【佳學(xué)基因檢測】肺癌靶向藥物治療進展
肺癌靶向藥物導(dǎo)讀：
近年來,針對癌細胞信號通路活性的新藥為正確醫(yī)學(xué)開辟了新的治療可能。表皮生長因子受體(EGFR)、RAS-MAPK、JAK-STAT、NTRK/ROS1和P13K/AKT/mTOR信號通路已被確定為肺腺癌可操作的靶點。其中一些已作為一線化療取代藥物使用,如EGFR抑制劑(厄洛替尼和吉非替尼)、PI3K/AKT/mTOR抑制劑(埃弗羅莫司)和NTRK/ROS1抑制劑(恩曲他濱)。至今在非小細胞肺癌中研究的主要突變包括EGFR、KRAS、BRAF、HER2/MEK、RET、ROS1、MET和ALK。EGFR酪氨酸激酶抑制劑是晚期非小細胞肺癌循證醫(yī)學(xué)的一線用藥,針對EGFR外顯子21 L858R置換和外顯子19缺失。EGFR酪氨酸激酶抑制劑獲得性耐藥的賊常見原因是二次EGFR T790M突變。奧希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑,可針對EGFR T790M突變同時保留野生型EGFR。AURA3、ADAURA和FLAURA III期臨床試驗顯示奧希替尼的臨床價值。這些研究為肺癌正確治療奠定了理論基礎(chǔ),并為后續(xù)新藥研發(fā)提供了靶點。
FDA 批準的藥物用于針對肺 ADC 中主要癌基因及其顯著耐藥模式的靶向治療
>| 癌基因 | 靶向治療中使用的藥物 | 肺 ADC 中的估計頻率 (%) | 基因解碼研究 | 值得注意的阻力模式 |
|---|---|---|---|---|
| 表皮生長因子受體 | 厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奧希替尼、達克替尼、奧希替尼 | 15 | FLAURA | T790M突變，罕見轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌 |
| ALK | 克唑替尼、Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、Dabrafenib、Trametinib | 5 | ALEX、ALTA-1L、ASCEND-4 | 賦予克唑替尼的突變（例如 L1196M 和 G1269A） |
| ROS1 | 勞拉替尼、克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼 | 2 | ALKA，STARTRK-1/2，PROFILE1001 | 二次 ROS1 突變，賦予克唑替尼耐藥性（例如 G2032R、D2033N 和 S1986F）[47] |
| BRAF | 達拉非尼、曲美替尼、維羅非尼 | 2 | NCT01336634 | 耐藥性在單一療法中很常見，但其機制尚不清楚。 |
| 視網(wǎng)膜色素變性 | 凡德他尼、索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼 | 2 | LIBRETTO-001，ARROW | 不太理解 |
| KRAS |
Trametinib、Selumetinib、Sotorasib 與其他治療藥物聯(lián)合使用 |
25–33 | NCT03704688 | 耐藥性通常會導(dǎo)致對 TKI 的反應(yīng)降低 |
| HER2 | 赫賽汀、曲妥珠單抗 | 2 | NCT02289833 | 細胞對二線治療中的曲妥珠單抗不太敏感（例如MCF7） |
| MET | 卡馬替尼 | 3 | GEOMETRY | 卡馬替尼獲得性耐藥 |
| PD1-PDL1 | 帕博利珠單抗、納武單抗 | 33 | KEYNOTE-024、IMpower、KEYNOTE-042、CheckMate 227 | 對相當(dāng)比例的患者無效 |
| CTLA4 | 伊匹木單抗 | NCT02221739 | 導(dǎo)致晚期耐藥 SQCC |
縮寫： ALK 間變性淋巴瘤激酶；BRAF b-raf原癌基因；CTLA4 細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原 4；EGFR表皮生長因子受體；HER2人表皮生長因子受體2；KRAS k-ras原癌基因；MET/HGFR 肝細胞生長因子受體；PDL/R程序性死亡配體/受體；轉(zhuǎn)染過程中RET重排；ROS c-ros癌基因。
腫瘤驅(qū)動基因在未治療狀態(tài)下通常在腫瘤內(nèi)是互斥的。這些異常可見于早期病變?nèi)绮坏湫拖倭鰳釉錾驮幌侔?支持它們在腫瘤形成初期作為互斥事件的理論。此外,分子改變的互斥性可支持判斷獨立原發(fā)腫瘤的分期。檢測對先進使用免疫檢查點抑制劑具有重要意義,因為EGFR突變會排除使用。EGFR突變和ALK易位阻止作為一線治療使用免疫檢查點抑制劑。其他致癌性改變可能與免疫檢查點抑制劑反應(yīng)差相關(guān),但對一線用藥決策無影響。例如,STK11/LKB1變異可能導(dǎo)致抗PD-1耐藥,但這不排除作為一線治療使用抗PD-1抗體。
免疫治療
改變腫瘤細胞免疫效應(yīng)殺傷的方法稱為采用性細胞免疫治療。特異性采用性細胞免疫治療指那些通過腫瘤抗原或因子如TCR-T和CAR-T激活的方法。非特異性細胞免疫治療是通過細胞因子或存在于外周血中的淋巴細胞激活,如自然殺傷細胞、樹突狀細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞、細胞因子誘導(dǎo)殺傷細胞等。隨著免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn),許多非小細胞肺癌患者對抗PD-1抗體(抗PD-1和抗PDL-1抗體)有反應(yīng),這些抗體可提高免疫系統(tǒng)識別和清除腫瘤的能力。在晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌,兩種抗PD-1(納武莫單抗和帕博莫單抗)和一種抗PD-L1(MPDL-3280A)藥物正在臨床試驗。其中,與多西他賽相比,納武莫單抗可使耐藥鱗狀細胞癌患者死亡風(fēng)險降低41%(中位OS分別為9.2個月對6個月;客觀緩解率20%對9%)。但是,通過靶向特異性免疫調(diào)節(jié)檢查點來提高對癌癥的免疫反應(yīng),與傳統(tǒng)化療藥物和分子靶向治療相比具有不同的危害譜。免疫治療成功依賴于對免疫相關(guān)不良反應(yīng)的持續(xù)監(jiān)測、檢測和處理。
抗血管生成治療
抗血管生成藥物如貝伐單抗通過靶向VEGF、VEGFR和FGF等在腫瘤細胞中誘導(dǎo)凋亡或分泌可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞消融的酶,還可阻止基質(zhì)重構(gòu)和整合素重塑,恢復(fù)血管正常結(jié)構(gòu)。沙利度胺通過抑制細胞外基質(zhì)、細胞黏附分子和細胞因子的釋放,阻斷 MMP介導(dǎo)的血管生成。FDA已批準四類晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物,包括抗VEGF單抗貝伐單抗,抗VEGFR單抗拉姆替尼,VEGF誘餌受體阿弗替尼,以及酪氨酸激酶抑制劑尼達尼布、阿昔替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、伐他那鉑和曲美替尼。HELP-II研究顯示,使用恩度星聯(lián)合放化療治療不可切除III期非小細胞肺癌,中位OS可達34.7個月。盡管抗血管生成治療在機制上可改善治療效果,但臨床結(jié)果不佳。ECOG4599研究在反復(fù)非小細胞肺癌患者使用紫杉醇、卡鉑和貝伐單抗聯(lián)合治療,PFS和中位OS分別為6.2個月和12.3個月。
新輔助和輔助治療
相較輔助研究,新輔助研究具有更好療效,因為腫瘤免疫可能被腫瘤新抗原和腫瘤內(nèi)免疫細胞激活。盡管如此,仍需臨床試驗驗證。新輔助化療試驗顯示當(dāng)殘留腫瘤≤10%時存在生存獲益。ICI聯(lián)合治療使14%-45%患者達到病理反應(yīng)。PACIFIC研究對III期非小細胞肺癌成熟的數(shù)據(jù)顯示,接受Durvalumab輔助治療的患者在放化療后PFS和OS分別為16.8個月和66.3%。ALK和EGFR陽性早期非小細胞肺癌作為評估TKI輔助治療的臨床試驗趨勢。ADAURA試驗將切除的IB-III期EGFR陽性非小細胞肺癌患者隨機使用Osimertinib或安慰劑三年輔助治療,Osimertinib組和安慰劑組OS分別為89%和53%。盡管如此,目前還沒有證據(jù)表明在切除EGFR陽性非小細胞肺癌患者中,輔助Osimertinib可以替代輔助化療。
非小細胞肺癌早期管理中的生物標志物進展
臨床意義顯著的生物標志物應(yīng)該可以使用經(jīng)濟高效和可重復(fù)的程序進行測量,并為肺癌的臨床管理提供有效信息。作為生物標志物,血液樣本具有優(yōu)勢,可以反映腫瘤異質(zhì)性,代表轉(zhuǎn)移病灶和原發(fā)腫瘤。除血液外,支氣管肺泡灌洗液、痰液、支氣管吸引液、尿液和唾液也是潛在的生物標志物來源。Nodify XL2、early CDT-Lung和Percepta是目前可獲得的具有較好特異性的商業(yè)化生物標志物檢測試劑盒。本節(jié)將討論除循環(huán)腫瘤細胞、腫瘤教育血小板、細胞外囊泡、miRNA和cfDNA以外的其他重要肺癌管理生物標志物,包括篩查、預(yù)后和預(yù)測價值。
腫瘤免疫治療和靶向治療的出現(xiàn)極大地拓寬了肺癌的治療手段。但是合理選擇治療方案,仍有賴于對腫瘤分子特征的正確判斷。肺癌的預(yù)后和預(yù)測生物標志物研究也取得重大進展。這些生物標志物的聯(lián)合檢測有望實現(xiàn)肺癌的正確化管理,為患者提供個體化的賊佳治療方案。腫瘤基因檢測期待 Translate這些研究成果進一步轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用,真正改善患者生存和生活質(zhì)量。
