【佳學(xué)基因檢測】基因檢測如何增加難治、反復(fù)性兒童腫瘤的治療效果

佳學(xué)基因腫瘤基因檢測引用的前瞻性多中心臨床試驗(yàn)測試了使用腫瘤樣本獲取基因組數(shù)據(jù)的安全性、可行性和有效性，并生成了一份用于分子腫瘤委員會的報(bào)告，用于反復(fù)/難治性兒童癌癥受試者的實(shí)時(shí)治療決策。腫瘤基因解碼中的大多數(shù)受試者在入組前都接受了一種或多種反復(fù)治療，這進(jìn)一步證實(shí)了對難治性兒童癌癥需要更有效的個(gè)體化治療。

腫瘤基因解碼基因檢測的主要終點(diǎn)是使用基因組信息進(jìn)行臨床決策的可行性，定義為從活檢到DNA/RNA測序、分析和報(bào)告生成、腫瘤委員會決策和開始治療的日期。從活檢到開始治療的平均時(shí)間在38天內(nèi)，這是開始治療的合理時(shí)間框架。將腫瘤正確醫(yī)學(xué)基因解碼的可行性時(shí)間表與之前的正確醫(yī)學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行比較，兒童腫瘤正確醫(yī)學(xué)證明了測序和治療計(jì)劃的相當(dāng)?shù)闹苻D(zhuǎn)時(shí)間（TAT）。腫瘤基因850正確用藥基因解碼使用WGS和RNAseq，并證明了從活檢到測序結(jié)果的TAT為9天，與佳學(xué)基因10天的TAT相似。部分腫瘤正確用藥基因檢測雖然僅限于新診斷的DIPG，但也使用了WES和RNAseq，并證明了從活檢到治療計(jì)劃的TAT為21天，與佳學(xué)基因平均23天的TAT相似。這一時(shí)間表表明，利用這一過程是臨床決策和治療反復(fù)/難治性兒童癌癥的一種可行且可行的選擇。

鑒于制藥公司在兒科腫瘤學(xué)方面的隨機(jī)臨床試驗(yàn)很少，佳學(xué)基因腫瘤正確用藥基因解碼中使用的大多數(shù)藥物都被認(rèn)為是非標(biāo)簽藥物，大多數(shù)癌癥兒科標(biāo)準(zhǔn)治療方案也是如此。導(dǎo)致從活組織檢查到開始治療的天數(shù)變化的一個(gè)因素是，獲得保險(xiǎn)公司對藥物標(biāo)簽外使用的授權(quán)需要相當(dāng)長的時(shí)間。在平均時(shí)間較長的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的情況下，手術(shù)和/或術(shù)后放療的恢復(fù)也被確定為導(dǎo)致治療開始延遲的因素。

該試驗(yàn)的方案要求報(bào)告3級或更高級別的相關(guān)和意外不良事件。在循環(huán)1和循環(huán)2中對該方法的安全性進(jìn)行了評估。盡管人們擔(dān)心在使用靶向藥物組合時(shí)可能會增加毒性，但可報(bào)告的不良事件發(fā)生率極低。本試驗(yàn)中使用的MGT藥物幾乎沒有意外的相關(guān)毒性，支持在反復(fù)/難治性癌癥兒科人群中使用這種治療選擇方法的安全性。確保安全性的重要方面包括腫瘤委員會的討論、藥物相互作用的文獻(xiàn)綜述和藥學(xué)綜述，以及給藥和時(shí)間表的建議。值得注意的是，腫瘤基因解碼基因檢測在整個(gè)研究過程中捕捉到了意想不到的3級和4級毒性，僅評估了前兩個(gè)周期內(nèi)發(fā)生的治療變化。化療方案確實(shí)導(dǎo)致了藥物的預(yù)期毒性，如藥物中斷和減少以及周期延遲所示。治療醫(yī)生認(rèn)為這些都是可以控制的。治療方案的改變主要?dú)w因于預(yù)期的藥物毒性。因此，藥物修飾是基于已知的毒性特征進(jìn)行的。僅對那些被認(rèn)為具有特定相關(guān)毒性（如骨髓抑制）的藥物減少用藥，而不是治療計(jì)劃中的所有藥物。沒有患者因毒性而停止治療。

與成人癌癥相比，兒童癌癥歷來具有較低的突變負(fù)擔(dān)。佳學(xué)基因兒童腫瘤基因解碼基因檢測臨床試驗(yàn)中報(bào)道的基因組景觀與之前報(bào)道的一致。這項(xiàng)試驗(yàn)表明，只有一小部分反復(fù)/難治性癌癥兒童患者會受益于單獨(dú)的DNA測序。事實(shí)上，在之前的許多正確醫(yī)學(xué)試驗(yàn)中，一個(gè)共同的局限性是，并不是所有患者都被發(fā)現(xiàn)具有值得治療的靶向基因組事件。這是由于在缺乏RNAseq的情況下，有限的基因組研究，如基因組或WES。過去研究的另一個(gè)局限性是使用單一藥物治療。零兒童癌癥計(jì)劃正確醫(yī)學(xué)試驗(yàn)報(bào)告稱，分子腫瘤委員會推薦的70%是單一藥物。眾所周知，多智能體治療在克服耐藥性方面優(yōu)于單智能體治療。RNA轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的添加促進(jìn)了對激活途徑的理解，并在兒科人群中提供了額外的臨床實(shí)用性。因此，佳學(xué)基因所采用的試驗(yàn)中的所有患者都接受了分子治療計(jì)劃，其中包括賊多四種藥物的聯(lián)合治療。值得注意的是，19.5%的MGT方案使用了DNA和RNA數(shù)據(jù)的組合，而其余80.5%的方案僅使用RNA數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)，并且基于DNA和RNA組合治療的方案與單獨(dú)使用RNA治療的方案的結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。這進(jìn)一步加強(qiáng)了全面的基因組和轉(zhuǎn)錄組分析在尋求靶向治療中的重要性。

大多數(shù)突變特征具有尚未在文獻(xiàn)中闡明的病因、特征和意義，但可以確定特定特征的存在與癌癥類型之間的相關(guān)性。突變特征分析顯示與先前文獻(xiàn)一致，這些文獻(xiàn)確定了特征18與神經(jīng)母細(xì)胞瘤之間的關(guān)聯(lián)。與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他罕見的實(shí)體瘤相比，神經(jīng)母細(xì)胞瘤樣本中的這種特征有差異表達(dá)。該特征的病因先前已被證明與活性氧的損傷有關(guān)，活性氧是NB中一種長期已知的生物刺激。

佳學(xué)基因腫瘤基因檢測臨床研究證實(shí)，兒科癌癥的克隆進(jìn)化確實(shí)會隨著時(shí)間的推移而發(fā)生。腫瘤基因組學(xué)隨著新靶點(diǎn)的演化的變化強(qiáng)調(diào)了在每次反復(fù)時(shí)進(jìn)行重新活檢和重新測序的重要性。這種方法可以確定不同的治療方法，如腫瘤正確用藥研究中的患者所示?；顧z和重新評估的理想頻率需要進(jìn)一步探索。除了腫瘤測序外，MAPPYACTS試驗(yàn)將血漿中的cfDNA相關(guān)聯(lián)，表明這可能是跟蹤腫瘤隨時(shí)間演化的一個(gè)選擇，而不需要活檢。