【佳學(xué)基因檢測(cè)】“汗腳”綜合征基因解碼、基因檢測(cè)
異戊酸血癥 Isovaleric acidemia,異戊酰輔酶A 脫氫酶缺乏癥, “汗腳”綜合征, Sweaty foot”syndrome
ICD編碼:E71.1 分類(lèi): 先天代謝異常 遺傳病: 是一、總述
異戊酸血癥isovaleric acldemla由于先天缺乏亮氨酸代謝酶(異戊酸輔酶Aiso-valeril CoA)致血中異戊酸量增加或從尿中經(jīng)常大量排出異戊酸甘氨酸(異戊酸甘氨酸含合物)。異戊酸血癥的生化診斷可用氚釋放法或熒光法測(cè)定成纖維細(xì)胞中異戊酰輔酶A脫氫酶活性證實(shí),但方法較為困難。異戊酸血癥因患者體內(nèi)異戊酸濃度升高而得名。典型異戊酸血癥患者急性期的尿有機(jī)酸譜為異戊酰甘氨酸極度增高,伴有顯著3-羥基異戊酸增高,和其他代謝物如4-羥基異戊酸、甲基琥珀酸、3-羥基異庚酸、異戊酰谷氨酸、異戊酰葡萄糖醛酸、異戊酰丙氨酸和異戊酰肌氨酸明顯增高。
二.癥狀
已報(bào)道有兩種不同的臨床類(lèi)型,約半數(shù)病人表現(xiàn)為急性嚴(yán)重的新生兒期疾病,而另一半病例表現(xiàn)為慢性間歇性發(fā)作。體外酶學(xué)檢測(cè)均為相同的生化缺陷,即異戊酰輔酶A脫氫酶活性缺乏。
急性型嬰兒在出生時(shí)正常,數(shù)天內(nèi)(通常3~4天,但可早至生后更先進(jìn)天或遲至第14天)出現(xiàn)拒奶、嘔吐,繼而表現(xiàn)為脫水、倦怠和嗜睡。多有體溫低下、震顫或顫搐、驚厥。常伴有因異戊酸增高引起的難聞的"汗腳"氣味。代謝性酸中毒伴輕至中度酮尿,乳酸血癥,顯著高氨血癥(200~1200μM),以及低鈣血癥均較常見(jiàn)。典型病程為迅速出現(xiàn)青紫,繼而昏迷、死亡。死亡原因可能是嚴(yán)重代謝性酸中毒、腦水腫、出血或繼發(fā)性感染。已報(bào)道的急性型病例半數(shù)以上已死亡。隨著診斷技術(shù)的提高和治療手段改善,如甘氨酸和肉堿的使用等,預(yù)后好轉(zhuǎn)。如病人在新生兒期存活,隨后病程可轉(zhuǎn)為慢性間歇型,其后發(fā)育可能正常。
慢性間歇型患者更先進(jìn)次臨床發(fā)作通常在一歲以內(nèi),一般在上呼吸道感染或高蛋白飲食后發(fā)生。反反復(fù)作的癥狀包括嘔吐、嗜睡,進(jìn)展為昏迷。有酸中毒伴酮尿,以及特殊的"汗腳"氣味等。限制蛋白質(zhì)攝人和輸注葡萄糖可緩解癥狀。其它伴隨癥狀包括腹瀉、血小板減少、中性白細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少,部分病例有脫發(fā)、高血糖。許多有機(jī)酸尿癥病例可伴有高血糖癥,且同一病例在不同次數(shù)發(fā)作時(shí)可有或無(wú)高血糖,可能與疾病本身性質(zhì)無(wú)關(guān),而是由于應(yīng)激性激素反應(yīng)所致。本型在嬰兒期發(fā)作賊為頻繁,隨年齡增長(zhǎng)感染機(jī)會(huì)減低、蛋白質(zhì)攝入減少而發(fā)作減少。多數(shù)慢性間歇型病例精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常,但部分病例可有輕度甚或重度智能落后。許多病人對(duì)高蛋白食物產(chǎn)生自然厭惡。目前已能在更先進(jìn)次發(fā)作時(shí)進(jìn)行生化診斷,早期診斷結(jié)合限制蛋白質(zhì)攝人,以及使用甘氨酸和肉堿等,使患者正常發(fā)育的可能性大大提高。
罕見(jiàn)病伙伴平臺(tái)推出了該病癥狀量化表,以供大家參考。如表1所示。
表1 異戊酸血癥患者臨床癥狀量化統(tǒng)計(jì)
癥狀或表征 |
頻率 |
更多發(fā)育遲緩 |
非常頻繁(80%-99%) |
代謝性酸中毒 |
非常頻繁(80%-99%) |
酸血癥 |
頻繁(30%-79%) |
高氨血癥 |
頻繁(30%-79%) |
代謝性酸中毒 |
頻繁(30%-79%) |
繼發(fā)性感染 |
頻繁(30%-79%) |
癲癇發(fā)作 |
偶爾(5%-29%) |
三.流行病學(xué)
異戊酸血癥(Isovaleric acidemia,IVA)即異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏癥,是一種罕見(jiàn)的遺傳代謝性疾病,屬于有機(jī)酸血癥的一種,根據(jù)世界衛(wèi)生組織的賊新數(shù)據(jù)表明,其發(fā)病率在新生兒患病中約五萬(wàn)分之一。屬常染色體隱性遺傳,有兩種不同的臨床類(lèi)型。
四.病因
異戊酸血癥的病因?yàn)楫愇祯]o酶A脫氫酶缺乏,導(dǎo)致異戊酰輔酶A及其代謝產(chǎn)物積聚?;颊叱衫w維細(xì)胞線粒體中酶活性約為正常的0%~43%,殘余酶活性與臨床嚴(yán)重程度并不相關(guān)。異戊酸血癥屬常染色體隱性遺傳,異戊酰輔酶A脫氫酶的基因定位于人染色體15q14~q 15。同一家族中可有急性新生兒期發(fā)病者或慢性間歇型患者,提示臨床表型不一,部分是由非遺傳因素所致。
五.遺傳性
異戊酸血癥屬常染色體隱性遺傳,發(fā)病率約為1/50000,父母雙方各帶有此一缺陷基因,不分性別,每一胎皆有1/4概率可遺傳此癥。
六.診斷
由于異戊酸血癥的臨床表現(xiàn)為許多有機(jī)酸尿癥共有,其診斷有賴(lài)于有機(jī)酸分析。急性發(fā)作期的"汗腳"氣味可能提示本病,但戊二酸尿癥Ⅱ型因體內(nèi)有丁酸、異丁酸、2-甲基丁酸和異戊酸積聚亦可有類(lèi)似氣味,需進(jìn)行鑒別診斷。在緩解期通常沒(méi)有氣味,且發(fā)作時(shí)亦并非總能嗅到。新生兒或年長(zhǎng)嬰兒同時(shí)出現(xiàn)多種癥狀如拒奶、嘔吐、嗜睡、昏迷、代謝性酸中毒、酮癥、高氨血癥、低鈣血癥、血小板減少、中性白細(xì)胞較少和全血細(xì)胞減少等,均應(yīng)考慮到本病。血漿揮發(fā)性短鏈酸分析顯示異戊酸增高而無(wú)其他短鏈酸增高應(yīng)考慮異戊酸血癥診斷,但檢測(cè)比較困難,且不能診斷其他有機(jī)酸尿癥。
由于異戊酸血癥患者均有尿中異戊酰甘氨酸增高,故通常采用尿非揮發(fā)性有機(jī)酸分析進(jìn)行診斷及與其他有機(jī)酸尿癥鑒別診斷。典型異戊酸血癥患者急性期的尿有機(jī)酸譜為異戊酰甘氨酸極度增高,伴有顯著3-羥基異戊酸增高,和其他代謝物如4-羥基異戊酸、甲基琥珀酸、3-羥基異庚酸、異戊酰谷氨酸、異戊酰葡萄糖醛酸、異戊酰丙氨酸和異戊酰肌氨酸明顯增高。此外,非特異性乳酸、3-羥基丁酸和乙酰乙酸顯著增高較為常見(jiàn)。在緩解期具有診斷意義的先進(jìn)有機(jī)酸增高為異戊酰甘氨酸。
以下是診斷方法
表2 異戊酸血癥檢查方法
檢查方法 |
評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) |
核磁質(zhì)子共振(NMR) |
可直接檢測(cè)小量尿樣中的異戊酰甘氨酸,是一種頗有應(yīng)用前景的快速診斷有機(jī)酸尿癥的新方法。NMR對(duì)異戊酸血癥的診斷尤有價(jià)值,因?yàn)楫愇焖嵫Y(無(wú)論病人是處于急性期或緩解期)是出現(xiàn)尿異戊酰甘氨酸極度增高的先進(jìn)疾病。 |
尿中肉堿酯 |
可作為異戊酸血癥的輔助診斷,?;o酶A類(lèi)產(chǎn)物與相應(yīng)?;鈮A處于平衡狀態(tài),經(jīng)尿中排泄。緩解期異戊酸血癥病人尿中可檢出少量異戊酰肉堿。口服L-肉堿l00mg/kg可使異戊酰肉堿排泄量增加至3200mmol/mole肌酐,提示服用肉堿可增加用?;鈮A測(cè)定診斷異戊酸血癥的高效性。 |
生化診斷 |
可用氚釋放法或熒光法測(cè)定成纖維細(xì)胞中異戊酰輔酶A脫氫酶活性證實(shí),但方法較為困難。用熒光法測(cè)定異戊酰輔酶A脫氫酶活性、或培養(yǎng)羊水細(xì)胞中異戊酸大分子標(biāo)記、或用穩(wěn)定性同位素稀釋法測(cè)定羊水中異戊酰甘氨酸含量可對(duì)異戊酸血癥進(jìn)行產(chǎn)前診斷。 |
七.治療
本病給予低蛋白或低亮氨酸飲食及三種支鏈氨基酸飲食效果較好。口服甘氨酸 2SOmgi (kg " d)可以預(yù)防并發(fā)癥,但需注意高甘氨酸血癥所致的神經(jīng)毒性反應(yīng).也可口服L-肉毒堿。
具體情形治療手段如表3所示。
表3 異戊酸血癥癥的方法
治療方法 |
治療標(biāo)準(zhǔn) |
低蛋白飲食治療 |
長(zhǎng)期治療上,嚴(yán)格控制亮氨酸的攝取;另外可補(bǔ)充甘氨酸及肉堿等藥物,并定期檢查血中異戊酸肉堿及尿中異戊酸、異戊酸甘氨酸的含量,監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育與智能發(fā)展情形。 |
甘氨酸 |
由于異戊酰甘氨酸具有較高的尿廓清率,所以推薦服用甘氨酸[250mg/(kg·24h)]以增加異戊酰甘氨酸生成。
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血液透析 |
在急性發(fā)作的治療上,主要為矯正脫水及代謝性酸中毒,移除過(guò)多異戊酸,并給予適當(dāng)之熱量。若上述方式仍無(wú)法改善其生化與臨床狀況時(shí),則使用血液透析。 |
八.預(yù)防
本病征如無(wú)感染,則預(yù)后尚佳。同時(shí)如用熒光法測(cè)定異戊酰輔酶A脫氫酶活性、或培養(yǎng)羊水細(xì)胞中異戊酸大分子標(biāo)記、或用穩(wěn)定性同位素稀釋法測(cè)定羊水中異戊酰甘氨酸含量可對(duì)異戊酸血癥進(jìn)行產(chǎn)前診斷。
參考文獻(xiàn)
(1) 韓連書(shū)教授. 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在有機(jī)酸血癥篩查中的應(yīng)用研究
(2) 中華兒科雜志 - 200846 ( 7 ):異戊酸血癥一例臨床及異戊酰輔酶A脫氫酶基因突變研究
(3) 中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版) - 201107 ( 1 )
(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)