【佳學基因檢測】基因檢測如何增加難治、反復性兒童腫瘤的治療效果

佳學基因腫瘤基因檢測引用的前瞻性多中心臨床試驗測試了使用腫瘤樣本獲取基因組數(shù)據(jù)的安全性、可行性和有效性，并生成了一份用于分子腫瘤委員會的報告，用于反復/難治性兒童癌癥受試者的實時治療決策。腫瘤基因解碼中的大多數(shù)受試者在入組前都接受了一種或多種反復治療，這進一步證實了對難治性兒童癌癥需要更有效的個體化治療。

腫瘤基因解碼基因檢測的主要終點是使用基因組信息進行臨床決策的可行性，定義為從活檢到DNA/RNA測序、分析和報告生成、腫瘤委員會決策和開始治療的日期。從活檢到開始治療的平均時間在38天內(nèi)，這是開始治療的合理時間框架。將腫瘤正確醫(yī)學基因解碼的可行性時間表與之前的正確醫(yī)學試驗進行比較，兒童腫瘤正確醫(yī)學證明了測序和治療計劃的相當?shù)闹苻D(zhuǎn)時間（TAT）。腫瘤基因850正確用藥基因解碼使用WGS和RNAseq，并證明了從活檢到測序結(jié)果的TAT為9天，與佳學基因10天的TAT相似。部分腫瘤正確用藥基因檢測雖然僅限于新診斷的DIPG，但也使用了WES和RNAseq，并證明了從活檢到治療計劃的TAT為21天，與佳學基因平均23天的TAT相似。這一時間表表明，利用這一過程是臨床決策和治療反復/難治性兒童癌癥的一種可行且可行的選擇。

鑒于制藥公司在兒科腫瘤學方面的隨機臨床試驗很少，佳學基因腫瘤正確用藥基因解碼中使用的大多數(shù)藥物都被認為是非標簽藥物，大多數(shù)癌癥兒科標準治療方案也是如此。導致從活組織檢查到開始治療的天數(shù)變化的一個因素是，獲得保險公司對藥物標簽外使用的授權(quán)需要相當長的時間。在平均時間較長的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的情況下，手術(shù)和/或術(shù)后放療的恢復也被確定為導致治療開始延遲的因素。

該試驗的方案要求報告3級或更高級別的相關(guān)和意外不良事件。在循環(huán)1和循環(huán)2中對該方法的安全性進行了評估。盡管人們擔心在使用靶向藥物組合時可能會增加毒性，但可報告的不良事件發(fā)生率極低。本試驗中使用的MGT藥物幾乎沒有意外的相關(guān)毒性，支持在反復/難治性癌癥兒科人群中使用這種治療選擇方法的安全性。確保安全性的重要方面包括腫瘤委員會的討論、藥物相互作用的文獻綜述和藥學綜述，以及給藥和時間表的建議。值得注意的是，腫瘤基因解碼基因檢測在整個研究過程中捕捉到了意想不到的3級和4級毒性，僅評估了前兩個周期內(nèi)發(fā)生的治療變化?；煼桨复_實導致了藥物的預期毒性，如藥物中斷和減少以及周期延遲所示。治療醫(yī)生認為這些都是可以控制的。治療方案的改變主要歸因于預期的藥物毒性。因此，藥物修飾是基于已知的毒性特征進行的。僅對那些被認為具有特定相關(guān)毒性（如骨髓抑制）的藥物減少用藥，而不是治療計劃中的所有藥物。沒有患者因毒性而停止治療。

與成人癌癥相比，兒童癌癥歷來具有較低的突變負擔。佳學基因兒童腫瘤基因解碼基因檢測臨床試驗中報道的基因組景觀與之前報道的一致。這項試驗表明，只有一小部分反復/難治性癌癥兒童患者會受益于單獨的DNA測序。事實上，在之前的許多正確醫(yī)學試驗中，一個共同的局限性是，并不是所有患者都被發(fā)現(xiàn)具有值得治療的靶向基因組事件。這是由于在缺乏RNAseq的情況下，有限的基因組研究，如基因組或WES。過去研究的另一個局限性是使用單一藥物治療。零兒童癌癥計劃正確醫(yī)學試驗報告稱，分子腫瘤委員會推薦的70%是單一藥物。眾所周知，多智能體治療在克服耐藥性方面優(yōu)于單智能體治療。RNA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的添加促進了對激活途徑的理解，并在兒科人群中提供了額外的臨床實用性。因此，佳學基因所采用的試驗中的所有患者都接受了分子治療計劃，其中包括賊多四種藥物的聯(lián)合治療。值得注意的是，19.5%的MGT方案使用了DNA和RNA數(shù)據(jù)的組合，而其余80.5%的方案僅使用RNA數(shù)據(jù)設(shè)計，并且基于DNA和RNA組合治療的方案與單獨使用RNA治療的方案的結(jié)果沒有統(tǒng)計學上的顯著差異。這進一步加強了全面的基因組和轉(zhuǎn)錄組分析在尋求靶向治療中的重要性。

大多數(shù)突變特征具有尚未在文獻中闡明的病因、特征和意義，但可以確定特定特征的存在與癌癥類型之間的相關(guān)性。突變特征分析顯示與先前文獻一致，這些文獻確定了特征18與神經(jīng)母細胞瘤之間的關(guān)聯(lián)。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他罕見的實體瘤相比，神經(jīng)母細胞瘤樣本中的這種特征有差異表達。該特征的病因先前已被證明與活性氧的損傷有關(guān)，活性氧是NB中一種長期已知的生物刺激。

佳學基因腫瘤基因檢測臨床研究證實，兒科癌癥的克隆進化確實會隨著時間的推移而發(fā)生。腫瘤基因組學隨著新靶點的演化的變化強調(diào)了在每次反復時進行重新活檢和重新測序的重要性。這種方法可以確定不同的治療方法，如腫瘤正確用藥研究中的患者所示?；顧z和重新評估的理想頻率需要進一步探索。除了腫瘤測序外，MAPPYACTS試驗將血漿中的cfDNA相關(guān)聯(lián)，表明這可能是跟蹤腫瘤隨時間演化的一個選擇，而不需要活檢。