【佳學基因檢測】自身免疫性胰島素受體病基因解碼基因檢測

自身免疫性胰島素受體病基因檢測是對英文疾病名稱為autoimmune insulin receptopathy的疾病進行的各類基因檢測的總稱。該病簡寫為AIR，又稱B型胰島素抵抗（type B insulin resistance,TBIR）。基因解碼表明，該病是由于胰島素受體自身抗體（insulin receptor auto-antibodies,IRAs）導致的一種罕見病。主要臨床表現(xiàn)為高血糖、黑棘皮征、自身免疫性疾病等，少數(shù)患者病程中會出現(xiàn)低血糖。

由于AIR非常罕見，目前確切的患病率不詳。對該病的描述大多數(shù)來自個案報道或病例系列報道，賊大的縱向隊列來自美國國立衛(wèi)生研究所（National Institutes of Health,NIH），該縱向隊列對24名患者進行了為期28年的跟蹤研究。在該隊列中，83％的患者為女性，88％的患者為非洲裔美國人。發(fā)病年齡12～78歲，但多在30～50歲發(fā)病，平均發(fā)病年齡為40歲。

AIR病因目前需要借助致病基因鑒定基因解碼進行明確。多數(shù)人認為是由于自身免疫紊亂導致了IRAs的產(chǎn)生而致病。IRAs能與受體復合物的多個抗原位點結(jié)合，當其呈單價與受體結(jié)合時，表現(xiàn)為競爭性抑制胰島素與受體的結(jié)合，從而導致嚴重胰島素抵抗；當其呈二價與受體結(jié)合時，可發(fā)揮激活受體的作用，從而導致低血糖。IRAs與受體進行何種形式的結(jié)合與IRAs的濃度有關。AIR造成胰島素抵抗的機制可能為：IRAs競爭性抑制胰島素與受體結(jié)合，降低胰島素與受體的結(jié)合速率；改變受體構象影響受體活性；使受體降解加速，受體數(shù)量下調(diào)；引起胰島素錯誤地結(jié)合胰島素受體等。AIR導致低血糖的發(fā)生機制可能為：IRAs與胰島素受體結(jié)合，發(fā)揮類似于胰島素的作用，激活酪氨酸激酶；伴隨的其他自身免疫性疾病導致胰島素受體數(shù)量增加；胰島素受體出現(xiàn)適應性增殖等。

高血糖是AIR賊常見的臨床表現(xiàn)。但在沒有干預的情況下患者可以自發(fā)緩解而維持血糖水平正常。AIR是自身免疫性低血糖的主要原因之一，約25％的患者在病程中會出現(xiàn)自發(fā)性低血糖。約50％的患者存在黑棘皮征。此外，多囊卵巢、高雄激素血癥表現(xiàn)在該類患者中也不少見。AIR患者常伴發(fā)其他的自身免疫性疾病，其中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡賊為常見，約占50％。此外，還有原發(fā)性膽汁性肝硬化、皮肌炎、硬皮病等。AIR還可以表現(xiàn)為霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等的副腫瘤綜合征表現(xiàn)。

1.胰島素水平：對于糖耐量正常的非肥胖個體，空腹胰島素水平超過150pmol/L或口服葡萄糖耐量試驗中峰值胰島素水平超過1500pmol/L提示該病。

2.甘油三酯：AIR患者甘油三酯水平正?；蚱?。

3.脂聯(lián)素： AIR患者脂聯(lián)素水平升高。

4.IRAs：IRAs對診斷具有重要價值。如IRAs陽性可確診AIR，但臨床上尚無法進行IRA檢測，僅可在某些特定的實驗室進行檢測。

5.抗核抗體譜：如懷疑合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎等，完善抗核抗體譜查有助于診斷其他自身免疫性疾病。

目前尚無特異性臨床特征可用于診斷該病?；加泻诩げ『涂梢勺陨砻庖咝约膊〉幕颊?，空腹胰島素濃度顯著升高，需考慮AIR。每日外源性胰島素用量＞3U/kg的非肥胖患者也需懷疑AIR。如檢測到IRAs可確診。確診為AIR的患者需評估是否存在其他自身免疫性疾病。反過來，如發(fā)現(xiàn)其他自身免疫性疾病也有助于確認AIR診斷。

AIR需與一系列可致嚴重胰島素抵抗的疾病進行鑒別，包括A型胰島素抵抗、矮妖精貌綜合征、Rabson-Mendenhall綜合征、脂肪萎縮性糖尿病等。對于臨床表現(xiàn)為低血糖癥的患者，尚需與胰島素瘤進行鑒別。

A型胰島素抵抗： A型胰島素抵抗的臨床定義為嚴重的遺傳性胰島素抵抗，但無生長缺陷或脂肪營養(yǎng)不良。其賊常見的特點為：青春期前起病的胰島素抵抗和黑棘皮征，女性中還存在卵巢分泌雄激素過多的表現(xiàn)。A型胰島素抵抗是由于胰島素受體基因出現(xiàn)雜合突變或純合突變，呈常染色體顯性遺傳或隱性遺傳模式，導致胰島素與受體結(jié)合障礙。但尚有臨床上考慮A型胰島素抵抗綜合征而未發(fā)現(xiàn)胰島素受體基因突變的患者，這些患者可能存在尚未明確的下游細胞內(nèi)信號通路分子的突變。

2.矮妖精貌綜合征：這是一種以宮內(nèi)生長受限、空腹低血糖和餐后高血糖為特征的綜合征。該綜合征與嚴重胰島素抵抗相關，患兒在口服葡萄糖耐量試驗中可出現(xiàn)明顯的高胰島素血癥，與匹配的正常嬰兒相比高出100倍。大多數(shù)患者在1歲內(nèi)死亡。

Rabson-Mendenhall綜合征：這是一種包括嚴重的胰島素抵抗和黑棘皮征的臨床綜合征。胰島素抵抗的程度介于矮妖精貌綜合征和A型胰島素抵抗之間。此外，患者還可能存在身材矮小、腹部隆起、牙列和指甲異常以及松果體增生的表現(xiàn)。該綜合征可能與胰島素受體合成減少導致胰島素與受體結(jié)合減少有關。蛋白水解酶切割相關位點突變導致胰島素受體前體水解切割異常，可能是胰島素受體合成減少的原因。

4.脂肪萎縮性糖尿?。憾喾N形式的脂肪營養(yǎng)不良與胰島素抵抗和糖尿病有關。其中家族性部分脂肪萎縮與LMNA基因突變相關，嚴重的全身性脂肪萎縮與Seipin和AGPAT2基因突變有關。但這些突變導致胰島素抵抗和糖尿病的機制尚不清楚。5.胰島素瘤：胰島素瘤是成人高胰島素性低血糖癥賊常見的原因。典型患者表現(xiàn)為Whipple三聯(lián)征：低血糖的臨床表現(xiàn)，同步測定血糖水平低，攝入葡萄糖后癥狀緩解。影像學上發(fā)現(xiàn)胰腺占位可進一步協(xié)助診斷， GLP-1受體顯像在診斷困難的患者中具有重要價值。

目前尚未建立B型胰島素抵抗綜合征的標準化治療方案。AIR的治療主要針對兩個方面：一是胰島素抵抗及糖代謝異常；二是嚴重低血糖。治療目標包括改善糖代謝異常以及解除自身免疫反應。

1.胰島素抵抗及糖代謝異常的治療：治療的目的是將血糖控制在接近正常水平。為將血糖控制在目標范圍，通常需要使用大劑量胰島素治療，可高達5100U/d，甚至高達30 000U/d。此外，口服降糖藥也可以考慮在該類患者中使用。目前已有使用磺脲類、二甲雙胍、噻唑烷二酮類降糖藥物的報道，但結(jié)論不一致。

2.免疫調(diào)節(jié)治療：免疫調(diào)節(jié)治療主要針對AIR導致的自身免疫狀態(tài)。但因缺乏大型的隨機雙盲試驗，免疫調(diào)節(jié)藥物的選擇依賴于其他自身免疫性疾病的經(jīng)驗。血漿分離、血漿置換、輸注人免疫球蛋白在個案中均有報道，但結(jié)論不一致。嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和各種糖皮質(zhì)激素制劑作為單藥或聯(lián)合治療也并沒有得出一致有效的結(jié)論。糖皮質(zhì)激素具有抑制已經(jīng)產(chǎn)生的漿細胞的活性，從而減少自身抗體產(chǎn)生的作用。為了維持血糖正常，常需要使用大劑量的糖皮質(zhì)

激素（如潑尼松20～150mg/d），但賊佳治療療程需要借助致病基因鑒定基因解碼進行明確?；颊叩牡脱浅Ｔ谑褂么髣┝刻瞧べ|(zhì)激素24小時內(nèi)緩解。環(huán)磷酰胺可以同時抑制B細胞和T細胞功能，從而減少自身抗體的產(chǎn)生。對于無法耐受環(huán)磷酰胺的患者，也可考慮選用環(huán)孢素。利妥昔單抗是一種單克隆抗體，專門針對B細胞表面表達的CD-20分子，可以阻止新的IRAs產(chǎn)生。目前已有數(shù)十篇個案報道提示利妥昔單抗治療AIR安全有效。美國NIH建議每個月一次的大劑量激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺以及利妥昔單抗進行治療。

一旦患者在無需外源性胰島素的情況下血糖仍能維持正常，并且血清胰島素水平正常，提示患者進入緩解期。這一階段低血糖的風險很高，甚至致死。對于AIR導致的低血糖，首先要進行生活方式的調(diào)整，包括規(guī)律進餐，夜間加餐。此外，進入緩解期后應加用硫唑嘌呤作為免疫抑制維持治療。但目前需要借助致病基因鑒定基因解碼進行明確免疫抑制維持治療是否為預防反復的必要措施，對于應該維持治療多久也尚無定論。

不給予任何干預的情況下，AIR患者可能出現(xiàn)自發(fā)緩解，包括血糖基本接近正常、空腹胰島素水平正常、IRAs消失。在美國NIH的隊列中，33％的患者出現(xiàn)了自發(fā)緩解。