【佳學(xué)基因檢測】雷莫蘆單抗Ramucirumab靶向藥物與晚期非小細(xì)胞肺癌

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

大多數(shù)接受免疫檢查點(diǎn)抑制 (ICI) 治療的晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 都會(huì)出現(xiàn)免疫療法耐藥性。 在沒有靶向藥物基因檢測的信息指導(dǎo)下，缺乏針對(duì)這些患者的治療策略。 血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 及其受體調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，ICI 和 VEGF/VEGF 受體聯(lián)合治療在多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出治療效果。 《雷莫蘆單抗Ramucirumab靶向藥物與晚期非小細(xì)胞肺癌》使用評(píng)估了既往免疫檢查點(diǎn)抑制和鉑類雙藥化療進(jìn)展后晚期 NSCLC 的雷莫蘆單抗和派姆單抗、抗血管內(nèi)皮生長因子受體 2 和抗程序性死亡 1 療法。在這項(xiàng)隨機(jī) II 期試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，雷莫蘆單抗和派姆單抗改善了先前接受過化療和免疫治療且對(duì)既往免疫檢查點(diǎn)抑制獲得性耐藥的晚期 NSCLC 患者的總生存期。 在各個(gè)亞組中都看到了類似的好處。這是佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測收集的一項(xiàng)在免疫檢查點(diǎn)抑制獲得性耐藥環(huán)境中進(jìn)行的試驗(yàn)，以證明與包括多西紫杉醇和雷莫蘆單抗在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比具有潛在的生存益處。

腫瘤患者耐藥性基因檢測介紹

血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和 VEGF 受體抑制劑被批準(zhǔn)用于多種癌癥適應(yīng)癥。 VEGF 通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞的腫瘤浸潤和抵消髓源性抑制細(xì)胞的免疫抑制來調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。 因此，腫瘤靶向藥物基因檢測評(píng)估了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合 VEGF 受體抑制劑在多種腫瘤類型中產(chǎn)生的顯著臨床益處，包括晚期腎細(xì)胞癌（axitinib 和 pembrolizumab、axitinib 和 avelumab、cabozantinib 和 nivolumab，以及 lenvatinib 和 pembrolizumab9）與單一藥物相比 與化療相比，舒尼替尼、樂伐替尼和派姆單抗治療晚期子宮內(nèi)膜癌。 此外，貝伐珠單抗和阿特朱單抗在晚期肝細(xì)胞癌中顯示出臨床益處。 在一項(xiàng)針對(duì)未治療和既往治療過的 NSCLC 的 I 期研究中，觀察到雷莫蘆單抗加帕博利珠單抗 (RP) 的初步活動(dòng)信號(hào)。 IMPower150 為 NSCLC 中的免疫檢查點(diǎn)抑制和抗血管生成療法提供額外支持。 這是佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因檢測收集的一項(xiàng)證明免疫檢查點(diǎn)抑制和血管生成抑制（貝伐珠單抗）聯(lián)合化療可改善一線晚期 NSCLC 的無進(jìn)展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS) 的試驗(yàn)。

S1800A 是 Lung-MAP 的一項(xiàng)子研究，評(píng)估了 IV 期或既往免疫檢查點(diǎn)抑制進(jìn)展后反復(fù)的 NSCLC 患者的 RP 與護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。 Lung-MAP 是一項(xiàng)主要方案，包括針對(duì)既往治療過的轉(zhuǎn)移性或反復(fù)性 NSCLC 的分子匹配和非匹配免疫治療方法。
 

Lung-MAP 方案和包括基因檢測在內(nèi)的入生物標(biāo)志物篩選

經(jīng)病理證實(shí)的 IV 期或反復(fù)性 NSCLC 患者有資格參加 S1800A，這是 Lung-MAP 的一項(xiàng)非匹配子研究，如果他們已經(jīng)按照原始 Lung-MAP 篩查方案（S1400；ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT03851445）進(jìn)行篩查或在以下條件下進(jìn)行篩查 新的 Lung-MAP 篩查方案（LUNGMAP；ClinicalTrials.gov 標(biāo)識(shí)符：NCT03971474）并且不符合任何積極累積的生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的 Lung-MAP 子研究的條件。
 

雷莫蘆單抗靶向藥物基因檢測的患者入組標(biāo)準(zhǔn)

患者必須接受過至少一種針對(duì) III、IV 期或反復(fù)性疾病的抗 PD-1 或抗 PD-L1（抗 PD-L1）療法，并且至多接受過一種針對(duì) III 期、IV 期或反復(fù)性疾病的抗 PD-L1 療法 IV 期或反復(fù)性疾病，序貫或聯(lián)合鉑類化療，在開始抗 PD-L1 治療后至少 84 天出現(xiàn)疾病進(jìn)展。 患者必須接受基于鉑的化療以治療 IV 期/反復(fù)性疾病或 I-III 期且疾病在賊后一次給藥后 1 年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。 先前治療的進(jìn)展基于研究者評(píng)估。 排除包括過去 2 年需要全身治療的活動(dòng)性自身免疫性疾病、原發(fā)性免疫缺陷病史、免疫相關(guān)不良事件、需要使用免疫抑制劑的器官移植以及需要類固醇的肺炎病史或當(dāng)前的肺炎/間質(zhì)性肺病。 靶向藥物基因檢測臨床實(shí)驗(yàn)組織機(jī)構(gòu)中給出了完整的入組標(biāo)準(zhǔn)。
 

靶向藥物基因檢測臨床研究過程及相應(yīng)的治療方案

該研究得到了獨(dú)立倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者都提供了書面知情同意書。 患者被隨機(jī)分配接受每 21 天一次的開放標(biāo)簽雷莫蘆單抗（10 mg/kg 靜脈內(nèi) [IV]）加派姆單抗（200 mg IV）或研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理 (選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC)) 化療。 化療選擇僅限于多西紫杉醇 (75 mg/m2) IV； 雷莫蘆單抗 (10 mg/kg) 加多西紫杉醇 (75 mg/m2) 靜脈注射，每 21 天一次； 吉西他濱 (1,000 mg/m2) 每 21 天在第 1 天和第 8 天靜脈注射； 或僅針對(duì)非鱗狀 NSCLC 患者，每 21 天靜脈注射培美曲塞 (500 mg/m2) 一次。 使用動(dòng)態(tài)平衡算法進(jìn)行隨機(jī)分配，根據(jù) PD-L1 腫瘤狀態(tài)（< 1% v ≥ 1% 或未知）、腫瘤組織學(xué)（鱗狀與非鱗狀）以及計(jì)劃的治療是否包括雷莫蘆單抗（是與否）進(jìn)行分層，如果 隨機(jī)分配給 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC)。 治療持續(xù)至 RECIST 1.1 定義的疾病進(jìn)展、癥狀惡化、不可接受的毒性、因任何原因?qū)е碌闹委熝舆t > 84 天或患者選擇。 協(xié)議中提供了有關(guān)治療決策指導(dǎo)的完整信息。

在基線時(shí)和先進(jìn)年每 6 周進(jìn)行一次腫瘤成像，然后每 12 周進(jìn)行一次，直到疾病進(jìn)展和方案治療停止。 在進(jìn)展后的非協(xié)議治療后，需要在 2 年內(nèi)每 6 個(gè)月進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室測試和掃描，然后在第 3 年末進(jìn)行。使用美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) 5.0 版報(bào)告不良事件。

靶向藥物基因檢測結(jié)果的總結(jié)性介紹

S1800A 代表免疫檢查點(diǎn)抑制劑難治性癌癥的積極信號(hào)，可以說是腫瘤學(xué)中賊大的未滿足需求之一。 獨(dú)特的 Lung-MAP 基礎(chǔ)設(shè)施促進(jìn)了 S1800A 的快速增長。 據(jù)我們所知，這是先進(jìn)項(xiàng)針對(duì)既往接受過化療的 NSCLC 的試驗(yàn)，證明與包括多西紫杉醇和雷莫蘆單抗在內(nèi)的 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC) 方案相比具有潛在的生存益處。 RP 的安全性與預(yù)期的毒性一致，與 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC) 相比，RP 的患者因不良事件需要停止治療的人數(shù)較少。

盡管 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC) 選擇包括單藥化療，但三分之二的 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC) 患者接受了多西紫杉醇和雷莫蘆單抗。 在 REVEL 研究中，雷莫蘆單抗和多西紫杉醇與單用多西紫杉醇相比，在先前以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥療法治療過的未接受過免疫療法的晚期 NSCLC 中改善了臨床結(jié)果。 一項(xiàng)回顧性研究在使用納武單抗進(jìn)行疾病進(jìn)展后評(píng)估了多西紫杉醇和雷莫蘆單抗，并通過歷史比較表明了臨床獲益?？偠灾@意味著大多數(shù)接受 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC) 的患者都接受了賊有效的治療。

S1800A 評(píng)估了在免疫檢查點(diǎn)抑制開始后至少 84 天出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者的 RP，這是我們對(duì)獲得性耐藥的定義。 多項(xiàng)試驗(yàn)正在評(píng)估獲得性耐藥環(huán)境中的聯(lián)合療法，但尚未建立標(biāo)準(zhǔn)化定義。獲得性耐藥的定義對(duì)于前線環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)抑制聯(lián)合化療方案的組合更加復(fù)雜，其中影響療效和耐藥性的成分不容易確定 辨別。

重要的是，所有亞組的 OS 風(fēng)險(xiǎn)比均小于 1，并且在 PD-L1 表達(dá)和 TMB 水平上相對(duì)一致。 盡管其他研究表明單藥免疫檢查點(diǎn)抑制在這些人群中的療效降低，但突變存在一些變異性，但表明有益。 賊后，值得注意的是鱗狀組織學(xué)的效應(yīng)大小。免疫檢查點(diǎn)抑制對(duì)鱗狀非小細(xì)胞肺癌有益，與非鱗狀組織學(xué)相反，獨(dú)立于二線 PD-L1 狀態(tài)。因此，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估鱗狀細(xì)胞人群，因?yàn)槔啄J單抗不限于非鱗狀組織學(xué)。

雖然這是一項(xiàng)隨機(jī) II 期試驗(yàn)，但我們選擇 OS 作為主要終點(diǎn)，因?yàn)樵谕砥?NSCLC 中，ICI 并不總是能看到反應(yīng)和 PFS 獲益，這可能是因?yàn)槊庖呒?xì)胞浸潤增加或腫瘤縮小時(shí)間延長，而這在 細(xì)胞毒性方案。 RP 缺乏 PFS 益處與 PD-1 和 PD-L1 抗體治療的其他研究中觀察到的進(jìn)展后生存期延長一致。 生存現(xiàn)象的進(jìn)展后延長可能是導(dǎo)致 OS 發(fā)現(xiàn)的原因，特別是因?yàn)樵诿庖邫z查點(diǎn)抑制治療后立即取得進(jìn)展的患者獲得的 OS 改善與亞組分析中的總體人群相似。

隨機(jī)的 II 期設(shè)計(jì)和由此產(chǎn)生的較小樣本量意味著研究結(jié)果不應(yīng)被解釋為確定的，并且限制了對(duì)亞組效應(yīng)的解釋。 先前包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑的方案類型的異質(zhì)性是反映晚期 NSCLC 真實(shí)世界治療的潛在限制。 在 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC) 組中觀察到 PS 1 患者的不平衡，我們分析了針對(duì) PS 調(diào)整的整體治療效果，這表明治療效果在方向上仍然有利于 RP。 此外，由于 S1800A 排除了 Lung-MAP 亞組研究 S1900A (BRCA/LOH) 和 S1900C (STK11) 中具有合格基因組改變并符合亞組研究資格標(biāo)準(zhǔn)的患者，因此人群并非有效未被選擇。 此外，大多數(shù)下一代測序和 PD-L1 表達(dá)都是基于檔案組織。

總之，RP 證明比研究者選擇的 選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC) 改善了 OS，選擇的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療（SOC) 主要由多西紫杉醇和雷莫蘆單抗組成，表明通過抗血管生成劑調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，允許對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制重新敏感。 有必要進(jìn)一步評(píng)估這種方法。