【佳學(xué)基因檢測】戈謝病基因解碼、基因檢測
一．戈謝病基因檢測總述
戈謝病基因檢測是對英文疾病名稱為Gaucher's disease，簡稱GD的疾病進行的各類基因檢測的總稱。戈謝病又稱葡萄糖腦苷脂沉積病，是溶酶體貯積癥(Lysosomal storage disorder)中賊常見的一種，為常染色體隱性遺傳病。根據(jù)《人的基因序列與人體疾病表征》，戈謝病的ICD編碼是E75.2。疾病主要被認為是心臟病遺傳病。該病1882年由法國皮膚科醫(yī)生 Gaucher新穎報道。此病因溶酶體中β-葡糖腦苷脂酶(β-glucocerebrosidase, GBA)編碼基因異常，致使該酶活性降低，葡糖腦苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚積在細胞溶酶體中，導(dǎo)致細胞失去原有的功能而產(chǎn)生一系列癥狀。
二．什么樣的人應(yīng)當做戈謝病基因檢測？
葡糖腦苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚積在腦組織、肝臟、脾等組織的溶酶體及單核－巨噬系統(tǒng)中，導(dǎo)致細胞失去原有的功能而產(chǎn)生一系列癥狀：腦損傷、肝脾腫大、骨損害、血細胞減少、生長發(fā)育遲滯等。
根據(jù)臨床表型，可將戈謝病分為3種類型：GDⅠ型(慢性型)、GDⅡ型(急性神經(jīng)型)和 GD Ⅲ型(亞急性神經(jīng)型)。Ⅰ型為賊普遍的發(fā)病形式，在成人中發(fā)現(xiàn)較多，不涉及神經(jīng)系統(tǒng)病變。Ⅱ和Ⅲ型主要在嬰幼兒和青少年中發(fā)病，涉及神經(jīng)系統(tǒng)病變。罕見病伙伴平臺推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。
表1 戈謝病患者臨床癥狀量化統(tǒng)計
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貧血 |
80-99% |
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疲勞 |
80-99% |
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肝腫大 |
80-99% |
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脾腫大 |
80-99% |
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腹部疼痛 |
30-79% |
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關(guān)節(jié)痛 |
30-79% |
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無菌性壞死 |
30-79% |
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30-79% |
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骨痛 |
30-79% |
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青春期延遲 |
30-79% |
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延遲骨骼成熟 |
30-79% |
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30-79% |
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發(fā)育退化 |
30-79% |
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吞咽困難 |
30-79% |
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嬰兒期喂養(yǎng)困難 |
30-79% |
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發(fā)燒 |
30-79% |
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全身性肌陣攣發(fā)作 |
30-79% |
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廣義tonic-clonic癲癇 |
30-79% |
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關(guān)節(jié)脫位 |
30-79% |
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骨量減少 |
30-79% |
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反復(fù)性骨折 |
30-79% |
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30-79% |
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血小板減少癥 |
30-79% |
三．佳學(xué)基因戈謝病基因檢測大數(shù)據(jù)分析
該病在世界各地均有發(fā)病，不同群體中發(fā)病率有很大差別。據(jù)估計，全球戈謝病 I 型發(fā)病率在 1/40000~1/50000 萬左右，但在北歐猶太人(Ashkenazi Jewish)中的發(fā)病率高達1/1000；Meikle等報告澳大利亞歐裔白種人出生活嬰戈謝病發(fā)病率約為 1/57 000。在亞洲、南美洲、中東地區(qū)以及印度次大陸等地區(qū)尚無確切流行病學(xué)資料。
四．戈謝病基因的致病基因分析
此病因溶酶體中β-葡糖腦苷脂酶(β-glucocerebrosidase, GBA)編碼基因變異，致使該酶活性降低，葡糖腦苷脂(Glucocerebroside)不能被水解而聚積在細胞溶酶體中，導(dǎo)致細胞損傷或死亡。
五．戈謝病基因解碼對基因檢測的指導(dǎo)
GBA位于人體染色體1q21上，目前已發(fā)現(xiàn)GBA有400多種變異，包括點突變、缺失、插入、剪切位點突變、編碼框移動性突變和等位基因重組等。常見的是N370S和L444P兩種突變。
六．戈謝病基因檢測與臨床診斷
根據(jù)文獻綜述，列出戈謝病常用診斷方法，如表2所示。
表2 戈謝病常用的實驗室檢查方法
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檢查方法 |
評判標準 |
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血清標志物檢測 |
一些血清標志物諸如抗酒石酸鹽的酸性磷酸酶，血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，血清鐵蛋白的升高及周血血小板減少都對戈謝病診斷有意義。 |
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骨髓或脾臟病理活檢 |
骨髓或脾臟病理活檢發(fā)現(xiàn)典型的戈謝細胞可作為確診依據(jù)。 |
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酶學(xué)檢測 |
β-葡糖腦苷脂酶的活性檢測成為診斷“金標準”。 |
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影像學(xué)診斷 |
選用T1、T2W1及脂肪抑制技術(shù)可正確顯示髓內(nèi)受累程度，是戈謝病骨骼病變診斷和治療評價的賊佳方法。 |
七．戈謝病基因檢測確診后的治療及預(yù)后
以往戈謝病的治療主要為支持療法，酶替代療法(Enzyme replacement therapy，ERT)對于戈謝病治療無疑是一個重要的進展。SRT、PCT、基因治療和細胞治療等前沿療法尚處研究階段。
表3 戈謝病治療手段
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治療方法 |
治療標準 |
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支持療法 |
貧血者被給予鐵劑或輸血治療；白細胞減少癥患者建議避免與外界接觸和服用抗生素；脾大脾功亢進者脾部分切除以減輕癥狀；全關(guān)節(jié)置換術(shù)用于骼、膝等關(guān)節(jié)的非炎性壞死。 |
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酶替代療法(ERT) |
Ⅰ型 GD 以酶替代治療(Enzyme replacement therapy, ERT)為主，但Ⅱ型和Ⅲ型無有效的治療方法。 |
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底 物 抑 制 劑 治 療
(Substrate reduction therapy,
SRT) |
通過減少葡糖腦苷脂合成而減少戈謝細胞的生成，其產(chǎn)品 N-丁基-1-脫氧
野尻霉素(N-butyl-deoxynojirimycin)已通過 FDA以及EMEA認證應(yīng)用于成人輕癥戈謝病患者，但是尚未批準應(yīng)用于兒童。 |
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藥理性分子伴侶治療
(Pharmacolo-gical chaperone therapy, PCT) |
PCT 是一種新的正在探索的治療途徑，分子伴侶通過穩(wěn)定促進酶的正確折疊，使酶不被分解而順利轉(zhuǎn)運行使功能。 |
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基因治療(Gene therapy) |
近年來大量不同的病毒載體和病毒血清型包括慢病毒、腺病毒以及腺相關(guān)病毒均已用于溶酶體貯積癥的治療，特別是對神經(jīng)相關(guān)癥狀的緩解更值得關(guān)注。 |
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細胞治療 |
設(shè)想是否可以取病人的皮膚培養(yǎng)誘導(dǎo) iPSc，在此基礎(chǔ)上進行修復(fù)，繼而誘導(dǎo)分化成神經(jīng)前體干細胞，重新輸入人體進行治療，這對于神經(jīng)相關(guān)病癥的治療也是一個研究方向。 |
八．戈謝病基因檢測遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷
戈謝病發(fā)病率雖然不高，但由于其治療困難、致殘和致死率高，家族遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷十分重要，對戈謝病先證者家系進行基因診斷，并結(jié)合代謝產(chǎn)物分析可以有效避免缺陷患兒的出生，減輕家庭和社會負擔。
九、戈謝病基因檢測的科學(xué)依據(jù)
[1] 劉林玉,杜司晨,張進,馬端. 戈謝氏病致病機制及治療方法[J]. 遺傳,2015,(06):510-516.
[2] 李京,謝小麗,王佳佳,王曉敏,李靜,王鵬. 戈謝病的藥物分子伴侶[J]. 化學(xué)進展,2014,(05):889-897.
[3] 李金,汪海源,邵華,于曉會. 戈謝病的研究進展[J]. 國外醫(yī)學(xué)(兒科學(xué)分冊),2002,(05):274-276.
[4] Gaucher disease. Genetics Home Reference. September 2014; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/gaucher-disease. Accessed 11/4/2015.
(責任編輯：佳學(xué)基因)
