國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

發(fā)布時間： 2021-05-13 來源: 醫(yī)政醫(yī)管局

國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號

各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生健康委：

為進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質(zhì)量與安全，按照《關(guān)于進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號）要求，我委組織國家兒童醫(yī)學(xué)中心（北京兒童醫(yī)院）開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種的診療規(guī)范制修訂工作，形成了相關(guān)病種診療規(guī)范（2021年版）?，F(xiàn)印發(fā)給你們（可在國家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載），請結(jié)合臨床診療實際參照執(zhí)行。

兒童顱外惡性生殖細胞腫瘤診療規(guī)范 (2021年版)

一、概述

惡性生殖細胞腫瘤(Malignant Germ Cell Tumors，MGCTs) 來源于原始生殖細胞在胚胎發(fā)育時期由卵黃囊沿腸系膜遷移到生殖腺的過程中。根據(jù)發(fā)病部位，兒童MGCTs可分為顱內(nèi)、性腺內(nèi)、顱外性腺外三大類。其中性腺內(nèi)MGCTs賊常見于睪丸和卵巢，顱外性腺外MGCTs多位于中線部位，常見原發(fā)部位依次包括骶尾部、縱隔、頸部、腹膜后等。兒童顱外MGCTs可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病部位異質(zhì)性較強，與年齡有一定相關(guān)性，青春期兒童好發(fā) 部位以睪丸、卵巢為主，嬰幼兒常見于骶尾部、腹膜后等處。兒童MGCTs采取多學(xué)科協(xié)作的臨床綜合治療模式，需要外科、內(nèi) 科、影像科、病理科、營養(yǎng)科等多專業(yè)共同參與。通過對手術(shù) 技術(shù)的不斷完善，手術(shù)前后化療方案的優(yōu)化改進，以及圍手術(shù) 期患者的治療與評估水平的增強，達到提高療效，改善預(yù)后的目的。

二、適用范圍

（一）年齡<18歲，未經(jīng)治療的患者；

（二）無嚴重臟器功能不全；

（三）病理診斷明確，或經(jīng)病史、體格檢查、影像、血清腫瘤學(xué)標志物等方式臨床診斷的顱外MGCTs。

三、診斷

（一）臨床表現(xiàn)

顱外MGCTs好發(fā)部位較多，主要包括：骶尾部、睪丸、卵巢，以及頸部、腹膜后、縱隔等其他部位，患者臨床表現(xiàn)與發(fā)病部位相關(guān)。

1.骶尾部：嬰幼兒時期多見，常表現(xiàn)為骶尾部包塊，呈結(jié) 節(jié)狀，質(zhì)地較硬。當腫瘤壓迫直腸，可造成便秘、排便困難、大便呈扁平或長條狀等改變。壓迫尿道可造成排尿滴瀝，費力，直至出現(xiàn)尿潴留，需給予導(dǎo)尿方可排出。部分MGCTs腫瘤位置較高，大部分瘤體位于骶前，骶尾部外觀常無明顯異常，直腸指檢有助于發(fā)現(xiàn)骶骨前堅硬腫物，合并腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可出現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)腹股溝微痛性淋巴結(jié)腫大。骶尾部腫瘤可壓迫神經(jīng)，引起神經(jīng)源性大小便功能障礙，表現(xiàn)為尿潴留、尿失禁、大便失禁、便秘等癥狀。

2.睪丸：典型癥狀為陰囊微痛性腫塊，質(zhì)地堅硬，伴陰囊墜脹感。嬰幼兒患者多為家長無意中發(fā)現(xiàn)，腫塊生長較快，透光試驗陰性，可發(fā)生腹股溝、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，常見血行轉(zhuǎn) 移部位為肺及肝臟。

3.卵巢：賊常見癥狀為間斷性腹痛，腫物短時間內(nèi)即可從下腹部生長至臍上，腹部可觸及巨大實性腫物，表面可呈多結(jié) 節(jié)樣改變，質(zhì)地硬，活動度較差，部分病例伴有中等至大量腹水。合并卵巢蒂扭轉(zhuǎn)時，出現(xiàn)急性腹痛，嘔吐，下腹部固定壓痛。患者合并腫瘤破裂時，可出現(xiàn)劇烈腹痛，腹肌緊張，低血容量休克等表現(xiàn)。

4.腹膜后：腫瘤起病相對隱匿，早期無顯著癥狀，常于因其他疾病就診檢查時無意中發(fā)現(xiàn)。瘤體多位于中線附近，生長較迅速，常越過脊柱延伸至對側(cè)，對腹部其他組織器官如肝、脾、胰腺、腸管、腎及輸尿管、腹膜后大血管等形成推擠，并造成相應(yīng)癥狀，如腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振、腹部膨隆等，個別患者可出現(xiàn)高血壓。晚期患者可出現(xiàn)營養(yǎng)不良、貧血等癥狀。

5.縱隔：常因咳嗽、發(fā)熱、氣促等癥狀，進行胸部影像學(xué) 檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。對于體積較大的前縱隔腫瘤，由于腫瘤的占位效應(yīng)，及對氣管、大血管的壓迫，可出現(xiàn)胸痛、胸廓飽滿或異常隆起等表現(xiàn)。腫瘤壓迫上腔靜脈時，可出現(xiàn)上腔靜脈壓迫綜合征，其他還有體質(zhì)量減輕、乳房發(fā)育等表現(xiàn)?？v隔 MGCTs 較易出現(xiàn)淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，賊常見轉(zhuǎn)移部位是肺，其他還包括縱隔和胸外淋巴結(jié)，肝以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

（二）病理分型

兒童顱外MGCTs根據(jù)可大致分為以下組織學(xué)類型：

1.生殖細胞性腫瘤（Seminomatous GCT），包括精原細胞瘤（睪丸），無性細胞瘤（卵巢）等；

2.非生殖細胞性腫瘤（Non-seminomatous GCT），包括卵黃囊瘤（內(nèi)胚竇瘤）、絨毛膜癌、胚胎性癌、性腺母細胞瘤、未成熟畸胎瘤等；

3.混合性惡性生殖細胞腫瘤（至少包含上述兩種惡性組織成分）。

免疫組化：所有類型GCT均表達PLAP和SALL4，精原細胞瘤均強表達PLAP、CDll7和OCT3/4，不表達CKpan、CD30、CD45。卵黃囊瘤表達AFP和Glypican 3、GATA3。胚胎癌成分的腫瘤細胞表達CKpan、OCT3/4、CD30。

（三）輔助檢查

1.腫瘤血清學(xué)標志物

AFP是由卵黃囊分泌的一類糖蛋白，含有卵黃囊成分的 MGCTs患者，其血清AFP常有不同程度升高，可作為診斷、療效評估及預(yù)后監(jiān)測的參考依據(jù)。

人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， HCG）在絨毛膜癌、精原細胞瘤、無性細胞瘤等病理類型的MGCTs 中可有升高。

2.影像學(xué)檢查

（1）B超:用于原發(fā)部位及轉(zhuǎn)移瘤灶的診斷以及治療效果評估，優(yōu)勢在于、可反復(fù)檢查、簡便易行；

（2）CT或MR平掃／增強掃描：用于反映腫瘤原發(fā)病灶的部位、大小、血流情況，對于周圍組織器官的浸潤程度，以及腫瘤轉(zhuǎn)移灶的評估；

（3）PET/CT檢查:有條件的單位可開展PET-CT檢查，有助于全面評估全身轉(zhuǎn)移情況；

（4）骨掃描：檢測評估骨骼轉(zhuǎn)移情況。

3.各臟器功能評估

（1）血常規(guī)檢查:血常規(guī)可表現(xiàn)輕至中度貧血，少數(shù)患兒表現(xiàn)血小板減少，進展期患者C反應(yīng)蛋白常有升高；

（2）血生化檢查:包括電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶等；

（3）凝血功能:包括PT、APTT、FIB、D-二聚體等，部分患者可有APTT延長，F(xiàn)IB降低等異常表現(xiàn)；

（4）心電圖、心臟彩超：評估心臟功能；

（5）聽力檢查:鉑類化療藥物具有耳毒性，對兒童聽力可產(chǎn)生影響，建議在化療前進行聽力檢查。

4.有創(chuàng)檢查

病理學(xué)活檢：根據(jù)患者耐受情況，可酌情進行腫瘤切開活檢，或診斷性穿刺活檢，獲取標本進行組織學(xué)檢查。為得到確切診斷，需注意病理活檢應(yīng)切取足夠數(shù)量的腫瘤組織標本。

（四）鑒別診斷

發(fā)生于不同部位的MGCTs應(yīng)注意與該部位其他常見疾病相鑒別。發(fā)生于睪丸者應(yīng)與橫紋肌肉瘤、畸胎瘤、白血病、睪丸炎、鞘膜積液、附睪結(jié)核等鑒別；發(fā)生于卵巢者應(yīng)與卵泡生理性囊腫、黃體血腫、卵巢良性腫瘤、盆腔橫紋肌肉瘤等鑒別；發(fā)生于骶尾部者應(yīng)與畸胎瘤、脊膜膨出、神經(jīng)源性腫瘤、脂肪瘤等鑒別；發(fā)生于縱隔者應(yīng)與淋巴瘤、胸腺瘤、脂肪母細胞瘤等鑒別；發(fā)生于腹膜后者應(yīng)與神經(jīng)母細胞瘤、成熟性畸胎瘤、腎母細胞瘤等鑒別。

四、分期及危險度分層

（一）分期

參考美國兒童腫瘤協(xié)作組（Children’s Oncology Group， COG）推薦的兒童惡性生殖細胞腫瘤分期標準，依據(jù)顱外MGCTs 的腫瘤不同原發(fā)部位分別制定分期系統(tǒng)（表1-3）。

（二）危險度分層

參考COG根據(jù)MGCTs的發(fā)病部位和病理類型，制定對應(yīng)危險度分層（表4）。國際惡性生殖細胞腫瘤協(xié)作組（Malignant Germ cell tumours International Collaborative，MaGIC）推薦的兒童顱外MGCTs危險度分層標準，強調(diào)了年齡因素對預(yù)后的影響（表5）。

五、治療

顱外MGCTs主要采取手術(shù)結(jié)合化療的綜合治療模式，MGCTs 中部分病理類型，如精原細胞瘤和無性細胞瘤等對放療較為敏感。但由于放療對于兒童身體健康及生長發(fā)育方面較多的不良影響，以及放療后第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險的增加，加之近年來手術(shù) 技術(shù)的不斷完善提高，化療的有效性明顯增加，故本規(guī)范對兒童顱外MGCTs的放療暫不做推薦。

（一）手術(shù)治療

手術(shù)完整切除腫瘤，是MGCTs獲得良好預(yù)后的重要基礎(chǔ)。根據(jù)腫瘤所在的不同部位，其手術(shù)方式及要點也有所差異，按照腫瘤原發(fā)部位，對于手術(shù)原則建議如下。

1.睪丸：睪丸MGCTs的患者，建議選擇經(jīng)腹股溝入路切口，經(jīng)腹股溝管將睪丸連同精索血管輸精管提出體外，必要時術(shù)中行快速冰凍病理檢查，如回報證實其為MGCTs后，高位結(jié)扎切斷精索血管及輸精管，行睪丸治好性切除術(shù)，以減少腫瘤術(shù)后復(fù) 發(fā)轉(zhuǎn)移幾率，合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)擴大切口行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。

2.卵巢：卵巢MGCTs的手術(shù)原則是進行患側(cè)附件切除術(shù)，包括卵巢、輸卵管、生殖靜脈等器官結(jié)構(gòu)，應(yīng)注意輸卵管切除范圍應(yīng)至距子宮角1cm以內(nèi)，以避免腫瘤殘留及遠期的輸卵管積水、異位妊娠等風(fēng)險。術(shù)中常規(guī)探查雙側(cè)卵巢，對腹盆腔有淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移者行淋巴結(jié)清掃術(shù)，或?qū)梢闪馨徒Y(jié)進行切除活檢。術(shù)中收集腹水進行細胞學(xué)檢查，對受腫瘤侵犯的腹膜及網(wǎng)膜組織，予以有效切除。術(shù)中必要時可行快速冰凍病理檢查，確認其性質(zhì)。經(jīng)腹腔鏡手術(shù)切除腫瘤時，在切除腫瘤及取出標本過程中，應(yīng)避免腫瘤破潰造成腹盆腔播散。腫瘤合并卵巢扭轉(zhuǎn)時應(yīng)急診行手術(shù)探查并切除。

3.骶尾部：骶尾部MGCTs常呈浸潤性生長，與周圍組織器官界限不清，特別是直腸后壁常與瘤體關(guān)系密切，應(yīng)仔細予以辨別，手術(shù)過程中注意保護，避免損傷。術(shù)中注意及時結(jié)扎骶前血管，避免大出血，手術(shù)時常規(guī)沿骶尾關(guān)節(jié)將尾骨完整切除，并送組織學(xué)檢查。當腫瘤位置較高時，常需經(jīng)下腹-骶尾部聯(lián)合切口，進行腫瘤切除。伴有腹膜后或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，常規(guī)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

4.腹膜后：腹膜后MGCTs體積通常較大，與周圍正常組織結(jié) 構(gòu)無明顯界限，尤其是化療后患者，腫瘤纖維化明顯，與周圍組織及血管關(guān)系密切，分離困難。術(shù)中應(yīng)注意沿腫瘤邊緣仔細游離，通常在正常組織處沿血管鞘游離瘤體，提前分辨并保護輸尿管等正常結(jié)構(gòu)，切斷結(jié)扎腫瘤滋養(yǎng)血管，妥善處理腹膜后小淋巴管，完整切除腫瘤或分塊切除瘤體，需注意腹膜后大血管可能因為瘤體擠壓而變形移位，術(shù)中注意識別，將緊鄰瘤體，甚至穿行于腫瘤內(nèi)部的重要血管逐一分離保護，避免誤損傷。如瘤體包繞血管不能分離，亦可將瘤體與血管整體切除，術(shù)中用異體血管或人工血管替換，術(shù)后需應(yīng)用抗凝藥物。

5.縱隔：縱隔MGCTs生長較迅速，與縱隔內(nèi)其他組織粘連浸潤，并可能累及大血管，根據(jù)腫瘤具體情況及生長部位，采取側(cè)開胸、前正中開胸或胸腔鏡等方式，完整切除腫瘤，腫瘤包繞大血管時，可能分塊切除。

6.其他相對少見部位：如頸部、腹部臟器等部位，相對發(fā) 病率低，手術(shù)應(yīng)根據(jù)腫瘤具體生長情況，遵循仔細分離，避免瘤體破潰，完整切除腫瘤，保護正常器官的原則實施手術(shù)。

（二）化療

兒童顱外MGCTs化療主要依據(jù)COG制定的方案進行化療?；?療方案是參照COG的危險度分組，COG的危險度分組不涉及年齡因素，所以在化療方案中有不同年齡組的區(qū)別。

1.COG中/低危組患兒化療方案（除外≥11歲的睪丸COG-IV 期患兒）。

對于滿足上述要求的患兒在第一次手術(shù)（或取病理）后可行 PEB 方案治療 4 療程，每療程間隔 21 天，完成 4 療程后評估，腫瘤有效切除者可暫不繼續(xù)治療，注意隨訪；未有效切除腫瘤者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后腫瘤有效切除者可隨訪，有殘留病灶的患兒可再行 2～4 療程 PEB 方案化療（表 6），之后再次評估患兒腫瘤情況，必要時可行第三次手術(shù)治療?；?過程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，則停止化療，更換為其他治療方案。

2.COG高危組＜11歲患兒化療方案。

對于滿足上述條件的患兒在第一次手術(shù)（或取病理）后可行C-PEB方案治療4療程，每療程間隔21天，完成4療程后評估，對于腫瘤被有效切除者可暫不行繼續(xù)治療，注意隨訪；對未完全切除腫瘤者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后腫瘤被有效切除者可隨訪，對于有殘留病灶的患兒可再行2療程C-PEB方案化療（表7），之后再次評估患兒腫瘤情況，必要時可行第三次手術(shù)治療?；熯^程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，則停止化療，更換為其他治療方案。

3.COG高危組≥11歲患兒及睪丸COG-IV期（中危）且≥11 歲患兒化療方案。

對于滿足上述條件的患兒在第一次手術(shù)（或取病理）后可行 C-PEB 或者 BEP 方案治療 4 療程，每療程間隔 21 天，完成 4 療程后評估，對于腫瘤被有效切除者可暫不行繼續(xù)治療，注意隨訪；對未有效切除腫瘤者可行第二次手術(shù)治療。第二次術(shù)后腫瘤被有效切除者可隨訪，對于有殘留病灶的患兒可再行 2 療程 C-PEB 或者 BEP 方案化療，之后再次評估患兒腫瘤情況，必要時可行第三次手術(shù)治療?；熯^程中若發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，則停止化療，更換為其他治療方案。C-PEB 方案同前，BEP 方案如下（表 8）。

（三）治療效果評估

根據(jù)國際實體瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版，對療效進行評估。

1.有效緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶有效消失，所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的賊小徑線縮小至1 cm以下，血清腫瘤學(xué) 標志物降至正常，保持4周以上；

2.部分緩解（partial response，PR）：以治療前為參照，瘤灶賊大徑至少縮短30%；

3.疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶賊大徑增加20%以上（數(shù)值至少增加5 mm），或出現(xiàn)一處以上新發(fā)病灶；

4.疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤體積變化介于PR 與PD的標準之間。

六、并發(fā)癥與毒副作用及處理原則

（一）腫瘤相關(guān)并發(fā)癥

1.腫瘤破裂出血:極少數(shù)發(fā)生于腹部及卵巢的MGCTs，可出現(xiàn)瘤體破裂出血。原因包括腫瘤自發(fā)性破裂，腹部外傷，或診斷性穿刺活檢等?；颊吲R床表現(xiàn)與出血量、出血速度及出血部位相關(guān)，瘤體內(nèi)部出血時可無明顯癥狀或僅有間斷腹痛。腫瘤被膜破裂出血時可表現(xiàn)為持續(xù)劇烈腹痛、腹部膨隆伴肌緊張、面色蒼白、還可出現(xiàn)低血容量性休克表現(xiàn)。血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)為紅細胞計數(shù)、血紅蛋白進行性下降。腹部超聲、CT等檢查提示腫瘤包膜連續(xù)性中斷、瘤體周圍渾濁積液、腹盆腔大量腹水等。治療時應(yīng)注意監(jiān)測生命體征及腹部情況，對癥使用止血藥物，有休克表現(xiàn)者予抗休克治療，給予成分輸血或輸注凝血因子等。如常規(guī)內(nèi)科治療無效，可根據(jù)情況選擇外科手術(shù)或者介入治療止血。但當患兒不能耐受手術(shù)治療時，如臨床高度懷疑MGCTs，特別是伴有腫瘤學(xué)標志物顯著升高的患者，建議在與家長充分溝通的前提下，采取搶救性化療，待情況穩(wěn)定后再酌情及時實施診斷性穿刺等有創(chuàng)檢查，而不強求化療前必須獲得病理結(jié)果。

2.卵巢腫瘤合并扭轉(zhuǎn)：患兒表現(xiàn)為突發(fā)劇烈腹痛、常無法直立或正常行走，嘔吐，面色蒼白等。體格檢查可發(fā)現(xiàn)下腹部固定壓痛、腹肌緊張等體征。超聲檢查可提示附件占位性病變，合并卵巢蒂部扭轉(zhuǎn)，多普勒超聲可反映卵巢血流情況。如臨床高度懷疑此診斷，需及時行手術(shù)探查。

3.尿便潴留：以尿潴留多見，由發(fā)生于骶尾部的MGCTs壓迫尿道造成，患者初期為排尿滴瀝，腫瘤繼續(xù)進展，可于短時間內(nèi)出現(xiàn)無法排尿，需行保留導(dǎo)尿，同時盡快明確診斷，給予化療以幫助緩解癥狀。

4.上腔靜脈壓迫綜合征：由原發(fā)于縱隔的MGCTs壓迫上腔靜脈造成，表現(xiàn)為呼吸困難、面部水腫、頸部以及胸壁的淺靜脈充盈曲張，需及時進行手術(shù)或化療等治療，以幫助緩解癥狀。

（二）手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

與瘤體的生長部位、大小、與周圍組織特別是大血管的關(guān) 系，以及手術(shù)醫(yī)師操作相關(guān)。圍手術(shù)期常見的手術(shù)并發(fā)癥包括：出血、感染、血管損傷、粘連性腸梗阻等。骶尾部腫瘤手術(shù)可出現(xiàn)直腸損傷，需酌情行縫合修補或結(jié)腸造瘺術(shù)；骶前神經(jīng)叢受損可導(dǎo)致術(shù)后排尿困難，甚至神經(jīng)源性膀胱，個別患者需長期行清潔導(dǎo)尿；縱隔或腹膜后腫瘤手術(shù)如累及淋巴管，可出現(xiàn) 因淋巴瘺導(dǎo)致乳糜胸或乳糜腹，需給予低脂飲食，腸外營養(yǎng)，嚴重者需二次手術(shù)進行修補。

（三）化療藥物毒副作用

1.肝臟毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高：治療前單純 ALT 升高不超過正常高限的 10 倍者治療可不作任何調(diào)整。ALT 升高超過正常高限的 10 倍者應(yīng)延遲化療 1 周復(fù)查肝功能，ALT 持續(xù)超過 10 倍者應(yīng)積極尋找和治療肝功能損傷原因，同時可以在嚴密觀察下繼續(xù)治療。治療期間的單純 ALT 升高，除非明確為非治療相關(guān)性的升高，僅需觀察不調(diào)整治療。

2.血液副作用

（1）貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血紅蛋白低于 60 g/L 以下必須輸注。

（2）血小板減少：血小板計數(shù)<20×109 /L 時應(yīng)輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時輸注指征可適當放寬。

（3）中性粒細胞缺乏：對預(yù)期會出現(xiàn)較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。

3.泌尿系反應(yīng)：如環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺等：當大劑量靜滴，而缺乏有效預(yù)防措施時，可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿，系其代謝產(chǎn)物丙烯醛刺激膀胱所致，但環(huán)磷酰胺等化療藥物常規(guī)劑量應(yīng)用時，其發(fā)生率較低，使用期間可予以水化，保護膀胱等對癥治療。

4.腎毒性：如卡鉑、順鉑，可能引起腎毒性。主要為腎小管損傷。急性損害一般見于用藥后 10～15 d，血尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）增高，肌酐清除率降低，多為可逆性，反復(fù)高劑量治療可致持久性輕至中度腎損害。目前除水化外尚無有效預(yù) 防本品所致的腎毒性的手段。

以上化療藥物毒性分級標準詳見表 9。

七、隨訪

1.治療中監(jiān)測和評估。每療程復(fù)查血AFP、HCG、LDH；每2 個療程復(fù)查受累部位的影像學(xué)（B超、增強CT或MRI）；每3個月復(fù)查肺CT、頭顱MRI。

2.治療結(jié)束后復(fù)查頻率。第1年前3個月，每月復(fù)查一次腫瘤標記物，之后每3個月復(fù)查腫瘤標記物、原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位影像學(xué)；第2、3年，每6個月復(fù)查一次；第4、5年，每12個月復(fù)查一次；5年后建議每12～24個月復(fù)查一次。隨訪復(fù)查期限至18歲，之后轉(zhuǎn)入綜合性醫(yī)院繼續(xù)定期進行相關(guān)檢查。

八、轉(zhuǎn)診標準

(一)適用對象

1.年齡<18歲，睪丸、卵巢、骶尾部、腹部、縱隔、頭頸等部位經(jīng)體格檢查或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫物，伴有血清AFP和 (或)HCG升高的可疑MGCTs初診患者；

2.經(jīng)病理檢查確診為MGCTs的患者。

(二)納入標準

1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑MGCTs，如具有以下條件之一，則建議由區(qū)縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

(1)醫(yī)院不具備進行超聲、MRI、CT等影像檢查條件者；

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進行腫物穿刺、手術(shù)活檢條件者；

(3)醫(yī)院不具備病理診斷條件者；

(4)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。

2.Ⅱ級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤?？频氖』蛴袟l件的地市級醫(yī)院。

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者(如當?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當?shù)夭±砜茻o法確定診斷)；

(2)當?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者；

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴重并發(fā)癥，而當?shù)蒯t(yī)院無相關(guān) 治療經(jīng)驗者。

3．如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院。

(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術(shù)或放療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)等治療，嚴重并發(fā)癥得到控制，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(三)排除標準

1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標準，但已參加顱外惡性生殖細胞腫瘤相關(guān)臨床研究者；

2.患兒符合轉(zhuǎn)診標準，但已因腫瘤進展、反復(fù)、腫瘤和(或) 治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn)運存在生命危險者；

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療或放療等技術(shù)條件，但同級其它醫(yī)院可進行者；

4.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療者。

附：

表1.兒童睪丸MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

表2.兒童卵巢MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

表3.兒童性腺外MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

表4.兒童顱外MGCTs危險度分層系統(tǒng)（COG）

表5.兒童顱外MGCTs危險度分層系統(tǒng)（MaGIC）

表6.PEB 化療方案

表7.C-PEB 化療方案

表8.BEP 化療方案

表9.化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽力）毒性反應(yīng)分級標準

表1 兒童睪丸MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

分期	臨床病理特征
Ⅰ	臨床所見、影像學(xué)檢查及病理檢查均提示腫瘤局限于睪丸內(nèi)，經(jīng)高位有效切除，顯微鏡下切緣陰性；腫瘤包膜無侵犯（腫瘤破潰或穿刺／切開活檢）
Ⅱ	腫瘤包膜受侵犯（腫瘤破潰或穿刺／切開活檢）；陰囊或高位精索（距近端<5 cm）鏡下病變；睪丸外未見腫瘤累及；腫瘤標志物術(shù)后未能依照半衰期規(guī)律性下降至正常；淋巴結(jié)陰性
Ⅲ	腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但不累及腹部臟器或擴散至腹腔外；多維CT成像淋巴結(jié)短軸 ≥2 cm，或淋巴結(jié)短軸介于1～2 cm，持續(xù)4～6周無緩解
Ⅳ	遠處轉(zhuǎn)移，包括肺、肝、腦、骨骼等器官

表2 兒童卵巢MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

分期	臨床病理特征
Ⅰ	腫瘤完整切除，包膜未受侵犯；腹水細胞學(xué)檢查未見惡性細胞，腹膜表面及網(wǎng) 膜未見病變
Ⅱ	卵巢腫瘤完整切除，但術(shù)前曾行活檢；腫瘤包膜受侵犯；經(jīng)腹腔鏡切除的>10 cm 的腫瘤；腫瘤分塊切除；腹水細胞學(xué)檢查未見惡性細胞；腹部淋巴結(jié)、腹膜表面及網(wǎng)膜未見病變
Ⅲ	腫瘤肉眼殘留或僅行活檢；腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；多維CT成像淋巴結(jié)短軸≥2cm，或淋巴結(jié)短軸介于1～2 cm，持續(xù)4～6周無緩解；腹水細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)惡性細胞；腹膜、網(wǎng)膜種植轉(zhuǎn)移；腹膜活檢陽性
Ⅳ	腫瘤轉(zhuǎn)移至肝實質(zhì)內(nèi)（肝被膜表面轉(zhuǎn)移歸為Ⅲ期）；或腹腔外臟器轉(zhuǎn)移，包括肺、腦、骨骼等器官

表3 兒童性腺外MGCTs分期系統(tǒng)（COG）

分期	臨床病理特征
Ⅰ	腫瘤完整切除，骶尾部腫瘤應(yīng)切除尾骨，顯微鏡下切緣陰性；如腫瘤位于腹腔或腹膜后，則腹水或沖洗液細胞學(xué)檢查應(yīng)為陰性；淋巴結(jié)未受累及
Ⅱ	腫瘤肉眼切除，鏡下切緣可見殘留；術(shù)前、術(shù)中曾行活檢或有包膜破裂的病理證據(jù)；腹水或沖洗液細胞學(xué)檢查陰性；腹腔、盆腔、縱隔等處淋巴結(jié)未受累及
Ⅲ	腫瘤肉眼殘留或僅行活檢；淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移；多維CT成像淋巴結(jié)短軸≥2 cm，或淋巴結(jié)短軸介于1～2 cm，持續(xù)4～6周無緩解
Ⅳ	遠距離轉(zhuǎn)移，包括肝臟、腦、骨、肺等器官

表4 兒童顱外MGCTs危險度分層系統(tǒng)（COG）

分期	卵巢	睪丸	性腺外
Ⅰ	低危	低危	中危
Ⅱ	中危	中危	中危
Ⅲ	中危	中危	高危
Ⅳ	高危	中危	高危

表5 兒童顱外MGCTs危險度分層系統(tǒng)（MaGIC）

危險度	部位	COG分期	年齡（歲）
低危
	睪丸	Ⅰ	任何
	卵巢	Ⅰ	任何
	性腺外	Ⅰ	任何
標危1
	睪丸	Ⅱ～Ⅳ	<11
	卵巢	Ⅱ～Ⅳ	<11
	性腺外	Ⅱ～Ⅳ	<11
標危2
	睪丸	Ⅱ、Ⅲ	≥11
	卵巢	Ⅱ、Ⅲ	≥11
	性腺外	Ⅱ	≥11
高危
	睪丸	Ⅳ	≥11
	卵巢	Ⅳ	≥11
	性腺外	Ⅲ、Ⅳ	≥11

表6 PEB化療方案

藥物	途徑	劑量	天數(shù)	備注
博來霉素（BLEO）	靜滴﹥10 min	年齡≥12個月：15 U/m2 年齡＜12個月：0.5 U/kg	d1	賊大劑量30U
足葉乙甙（VP16）	靜滴4 h	年齡≥12個月：100 mg/m2 年齡＜12個月：3.3 mg/kg	d1～5
順鉑（CDDP）	靜滴﹥1 h 靜滴﹥4 h	年齡≥12個月：20 mg/m2 年齡＜12個月：0.67 mg/kg	d1～5	甘露醇治療

每 3 周 1 個療程，靜點順序為 BLEO、VP16、CDDP。

表7 C-PEB化療方案

藥物	途徑	劑量	天數(shù)	備注
博來霉素（BLEO）	靜滴﹥10 min	年齡≥12個月：15 U/m2 年齡＜12個月：0.5 U/kg	d1	賊大劑量30U
足葉乙甙（VP16）	靜滴4 h	年齡≥12個月：100 mg/m2 年齡＜12個月：3.3 mg/kg	d1～5
順鉑（CDDP）	靜滴﹥1 h 靜滴﹥4 h	年齡≥12個月：20 mg/m2 年齡＜12個月：0.67 mg/kg	d1～5	甘露醇治療
環(huán)磷酰胺（CTX）	靜滴﹥1 h	年齡≥12個月：1.2 g/m2 年齡＜12個月：40 mg/kg	d1
美司鈉	靜點	40 mg/（kg·d）（CTX 0，3，6，9 h）	d1

每 3 周 1 個療程，靜點順序為 BLEO、VP16、CDDP、CTX。

表8 BEP化療方案

藥物	途徑	劑量	天數(shù)	備注
博來霉素（BLEO）	靜滴﹥10 min	30 U/m2	d1、8、15	賊大劑量30U
足葉乙甙（VP16）	靜點4 h	100 mg/m2	d1～5
順鉑（CDDP）	靜點﹥1 h	20 mg/m	d1～5	甘露醇治療

每 3 周 1 個療程，靜點順序為 BLEO、VP16、CDDP。
*注：BEP 方案與 PEB 的區(qū)別在于博來霉素增加了第 8 及 15 天，且用量也增加至 30 U/m2 。

表9 化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽力）性反應(yīng)分級標準

	0度	Ⅰ度	Ⅱ度	Ⅲ度	Ⅳ度
血液學(xué)
血紅蛋白（g/L）	≥110	95～109	＜95(80～94)	(65～79)	(＜65)
白細胞 (109 /L)	≥4.0	3～3.9	2～2.9	1～1.9	＜1.0
粒細胞 (109 /L)	≥2.0	1.5～1.9	1.0～1.4	0.5～0.9	＜0.5
血小板 (109 /L)	≥100	75～99	50～74	25～49	＜25
出血	無	輕微	中度	重度	威脅生命
胃腸道（包括肝臟）
惡心、嘔吐	無	輕微惡心；無需治療	嘔吐需補液治療	不能進食，需鼻飼或腸外營養(yǎng)	危及生命，需緊急治療
腹瀉	無	短暫（2天）；與基線相比，大便次數(shù) 增加每天＜4次	能耐受（ >2 天）；與基線相比，大便次數(shù) 增加4～6次	與基線相比，大便次數(shù)增加 ≥7次；需治療	血性腹瀉；危及生命，需緊急治療
膽紅素	≤1.25× N*	1.26～2.5×N*	2.6～5×N*	5～10×N*	＞10×N*
血清轉(zhuǎn)氨酶	≤1.25× N*	1.26～2.5×N*	2.6～5×N*	5～10×N*	＞10×N*
口腔黏膜炎	無	無癥狀或輕微；無需治療	中度疼痛或潰瘍、不影響經(jīng) 口進食；需調(diào) 整飲食	潰瘍、重度疼痛；影響經(jīng)口進食	危及生命，需緊急救治
便秘	無	輕度	中度	腹脹	腸麻痹
泌尿系統(tǒng)
BUN（mmol/L）	≤7.14	7.50～14.28	14.64～21.42	>21.42	癥狀性尿毒癥
肌酐（μmol/L）	無異常	1～1.5N*	1.5～3.0N*或基線值	3～6N*或＞3 倍基線值	＞6N*
蛋白尿	無	尿蛋白+，24小時尿蛋白≥ N* ～ 1.0g	尿液中蛋白質(zhì) / 肌酐比值 0.5～1.9	尿液中蛋白質(zhì) /肌酐比值＞ 1.9	-
血尿	無	無癥狀；僅為臨床或診斷所見；無需治療	有癥狀，需導(dǎo) 尿管或膀胱清洗	大量血尿，需治療	危及生命，需緊急救治
肺毒性（并登記胸片所見）
呼吸困難	無	中度活動時呼吸短促	少量活動時呼吸短促	休息時呼吸短促	危及生命，需緊急治療
心臟
心律、心率	正常	竇性心動過速，（依據(jù)年齡）	單灶性早搏	多灶性早搏	嚴重心律不齊
功能	正常	無癥狀，有異常體征	短暫心動功能不全無需治療	有癥狀的心功能不全、需治療	充血性心衰
皮膚
皮膚	無異常	紅斑、色素沉著	水泡、瘙癢、干性脫皮	濕性脫皮、潰瘍	剝脫性皮炎壞死
神經(jīng)系統(tǒng)
神志	清醒	短暫嗜睡	嗜睡時間＜50﹪	≥50﹪時間嗜睡	昏迷
周圍神經(jīng)	正常	感覺異常/或腱反射減退	嚴重感覺異常或輕度無力	不能耐受的感覺異?；蝻@著運動障礙	癱瘓
聽力損傷	無	26 ≤ PTA ≤ 40 dBHL；或8 kHz聽閾位于 26～40 dB HL	41≤PTA≤55 dB HL；或8 kHz聽閾位于 41 ～ 55 dB HL	56≤PTA≤70 dB HL；或8 kHz聽閾位于56～70 dB HL	71≤PTA≤90 dB HL；或8 kHz聽閾位于 71 ～ 90 dB HL

注：以 CTCAE5.0 版為參考標準；N * =正常值上限；PTA:（0.5～4 kHz）；平均聽閾（dB HL）