【佳學基因檢測】瓜氨酸血癥Ⅰ型基因解碼基因檢測

瓜氨酸血癥Ⅰ型基因檢測是對英文疾病名稱為citrullinemia typeⅠ的疾病進行的各類基因檢測的總稱。該病簡寫為CTLN1，OMIM代碼是215700，又叫做精氨琥珀酸合成酶缺乏癥（argininosuccinate synthetase deficiency)?；蚪獯a表明瓜氨酸血癥Ⅰ型是尿素循環(huán)中第三步的精氨酸代琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase,ASS)缺陷所致的先天性遺傳代謝性疾病，以瓜氨酸血癥及高氨血癥為主要特征。作為尿素循環(huán)的限速酶，ASS缺陷使尿素循環(huán)受阻而引起高氨血癥，臨床癥狀的嚴重程度與ASS活性缺陷的程度相平行。CTLN1臨床表現(xiàn)可分四種類型：急性新生兒型（經(jīng)典型）、遲發(fā)型、妊娠相關型和無癥狀型。本病治療急性期通過血液透析、藥物和飲食治療減輕高氨血癥，而緩解期則通過飲食和降血氨藥物治療，預防急性發(fā)作。內科治療效果不理想時可考慮肝臟移植治療。
 

根據(jù)國內外文獻，CTLN1可分四種臨床類型，即急性新生兒型（經(jīng)典型）、遲發(fā)型、妊娠相關型和無癥狀型。

1.經(jīng)典型  患者出生時正常，但在生后1周內即可出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為反應差、喂養(yǎng)困難、嘔吐等非特異表現(xiàn)，嚴重者病情進展迅速，表現(xiàn)為腦水腫、顱壓增高表現(xiàn)，如角弓反張、抽搐、昏迷、中樞性呼吸衰竭、瞳孔固定、前囟隆起等，甚至死亡。個別CTLN1嬰兒可表現(xiàn)為腦梗死。經(jīng)及時治療而存活的CTLN1經(jīng)典型患者通常會遺留神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，如認知障礙等?？捎懈未蠛透蚊干摺?/p>

2.遲發(fā)型  患者發(fā)病較晚，臨床表現(xiàn)較新生兒起病輕，可為慢性高氨血癥或急性高氨血癥發(fā)作癥狀，周期性嘔吐、嗜睡、驚厥。部分有肝大和肝酶升高、急性肝衰和肝纖維化。另外還可表現(xiàn)為智力、運動發(fā)育落后，輕者可僅表現(xiàn)為偏頭痛、口齒不清、共濟失調、嗜睡等。CTLN1并非均以神經(jīng)系統(tǒng)異常為先進臨床表現(xiàn)，個別遲發(fā)型CTLN1患者以嚴重肝功能不全為先進臨床表現(xiàn)，黃疸、肝酶升高和凝血功能異常表現(xiàn)，甚至可以達到肝移植的標準。

3.妊娠相關型CTLN1 部分女性CTLN1患者在妊娠期或者產(chǎn)后可出現(xiàn)嚴重的高氨血癥發(fā)作，甚至因嚴重高氨血癥昏迷死亡。CTLN1還可能與產(chǎn)后心理疾病的發(fā)生發(fā)展相關。

4.無癥狀型CTLN1部分經(jīng)ASS1基因分析證實的CTLN1患者，盡管存在血漿瓜氨酸增高等生化異常，但缺乏明顯的臨床癥狀體征。
 

 1.常規(guī)生化  可有ALT、AST升高，凝血時間延長，總膽紅素及直接膽紅素均升高等肝功能異常表現(xiàn)，部分患者也可出現(xiàn)血尿素氮及肌酐升高等。

2.血氨  緩解期CTLN1患者的高氨血癥可不明顯，急性期CTLN1患者的血氨可達1000-3000μmol/L（正常為40-50μmol/L)。

3.血串聯(lián)質譜和血漿氨基酸分析  可發(fā)現(xiàn)瓜氨酸顯著增高，常超過1000μmol/L，部分患者甚至達2000-5000μmol/L（正常<50μmol/L），同時伴賴氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺水平升高，精氨酸和鳥氨酸降低。

4.尿氣相質譜有機酸分析  可發(fā)現(xiàn)乳清酸、尿苷和尿嘧啶增高。

5. CTLN1患者皮膚成纖維細胞中ASS酶活性降低。

6.肝組織病理學顯示肝硬化、局灶壞死及肝內膽汁淤積。

7. ASS1基因分析可進一步明確診斷。
 

 1.診斷  CTLN1的診斷依靠臨床表現(xiàn)和實驗室檢查。不明原因頭痛、嘔吐、意識障礙、驚厥甚至昏迷、死亡等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者，如果血氨顯著增高（>150μmol/L），同時血瓜氨酸水平明顯升高（通常>1000μmol/L），尿乳清酸及尿嘧啶升高可確診為CTLN1。ASS活性測定不作為常規(guī)。對于臨床表現(xiàn)不嚴重，或者生化異常在臨界值的緩解期或發(fā)作間期CTLN1患者，可通過分析ASS1基因突變來確定診斷。

2.鑒別診斷

(1)與瓜氨酸血癥Ⅱ型(citrullinemia type Ⅱ，CTLN2，OMIM #603471),以及其他原發(fā)或繼發(fā)性高氨血癥相鑒別。CTLN2是希特林缺陷?。╟itrin deficiency）的一種臨床表現(xiàn)型，是SLC25A13基因突變導致肝細胞線粒體內膜上的谷氨酸／天冬氨酸載體蛋白希特林功能不足而形成的遺傳代謝病。CTLN2患者血氨和血漿瓜氨酸的升高水平較經(jīng)典型CTLN1為低，腦病表現(xiàn)也沒有CTLN1患者嚴重。輕型或者無癥狀期CTLN1與CTLN2鑒別診斷往往比較困難，往往需要借助ASS1和SLC25A13基因突變分析。

(2)某些有機酸血癥：有機酸血癥可抑制N一乙酰谷氨酸合成酶活性而導致繼發(fā)性高氨血癥，但尿液有機酸分析可發(fā)現(xiàn)相應有機酸血癥的特征。

③尿素循環(huán)其他酶缺乏：如N一乙酰谷氨酸合成酶、氨甲?；姿岷铣擅?、鳥氨酸氨甲酰基轉移酶、精氨酸代琥珀酸裂解酶、精氨酸酶或載體蛋白（如鳥氨酸移位酶）活性／功能不足導致的原發(fā)性高氨血癥也可出現(xiàn)嚴重的腦病表現(xiàn)，但其血漿氨基酸分析均有相應的不同于CTLN1的特征性改變，尿液乳清酸分析也有助于鑒別診斷。
 

瓜氨酸血癥的治療同其余尿素循環(huán)障礙。

 1.急性期 高氨血癥發(fā)作時應立即停止蛋白質的攝入、進行腸外營養(yǎng)支持、靜脈補充精氨酸、盡快降低血氨等處理。

(1)藥物治療：可給予苯甲酸鈉和苯乙酸鈉和精氨酸降血氨治療，可靜脈使用注射用苯甲酸鈉／苯乙酸鈉或者口服苯甲酸鈉和苯丁酸鈉。

(2)血液透析：藥物治療不理想的高氨血癥應考慮血液透析以盡快降低血氨。

(3)飲食治療：目的在于提供適量蛋白質和熱量，糾正高分解代謝狀態(tài)。小嬰兒給予10%葡萄糖滴注可有效改善病情。有條件時可給予全靜脈營養(yǎng)，蛋白質和熱量分別從0.25g/（kg·d）和50kca1/〔kg·d）開始，逐漸增加到1.0-1.5g/（kg·d）和100–120kcal/（kg·d）。

2.緩解期  治療目的是控制血氨低于100μmol/L，并使血漿谷氨酰胺水平接近正常。

(1)苯甲酸鈉制劑：劑量為250mg/(kg·d)分三次口服；隨著年齡增大逐漸增大到9.9-13g（m²·d）。

(2) 精氨酸:口服劑量從400-700mg/(kg·d)開始，隨著年齡增大逐漸增大到8.8-15.4g/ (m²·d)。

(3)左旋肉堿：可預防降血氨藥物治療導致的繼發(fā)性肉堿缺乏癥。

(4)飲食治療：需要在營養(yǎng)師指導下進行，以預防高氨血癥發(fā)作，并使生長發(fā)育盡可能接近正常。

(5)肝移植：國際上已經(jīng)有數(shù)個小組開展此手術。雖然可減少高氨血癥發(fā)作，改善生活質量，但需要考慮肝臟來源及治療費用等問題。
 

1.避免近親結婚。

2.產(chǎn)前診斷  DNA分析已經(jīng)成功應用于CTLN1高危胎兒的產(chǎn)前診斷。也有報道通過分析羊水中瓜氨酸、鳥氨酸和精氨酸的濃度并計算其比值來進行CTLN1的產(chǎn)前診斷。

3.新生兒篩查  有助于癥前發(fā)現(xiàn)CTLN1患兒，盡早開始干預，避免出現(xiàn)嚴重臨床表現(xiàn)。

4.避免攝入過量蛋白質，并注意避免感染性疾病誘發(fā)的嚴重高氨血癥。