【佳學(xué)基因檢測】淋巴管肌瘤病基因解碼、基因檢測

淋巴管肌瘤病基因檢測是對英文疾病名稱為lymphangioleiomyomatosis的疾病進行的各類基因檢測的總稱。該病又稱之為淋巴管平滑肌增生癥，淋巴管平滑肌增多癥，ICD編碼為D48.7。在佳學(xué)基因《遺傳病致病基因鑒定目錄》歸屬為呼吸道遺傳病。該病為一種多系統(tǒng)性疾病，特征為良性的非典型的平滑肌增生。在肺臟，平滑肌增生導(dǎo)致氣道阻塞、肺靜脈高壓、肺內(nèi)淋巴管系統(tǒng)擴張和破裂以及胸內(nèi)淋巴結(jié)增大。肺泡和遠端細支氣管的進行性擴張導(dǎo)致囊樣病變形成。平滑肌增生性損傷可引起纖維化病變。LAM主要分為散發(fā)性LAM（sLAM）和結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)LAM（TSC-LAM）兩種，主要見于育齡女性，以肺部囊性病變和血管肌脂瘤或淋巴管肌瘤等腹部腫瘤為主要表現(xiàn)。LAM的發(fā)生可能與雌激素的刺激有關(guān)，其他器官也可受累，如腎的血管平滑肌脂瘤，還可見腹膜后的淋巴結(jié)腫大。隨著肺囊樣病變形成及纖維化病變進展，導(dǎo)致患者的肺損傷進行性加重。
 

LAM幾乎均發(fā)生于育齡期女性，近年來也有絕經(jīng)后女性發(fā)病的報道。平均發(fā)病年齡30歲左右。LAM的起病隱匿，呼吸道癥狀不具有特征性，由于肺功能受到影響，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動耐力差等表現(xiàn)，隨疾病發(fā)展呼吸困難癥狀出現(xiàn)并進行性加重。LAM患者可以出現(xiàn)多發(fā)的囊性肺部結(jié)構(gòu)異常，廣泛的縱隔及腹膜后淋巴管受累，伴有乳糜胸、乳糜腹及腎血管肌脂瘤［1-2］，可表現(xiàn)為呼吸困難，咳嗽，咯血，胸部或腹部疼痛，體質(zhì)量下降，氣胸，胸腔積液和腹部囊性病變。胸部高分辨CT顯示，雙肺呈多發(fā)的分布均勻的薄壁囊性改變。影像學(xué)可見腎血管肌脂瘤和腹部淋巴管瘤［1-2］。LAM常見的肺部并發(fā)癥為自發(fā)性氣胸和乳糜胸，這可能與小氣道平滑肌異常增生阻塞遠端氣道及淋巴管破裂有關(guān)。氣胸和乳糜胸常為LAM的先進癥狀，并可反反復(fù)生。在整個病程中，有2/3的病人會出現(xiàn)氣胸，乳糜胸見于28%的病人。其他癥狀包括咳嗽、咯血、和胸痛等。

LAM的肺外受累通常沒有什么癥狀，也可出現(xiàn)腹?jié)q和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查發(fā)現(xiàn)約一半的病人淋巴結(jié)腫大，16%的病人有腹膜后淋巴管肌瘤(lymphangioleiomyomas)。部分病人可出現(xiàn)乳糜腹水。超過一半的病人有血管肌脂瘤(angiomyolipoma)，主要發(fā)生于腎臟，有時出現(xiàn)于肝和胰腺等部位。
 

淋巴管肌瘤?。╨ymphangioleiomyomatosis，LAM）是一種幾乎僅見于女性的罕見肺部疾病。分為散發(fā)性LAM（sLAM）和結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)LAM（tuberoussclerosis complex associated LAM，TSC-LAM）兩種［1-2］。流行病學(xué)研究尚不完善，發(fā)病率為1~7.5/100萬［3-4］。到2005年，我國報道的病例數(shù)約50例。全球大約有150萬TSC患者，其中40%~50%發(fā)現(xiàn)存在TSC-LAM。僅有非常有限的男性病例（3名見于TSC，1名為sLAM）［5］。
 

致病基因是位于9q34.13的TSC1基因或者位于16p13.3的TSC2基因。

其發(fā)病機制為LAM細胞發(fā)生TSC基因突變，導(dǎo)致哺乳動物西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白激酶（mTOR）異常活化，從而致病。mTOR通路在LAM發(fā)病中的重要作用推動了mTOR抑制劑（如西羅莫司等）在其治療中的應(yīng)用。
 

LAM為一種多系統(tǒng)性疾病，特征為良性的非典型的平滑肌增生。在肺臟，平滑肌增生導(dǎo)致氣道阻塞、肺靜脈高壓、肺內(nèi)淋巴管系統(tǒng)擴張和破裂以及胸內(nèi)淋巴結(jié)增大。肺泡和遠端細支氣管的進行性擴張導(dǎo)致囊樣病變形成。平滑肌增生性損傷可引起纖維化病變。LAM的發(fā)生可能與雌激素的刺激有關(guān)，其他器官也可受累，如腎的血管平滑肌脂瘤，還可見腹膜后的淋巴結(jié)腫大。隨著肺囊樣病變形成及纖維化病變進展，導(dǎo)致患者的肺損傷進行性加重，氣體交換功能受到嚴重損害，并進展為呼吸衰竭。LAM的病理表現(xiàn)與結(jié)節(jié)性硬化癥肺受累的表現(xiàn)相同，提示LAM可能是結(jié)節(jié)性硬化癥的頓挫型表現(xiàn)形式。
 

按照歐洲呼吸協(xié)會（European Respiratory Society，ERS）指南，胸部CT如可見典型的囊性病變，以及肺部組織病理檢查發(fā)現(xiàn)典型的LAM細胞，或是雙側(cè)的腎血管肌脂瘤、乳糜胸腹水和淋巴管肌瘤，或已診斷了TSC，則可確診為LAM［3］。賊近認為，血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-D＞800ng/L也可作為確診LAM的證據(jù)［6-10］。
 

LAM細胞的細胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽性。理論上，可以針對雌激素進行治療，但實際應(yīng)用并沒有足夠的證據(jù)。近年來，一些新的研究為LAM的治療帶來了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。目前美國已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進入臨床試驗?？梢灶A(yù)見，隨著對LAM研究的深入，新的治療手段一定會在臨床應(yīng)用。病情嚴重的病例可以考慮肺移植治療。肺移植：在比較嚴重的LAM患者，肺移植是一項有效的治療手段。在我國，肺移植手術(shù)的開展不如西方國家普遍，但也已有幾家醫(yī)院有LAM患者肺移植的經(jīng)驗。在手術(shù)前請與呼吸科和肺移植專家共同討論手術(shù)的適應(yīng)證、手術(shù)方式、風(fēng)險、移植后治療以及費用等。肺移植需要有合適的供體，一般需要等待比較長的時間。在其他治療方面，需要根據(jù)臨床情況進行個體化的治療。

1.氣胸

治療上包括兩個方面，一方面使萎陷的肺重新復(fù)張，另一方面預(yù)防氣胸反復(fù)。少量氣胸可觀察，讓它自行吸收。臥床休息和吸氧有助于氣胸的吸收。另外，如果有咳嗽癥狀，需要用鎮(zhèn)咳藥物。在觀察過程中，應(yīng)注意觀察癥狀變化，并復(fù)查胸片。胸管引流是治療氣胸的有效方法，它通過一根管道將胸腔內(nèi)的氣體排出。胸管引流術(shù)在局麻下進行，除了疼痛，常見的并發(fā)癥有胸膜反應(yīng)、出血和感染等。經(jīng)胸管排氣通過接單向閥、水封瓶或負壓吸引等多種方法進行。大部分患者通過以上治療獲得好轉(zhuǎn)。在以上簡單方法無效，或反反復(fù)生氣胸時，需要采取一些復(fù)雜的治療方法，如胸膜粘連術(shù)和手術(shù)等。

LAM患者在更先進次發(fā)生氣胸后可能會再次發(fā)生氣胸，在恢復(fù)后需要注意預(yù)防。主要的預(yù)防措施包括減少呼吸系統(tǒng)感染（感冒、咽炎和肺炎），避免舉重物，保持大便通暢，不要突然起立等。

2.乳糜胸和胸腔積液

首先，在飲食方面，禁食和胃腸外營養(yǎng)可消除乳糜液的來源，有利于胸導(dǎo)管修復(fù)。高蛋白高熱量無脂飲食可以降低乳糜液流量。為了化驗或減輕呼吸困難癥狀，醫(yī)生通過胸腔穿刺的方法抽取胸液。多數(shù)患者通過簡單的治療胸液逐漸吸收。如果效果不好，也可考慮胸膜粘連和結(jié)扎胸導(dǎo)管（胸腔內(nèi)的淋巴引流導(dǎo)管）等治療手段。

3.血管肌脂瘤

血管肌脂瘤（AMLs）是一種主要發(fā)生在腎臟的良性腫瘤，腎臟外的血管肌脂瘤比較罕見，可見于肝臟、子宮、淋巴管和血管等部位。許多患者的AML并無癥狀，通過腹部超聲檢查和CT有助于診斷。不同患者AML增長的速度是不一樣的。在治療方面，如果腫瘤小于4厘米而沒有癥狀，可通過CT或超聲隨訪了解其增長速度；如果小于4厘米同時有后背疼痛、血尿等癥狀，應(yīng)該立即就診，需要考慮采取何種治療，如栓塞或手術(shù)；對于大于5厘米的腫瘤，應(yīng)該考慮經(jīng)導(dǎo)管栓塞或手術(shù)切除。

4.骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松在LAM很常見，有一些治療，如孕激素、吸入皮質(zhì)激素、卵巢切除也可以增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。所以，LAM患者需要行骨質(zhì)疏松測定，如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松應(yīng)給予相應(yīng)的治療，如：補充鈣、維生素D和雙膦酸鹽等。生活中的一些細節(jié)有助于改善骨質(zhì)疏松。如戒煙、避免過量飲酒。少喝咖啡和碳酸飲料，注意營養(yǎng)平衡，補充牛奶或豆?jié){。增加含鈣多的食品，如：深綠色蔬菜、蝦、等。運動起來，比較簡單的方法是跑步或走路，如：每天30分鐘運動。運動量和方式應(yīng)根據(jù)患者身體狀況而定，不要做超出自己能力的運動。
 

LAM的生存時間大約在10～20年。對于妊娠問題，肺功能正常者，妊娠的風(fēng)險不大；而肺功能下降者則應(yīng)避免妊娠。
 

[1]Ryu J H, Moss J, Beck G J, et al. The NHLBI Lymphangioleiomyomatosis Registry: Characteristics of 230 Patients at Enrollment[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2006, 173(1):105.

[2]Oprescu N, Mccormack F X, Byrnes S, et al. Clinical predictors of mortality and cause of death in lymphangioleiomyomatosis: a population-based registry.[J]. Lung, 2013, 191(1):35-42.

[3]Johnson S R, Cordier J F, Lazor R, et al. European Respiratory Society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis.[J]. European Respiratory Journal, 2010, 35(1):14-26.

[4]Northrup H, Krueger D A, Roberds S, et al. Tuberous Sclerosis Complex Surveillance and Management: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference[J]. Pediatric Neurology, 2013, 49(4):243.

[5]Franz D N, Bissler J J, Mccormack F X. Tuberous sclerosis complex: neurological, renal and pulmonary manifestations[J]. Neuropediatrics, 2010, 41(5):199-208.

[6]Seyama K, Kumasaka T, Souma S, et al. Vascular endothelial growth factor-D is increased in serum of patients with lymphangioleiomyomatosis[J]. Lymphatic Research & Biology, 2006, 4(3):143-152.

[7]Xu K F, Zhang P, Tian X, et al. The role of vascular endothelial growth factor-D in diagnosis of lymphangioleiomyomatosis (LAM)[J]. Respiratory Medicine, 2013, 107(2):263.

[8]Young L R, Inoue Y, Mccormack F X. Diagnostic Potential of Serum VEGF-D for Lymphangioleiomyomatosis[J]. N Engl J Med, 2008, 358(2):199-200.

[9]El?bieta Radzikowska, Paulina Jagu?, Ma?gorzata Sobiecka, et al. Correlation of serum vascular endothelial growth factor-D concentration with clinical presentation and course of lymphangioleiomyomatosis[C]// International Conference on Earth Observation Data Processing and Analysis. International Society for Optics and Photonics, 2015:72852H-72852H-7.

[10]Young L, Lee H S, Inoue Y, et al. Serum VEGF-D a concentration as a biomarker of lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the Multicenter International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES) trial[J]. Lancet Respiratory Medicine, 2013, 1(6):445-452.