【佳學基因檢測】銅貯積病（copper storage disease）基因解碼、基因檢測

基因解碼導讀：

銅貯積病是英文疾病名稱copper storage disease的中文翻譯，又叫做威爾遜病、肝豆狀核變性綜合征，簡稱WD。是罕見的常染色體隱性遺傳銅代謝病。臨床上以肝病、神經(jīng)癥狀為特征。通過致病基因鑒定基因解碼已經(jīng)可以找到導致這一疾病發(fā)生的基因原因，由于基因所編碼的功能蛋白缺陷，患者肝內(nèi)沉積過多的銅，銅藍蛋白合成不足，膽汁內(nèi)銅排泄明顯減少。

什么樣的人應當做銅貯積病基因解碼、基因檢測？

組織內(nèi)銅蓄積增加是引起肝臟、神經(jīng)學病變，角膜周圍出現(xiàn)棕綠色環(huán)（凱-弗環(huán)）、腎和其他器官發(fā)病的原因。組織損傷可引起肝硬化、腦基底節(jié)雙側(cè)軟化、變性。正常人每天從食物中攝取的銅是4mg，其中2mg被吸收并通過膽汁排泄，因此銅的吸收和排泄處于平衡。肝豆狀核變性（威爾遜?。┗颊邇H有0.2~0.4mg的銅通過膽汁排泄，1mg通過尿排泄，所以引起銅在體內(nèi)蓄積。幾乎所有患者的血清銅都會有不同程度的下降。銅藍蛋白，血漿中一種負責銅轉(zhuǎn)運的α2球蛋白減少，尿銅排泄增加。

臨床表現(xiàn)就是含銅多組織的毒性作用，威爾遜病臨床表現(xiàn)相當復雜。不同年齡段，可出現(xiàn)不同組織損傷。兒童主要累及肝臟（肝病型）。成人神經(jīng)精神癥狀更加突出（神經(jīng)型），20歲以后多有神經(jīng)癥狀，肝病型和神經(jīng)型可以互相重疊出現(xiàn)。大多數(shù)患者在5~30歲之間出現(xiàn)癥狀并被確診，但有報道，一小部分患者在40～50歲以后才被確診。

罕見的、晶狀體囊的后層可顯示棕灰色葵花白內(nèi)障，類似含銅的異物。

銅貯積病常規(guī)臨床檢查

肝病類型

急性肝衰竭。主要以進行性黃疸、腹水和肝腎功能衰竭為特點，多見于兒童或年輕人。肝細胞壞死與銅蓄積有關。事實上，所有患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化，急性血管內(nèi)溶血可能是由于肝細胞壞死，大量銅釋放入血，引起紅細胞破壞。類似的溶血見于綿羊銅中毒和人意外銅中毒。

凱-弗環(huán)可能沒有，尿銅和血清銅水平很高，血清銅藍蛋白低。但在急性反應期血漿銅藍蛋白可正?；蛏?，可能是由活動性肝病引起的，伴暴發(fā)性病毒性肝炎時，血清轉(zhuǎn)氨酶和ALP水平反而下降。低的ALP和膽紅素比率變化，雖然不能確診暴發(fā)性威爾遜病，但還是有提示作用的。

慢性型。慢性肝炎出現(xiàn)在10～30歲，表現(xiàn)為黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高、高丙球血癥，2～5年后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)變化，類似其他慢性肝炎。這說明慢性肝炎需篩查威爾遜病是很重要的。

肝硬化?？杀憩F(xiàn)為隱襲發(fā)展的肝硬化，表現(xiàn)有蜘蛛痣、脾大、腹水、門脈高壓，可無任何神經(jīng)征。有些患者代償良好，肝穿測銅濃度可能對診斷是必要的。

所有年輕的慢性肝炎患者，如伴有神智乖僻、言語含糊不清、早期腹水或溶血、尤其有肝硬化家族史者應篩查威爾遜病。

肝細胞癌非常罕見，銅可能對預防肝癌有保護作用。

神經(jīng)精神類型

本型包括許多亞型，按發(fā)生率多寡依次為帕金森神經(jīng)功能障礙、假性硬化、運動障礙、舞蹈病樣。神經(jīng)表現(xiàn)可能急性起病、進展快。早期表現(xiàn)包括腕關節(jié)伸屈震顫、鬼臉、書寫困難、言語含糊不清、肢體波動性強直。智能保持良好，盡管61%的患者有不同程度的性格、精神異常，通常表現(xiàn)為一種緩慢的性格改變。

常見的為慢性神經(jīng)變化，發(fā)病于成人，表現(xiàn)為震顫、拍擊雙臂，自主運動時加重，無感覺障礙及椎體路受損征，缺少表情。嚴重運動障礙的患者預后較差。有神經(jīng)癥征的患者20%可能在肝活檢中僅有輕微改變或肝細胞脂肪變。

腦電圖有非特異性變化，這也見于患者無癥狀的同胞。

腎的變化

氨基酸尿、糖尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、P-氨基馬尿酸排泄障礙反映腎小管的改變，原因是銅沉積在近端腎小管。

常見腎小管酸中毒可能與結(jié)石形成有關。

其他變化

極少情況下，由于銅沉積，指甲弧影變藍色。骨骼變化：脫鈣、早現(xiàn)的骨關節(jié)炎、關節(jié)下囊腫及關節(jié)周圍骨斷裂。常見脊柱變化可能由于鈣焦磷酸二水化合物沉積所致，膽結(jié)石與溶血有關?？砂榧谞钆韵俟δ軠p退，可能是銅沉積所致。心臟病，尤其是心律不齊曾有報道。

化驗檢查

血清銅藍蛋白、銅降低，要與因急、慢性肝炎銅藍蛋白合成減少相區(qū)別，營養(yǎng)不良亦可使銅藍蛋白減少。雌激素、避孕藥、膽道梗阻、妊娠等可使血清銅藍蛋白濃度升高。

24小時的尿銅排泄增加。結(jié)果很難評估，除非采取嚴格措施。推薦使用無銅一次性使用的聚乙烯廣口瓶。

不能做肝穿。銅藍蛋白水平正常的人，可口服放射性銅，以摻入銅藍蛋白作為診斷手段。

肝活檢

盡管在肝硬化時銅含量變化很大，但肝含銅情況仍是必須檢測的。肝活檢時可從石蠟塊中以淬提的方法測銅含量。正常銅含量<55μg/g肝臟干重，純合子威爾遜病時銅含量常大于250μg/g肝臟干重。高值可見于肝組織學正常的患者，亦見于長期淤膽的患者。

成像檢查

在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前，頭部CT可見一些病變，包括腦室擴大，MRI更為敏感。第三腦室擴張，丘腦、豆狀核、蒼白球可見局部病變，同臨床亞型相關。

銅貯積病基因解碼

致病基因：

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》數(shù)據(jù)庫，佳學基因發(fā)現(xiàn)和明確了可以引起銅貯積病的致病基因。銅貯積病是由A***基因突變引起的。這一基因編碼合成銅轉(zhuǎn)運蛋白，將銅從肝臟運輸?shù)缴眢w的其他部位。銅對于人體內(nèi)的許多功能是必需的。但是，當組織細胞內(nèi)的銅過量的時候，它是有毒的。銅轉(zhuǎn)運蛋白在人體清除過量銅的過程中的作用特別重要。當A***基因發(fā)生的多種突變中，有的突變造成銅轉(zhuǎn)運蛋白缺乏，有的使得這一蛋白的功能受損，從而表現(xiàn)出不同的征狀。當缺乏具有正常的銅轉(zhuǎn)運蛋白時，多余的銅不能從體內(nèi)排出。銅的過量積累產(chǎn)生毒性，損害人體組織和器官，特別是肝臟和大腦。佳學基因解碼發(fā)現(xiàn)，P***基因的序列變化可改變肝豆狀核變性的病程。P***基因編碼合成朊蛋白，這一蛋白大腦等組織中發(fā)揮活性，參與銅的運輸?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，朊蛋白129外的氨基因酸序列由蛋氨酸轉(zhuǎn)變成纈氨酸。具有A***致病基因突變的患者，如果在P***的129位是蛋氨酸的話，患者具有遲發(fā)征狀，但是神經(jīng)疾病的風險增加，特別是震顫。

遺傳方式：

根據(jù)佳學基因《人的基因序列變化與人體疾病表征》數(shù)據(jù)庫，銅貯積病是按常染色體隱性模式遺傳，這意味著即使父母沒有患病，孩子也可能產(chǎn)生疾病。患病的基因由父母雙房各貢獻一個致病基因拷貝，此時，在沒有健康寶貝基因解碼的幫助上，有可能繼續(xù)生育病孩，只能通過基因矯正進行有效治療。但是通過佳學基因致病基因鑒定基因解碼也可能發(fā)現(xiàn)是其他心情況，為生育健康二胎帶來希望。