(jìn)展，加快乳頭狀腎細(xì)胞癌新療法的開發(fā)。