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【佳學(xué)基因檢測】胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測

胱氨酸貯積癥基因檢測是對英文疾病名稱為cystinosis的疾病進(jìn)行的檢測位點(diǎn)和檢測技術(shù)各不相同的基因檢測的總稱。該病的OMIM代碼為219800?;蚪獯a表明該病是一種罕見的溶酶體貯積癥,是由于編碼溶酶體胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白cystinosin的CTNS基因發(fā)生突變,導(dǎo)致胱氨酸在機(jī)體細(xì)胞的溶酶體中積聚引起的一種常染色體隱性遺傳病。臨床上根據(jù)患者的發(fā)病年齡、病情的嚴(yán)重程度及主要受累器官

佳學(xué)基因檢測】胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測
 

胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測概述

胱氨酸貯積癥基因檢測是對英文疾病名稱為cystinosis的疾病進(jìn)行的檢測位點(diǎn)和檢測技術(shù)各不相同的基因檢測的總稱。該病的OMIM代碼為219800。基因解碼表明該病是一種罕見的溶酶體貯積癥,是由于編碼溶酶體胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白cystinosin的CTNS基因發(fā)生突變,導(dǎo)致胱氨酸在機(jī)體細(xì)胞的溶酶體中積聚引起的一種常染色體隱性遺傳病。臨床上根據(jù)患者的發(fā)病年齡、病情的嚴(yán)重程度及主要受累器官不同分為三種類型:嬰兒型、青少年型和眼病或非腎病型,其中嬰兒型病情賊重也賊常見。
 

胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測流行病學(xué)

佳學(xué)基因根據(jù)長期胱氨酸貯積癥基因解碼基因檢測的結(jié)果測算出,該病的新生兒發(fā)病率為1:100 000-200 000,兒童腎衰竭患者中胱氨酸貯積癥占5%。
 

胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測發(fā)病機(jī)制

CTNS基因突變導(dǎo)致溶酶體膜轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸的功能出現(xiàn)缺陷,不能將這些蛋白質(zhì)降解過程中產(chǎn)生的胱氨酸從溶酶體中轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)內(nèi),使胱氨酸在全身各組織器官的細(xì)胞溶酶體中的大量積聚而影響細(xì)胞的正常功能,患者的結(jié)膜、角膜、肝脾、淋巴結(jié)、腎臟、甲狀腺、腸道、肌肉、腦、巨噬細(xì)胞和骨髓等細(xì)胞中均可見到胱氨酸晶體。腎臟病變?yōu)橹鞯幕颊咴缙诮」芸沙霈F(xiàn)特征性的狹窄呈天鵝頸樣畸形,導(dǎo)致范可尼綜合征(Fanconi’s syndrome)臨床表現(xiàn),繼之逐漸進(jìn)展為慢性間質(zhì)性腎炎、腎小管功能惡化、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖、腎小球壞死和玻璃樣變,賊終導(dǎo)致終末期腎病的發(fā)生,電鏡下可見腎小球細(xì)胞足融合、腎小球膜增厚、間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)胱氨酸晶體沉著。
 

胱氨酸貯積癥基因解碼如何指導(dǎo)基因檢測?

CTNS基因位于17p13.2全長23kb,含有12個(gè)外顯子,編碼含367個(gè)氨基酸蛋白,此蛋白包括7個(gè)轉(zhuǎn)膜區(qū)域和2個(gè)目標(biāo)功能域。至今已發(fā)現(xiàn)超過110種突變,雖然錯(cuò)義突變和無義突變占40%,但在美國和北歐胱氨酸貯積癥腎?。▼雰盒停┗颊咧匈\常見的突變?yōu)?7kb純合缺失(缺失區(qū)域包括外顯子1-9及部分外顯子10),約占50%,只含有一個(gè)57kb缺失的復(fù)合雜合子患者癥狀通常較純合缺失的患者輕,多表現(xiàn)為青少年型。
 

什么樣的個(gè)應(yīng)當(dāng)做胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測

臨床上根據(jù)患者的發(fā)病年齡、病情的嚴(yán)重程度及主要受累器官不同分為三種類型:嬰兒型、青少年型和眼病或非腎病型。

1.嬰兒型  也稱早發(fā)型、經(jīng)典型或腎病型,賊常見?;颊叱錾鷷r(shí)正常,6-9個(gè)月時(shí)出現(xiàn)生長緩慢,頻繁嘔吐(晨起時(shí)多見)、食欲差、喂養(yǎng)困難,加之自腎臟丟失大量營養(yǎng)物質(zhì),常導(dǎo)致營養(yǎng)不良,難以存活。腎小管范可尼綜合征賊早可在生后6個(gè)月出現(xiàn),表現(xiàn)為多尿(2 -6L/d)、煩渴、脫水、低氯性酸中毒等。1歲左右出現(xiàn)低磷性佝僂病表現(xiàn),血清堿性磷酸酶升高、骨骼畸形、出牙延遲、獨(dú)立行走時(shí)間延遲、行走時(shí)腿痛,低鈣血癥還會引起驚厥或手足搐溺,嚴(yán)重時(shí)可影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)功能。偶爾出現(xiàn)低鎂血癥或低鈉血癥。大約10歲左右腎小球功能逐漸惡化,出現(xiàn)大量蛋白尿、顆粒管型和鏡下血尿,血肌酐升高、腎衰竭。此外患者還可能出現(xiàn)輕微面容異常、畏光(10歲左右)、甲狀腺功能減退(10歲左右)、良性高血壓、出汗障礙、骨齡落后、青春期延遲1-2年、男性原發(fā)性性功能減退、男性不育等癥狀。如不經(jīng)治療或腎臟移植,多數(shù)早發(fā)型患者在10-20歲左右死亡。

腎移植后的患者壽命延長,但在20-40歲左右可能會由于胱氨酸在其他系統(tǒng)的貯積而出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)。60%的患者出現(xiàn)空泡性肌病表現(xiàn),如進(jìn)行性肌無力、咀嚼和吞咽困難、肌電圖呈疾病改變;限制性肺通氣障礙,肺功能檢查FVC和FEV1下降;胃腸道癥狀包括反流、易激惹綜合征、食管炎、胃/十二指腸潰瘍、肝大和門脈高壓癥、胰腺外分泌功能不全;血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、腎素依賴性高血壓、擴(kuò)張型心肌病和主動(dòng)脈瘤;中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣化、腦萎縮;其他如代謝性骨病和凝血功能障礙等?;颊咧橇φS袝r(shí)有輕度的認(rèn)知交流障礙。

眼部的遲發(fā)性病變表現(xiàn)是由于胱氨酸晶體沉積在前房、虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜、視神經(jīng)、眼底造成的。主要表現(xiàn)為帶狀角膜病、角膜周邊新生血管、后粘連、退行性視網(wǎng)膜色素變性等。

2.青少年型  也稱中間型。多在青春期起病,腎臟和眼部改變與早發(fā)型類似,但癥狀出現(xiàn)晚而且相對較輕。有些患者雖然不出現(xiàn)明顯佝僂病、生長遲緩、電解質(zhì)紊亂、畏光等癥狀,但終末期腎病通常都會在15-25歲之間出現(xiàn)。

3.眼型  也稱非腎病型。僅表現(xiàn)為畏光,無腎臟損害。
 

胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測結(jié)果的其他檢測驗(yàn)證

1.常規(guī)檢查  包括血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)及鈣、磷、堿性磷酸酶檢測等;尿量、尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白定量、尿微量白蛋白、β2-微球蛋白等。X線骨骼檢查、腎臟B超等。

2.角膜裂隙燈檢查  角膜胱氨酸晶體可引起畏光和經(jīng)常性的瞼痙攣和角膜糜爛,角膜晶體賊早可在1歲前出現(xiàn),16個(gè)月后常見。

3.血白細(xì)胞胱氨酸檢測  應(yīng)用質(zhì)譜分析(MS)或胱氨酸連接蛋白分析方法檢測白細(xì)胞中的胱氨酸含量。腎病型通常為3.0-23.0nmol half-cystine/mg protein;非腎病型為1.0-3.0nmol half-cystine/mg protein;雜合子為≤1.0nmol half-cystine/mg protein;正常人為≤0.2nmol half-cystine/mg protein。

4.組織活檢  在組織活檢的骨髓,結(jié)膜、腎、肝、腸及其他組織活檢,雙折射偏振光線下可見胱氨酸晶體呈六角或矩形形狀。

5. CTNS基因突變檢測  提取患者外周血 DNA,對其CTNS基因的所有外顯子進(jìn)行PCR擴(kuò)增測序,檢測致病突變,對未發(fā)現(xiàn)基因突變的,應(yīng)用定量PCR等方法做CTNS缺失檢測。
 

胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測可以區(qū)分的疾病類型

對于臨床表現(xiàn)為腎小管范可尼綜合征的患兒,裂隙燈檢測角膜有胱氨酸晶體沉著,應(yīng)高度懷疑胱氨酸貯積癥。如患者白細(xì)胞內(nèi)胱氨酸含量增加、CTNS基因發(fā)現(xiàn)兩個(gè)致病突變,可明確診斷。

本病應(yīng)與肝豆?fàn)詈俗冃?、眼腦腎綜合征、半乳糖血癥、糖原累積?、裥?、酪氨酸血癥Ⅰ型、糖尿病相關(guān)的范可尼綜合征、巴特綜合征、維生素D缺乏性佝僂病、多發(fā)性骨髓瘤等疾病鑒別。
 

胱氨酸貯積癥基因解碼、基因檢測治療

確診患者,應(yīng)在治療前對患者病情做更多評價(jià),如監(jiān)測身高、體重、腎小管和腎小球功能、腎小球?yàn)V過率、甲狀腺功能、血脂等,并做腎臟超聲檢查和眼部檢查。

1.對癥治療  針對范可尼綜合征,對兒童患者不限制水,但需補(bǔ)充檸檬酸鹽堿化血液;應(yīng)用磷酸鹽替代預(yù)防和治療低磷佝僂??;補(bǔ)充維生素D協(xié)助腸道吸收磷酸鹽;根據(jù)需要補(bǔ)充鉀、鈣、鎂和肉堿;患胃腸疾病時(shí)注意水、電解質(zhì)的補(bǔ)充;通過應(yīng)用胱氨酸消耗劑半胱胺減少細(xì)胞內(nèi)胱氨酸濃度;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以用于減緩病情發(fā)展,減輕蛋白尿;當(dāng)肌酐清除率降至20ml/ (min·1.73㎡)以下,出現(xiàn)氮質(zhì)血癥和進(jìn)行性高血壓時(shí),應(yīng)考慮做腎移植手術(shù)。如出現(xiàn)畏光癥狀,應(yīng)避免陽光照射、戴墨鏡、潤滑眼球。

2.胱氨酸消耗治療  半胱胺酒石酸氫鹽cysteamine bitartrate (Cystagon®)是目前國際上治療胱氨酸貯積癥的優(yōu)選藥物。這種化合物通過在細(xì)胞內(nèi)形成半胱胺半胱氨酸混合二硫化物而降低細(xì)胞內(nèi)90%的胱氨酸含量,在結(jié)構(gòu)上與賴氨酸相似,可使用賴氨酸排泄通道將胱氨酸排出溶酶體膜,該藥還有消耗生長抑素、增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平的作用。雖然半胱胺的治療不受年齡和病情的限制,但其只能減輕器官損害而不能逆轉(zhuǎn)病情,故建議及早使用。早期積極地治療使許多患者不做腎移植也能生存至20歲以上。此藥氣味具有刺激性氣味,故其主要副作用為惡心嘔吐。
 

胱氨酸貯積癥的預(yù)防

此病是常染色體隱性遺傳病,應(yīng)避免近親結(jié)婚,生育過患者的高危家庭及親屬應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢。患兒父母如果再次生育,賊好進(jìn)行基因產(chǎn)前診斷。女性患者懷孕易致早產(chǎn),應(yīng)密切監(jiān)護(hù)。

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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