遺傳病、罕見病基因檢測導讀：甲基丙二酸血癥(MMA)是遺傳性有機酸代謝異常中賊常見的一種疾病，為常染色體隱性遺傳疾病，即父母正常，嬰兒也可能發(fā)病，嚴重威脅了嬰幼兒的生命健康，為此婚前孕前早起進行基因解碼，可有效降低新生兒患甲基丙二酸血癥幾率。
 

2016年4月，佳學基因解碼研究中心收到了來自山西太原鄭凱（化名）先生女兒樂樂的檢測樣本。

患者情況：樂樂今年5歲，主因“間斷不能行走、智力障礙3年，嗜睡2個月”入院。為更先進胎，足月順產(chǎn)，出生體重3.1千克，智力運動發(fā)育與正常同齡兒較低，1歲3個月能走穩(wěn)。樂樂3年前，因感冒低熱持續(xù)2天后出現(xiàn)雙下肢無力，不喜站立，于當?shù)剌斠褐委熀蟛∏檠杆倩謴?，未予重視。間隔2個月后，樂樂再次因感冒輸注頭孢出現(xiàn)全身過敏性皮疹后，出現(xiàn)雙下肢站立不能，再次入院，經(jīng)檢查醫(yī)生懷疑為甲基丙二酸血癥，給予口服甲鈷胺500ug/d，1個月后樂樂下肢力量恢復。雖然現(xiàn)在病情已趨于穩(wěn)定，但是他們擔心是基因原因導致孩子患病的，如果生二胎，孩子是否還會患?。坑谑浅槿窐泛袜崉P（化名）夫婦的血液樣本送至佳學基因進行基因解碼分析。

基因解碼：經(jīng)分析孩子M**E基因突變引起了甲基丙二酸血癥，佳學基因研究人員隨即對夫婦二人進行該基因的驗證。結果顯示，他們均為該基因突變的攜帶者。

基因解讀與遺傳咨詢：由于夫妻兩人均為甲基丙二酸血癥致病基因的攜帶者，在沒有基因解碼的干預下，二胎會有幾率患病。但由于通過致病基因解碼，明確了致病基因信息，可以通過孕期檢測或試管嬰兒等方法避免生出患病寶寶。
 

甲基丙二酸血癥（MMA）是一種遺傳性基因病，屬常染色體隱性遺傳。由于甲基丙二酰輔酶A變位酶(維生素B12無反應型)或輔酶腺苷鈷銨缺乏(維生素B12反應型)，使L-甲基丙二酸不能轉變?yōu)殓晁岫谘行罘e所致。臨床主要表現(xiàn)為早嬰期起病，嚴重的間歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。根據(jù)甲基丙二酸輔酶A變位酶缺陷分為有效缺失型和部分卻失型，其中賊嚴重的是有效缺失型。
 

佳學基因解碼研究顯示，M*T，M**A等基因的突變可導致甲基丙二酸血癥。甲基丙二酸血癥對患者患病程度的影響取決于基因突變發(fā)生在哪個基因身上以及突變的嚴重程度。

據(jù)佳學基因《人體基因序列變化與疾病表征數(shù)據(jù)庫》記載，甲基丙二酸血癥病例中約60％是由M*T基因突變引起的。該基因為甲基丙二酸單酰CoA變位酶提供指令。這種酶可與維生素B12（也稱為鈷胺素）分解氨基酸、某些脂質和膽固醇。M*T基因突變改變了酶的結構或減少了酶的量，而阻止了這些分子的正確分解。因此，甲基丙二酸單酰CoA和其他潛在毒性化合物，在人體的器官和組織中積累，導致甲基丙二酸血癥的癥狀體征。

M*T基因突變導致的變位酶有效缺陷為mut0型。Mut 0是甲基丙二酸血癥賊嚴重的一種類型，治療結果賊差。改變甲基丙二酰CoA變位酶結構但不消除其活性的突變導致稱為mut 1型，MUT 1型通常不太嚴重，但發(fā)病癥狀較MUT 0型多。

其他基因突變同樣可引起甲基丙二酸血癥。甲基丙二酰輔酶A變位酶功能的正常運行得益于這些基因產(chǎn)生的蛋白質。而基因產(chǎn)生的蛋白質發(fā)生突變會削弱甲基丙二酰CoA變位酶的活性，從而導致甲基丙二酸血癥。

目前，我們可以通過致病基因鑒定基因解碼查找導致甲基丙二酸血癥的發(fā)病原因，實現(xiàn)對癥治療。
 

該病記錄于佳學基因《人體基因序列變化與疾病表征數(shù)據(jù)庫》中，在沒有基因解碼的干預下，該病會導致患兒出現(xiàn)嘔吐，脫水，肌張力低下，發(fā)育遲緩，嗜睡，肝臟腫大以及體重不增等癥狀。在成長發(fā)育過程中還會出現(xiàn)喂養(yǎng)問題，智力障礙，慢性腎臟疾病和胰腺炎癥等諸多問題。如果不及時進行基因解碼診斷及合理的治療，這種疾病在某些情況下會導致昏迷，甚至死亡。

基因解碼提示，基因病的癥狀和發(fā)病機制復雜多樣，看似沒有關聯(lián)的疾病可能是由相同或者不同的基因突變導致，致病基因鑒定基因解碼是診斷基因病的賊正確、有效的方式之一。
 

“佳學基因甲基丙二酸血癥致病基因鑒定”采用佳學基因獨有的基因解碼技術，結合國際國內數(shù)據(jù)庫，在高通量測序的基礎上，正確分析導致甲基丙二酸血癥發(fā)生的致病基因，實現(xiàn)對甲基丙二酸血癥的正確診斷：

（1）對于健康人群，明確自身甲基丙二酸血癥因攜帶情況，指導優(yōu)生優(yōu)育。

（2）對于患病人群，明確發(fā)病原因，輔助臨床診斷，快速正確的選擇治療藥物、制定治療方案，提高治療療效，減少藥物毒副作用；

（3）對于有甲基丙二酸血癥家族史的人群，找到致病基因，終止甲基丙二酸血癥致病基因在家族的延續(xù)，讓后代或者二胎不再患病。
 

基因治療：佳學基因目前正在深入研究甲基丙二酸血癥基因矯正療法，將在未來3-5年內應用于臨床，目前首先要做的是對甲基丙二酸血癥的基因序列進行鑒定，為基因編輯提供基因信息指引，實現(xiàn)對致病基因的矯正。同時，由于基因矯正技術可能會給患者及其家庭帶來一定的經(jīng)濟負擔，在等待基因矯正治療的過程中，也可先做好充分的前期準備——首先找到致病基因。

藥物治療：根據(jù)基因解碼找到致病基因后，可根據(jù)致病基因情況采用不同的用藥方案，如維生素B12：用于維生素B12有效型的長期維持治療，每周肌內注射1mg，1~2次；部分患兒可口服甲基鈷胺素500～1000μg/d。此外肌注鈷胺素較口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平。

飲食治療：飲食原則上以低蛋白、高能飲食為主，可減少毒性代謝產(chǎn)物蓄積。給嬰幼兒使用不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，此外還應進食少量正常蛋白質食物。
 

哪些人群需要進行甲基丙二酸血癥致病基因鑒定？

1、  有甲基丙二酸血癥相關臨床表型的患者；

2、  有甲基丙二酸血癥相關臨床表型的疑似患者；

3、  有甲基丙二酸血癥家族史的人群；

4、  生育過甲基丙二酸血癥患兒的夫婦；

5、  想了解自身患甲基丙二酸血癥風險的人群；

6、  甲基丙二酸血癥高發(fā)地區(qū)人群。
 

1、王斐,韓連書,胡宇慧,等.甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥患兒基因突變分析[J].中華兒科雜志,2009,(3).

2、Fowler B,Leonard JV,Baumgartner MR.Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias.[J].2008,3(3).
 

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