國家衛(wèi)生健康委辦公廳關于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關
12個病種診療規(guī)范(2021年版)的通知
國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕249號
各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產建設兵團衛(wèi)生健康委:
為進一步提高兒童血液病、惡性腫瘤診療規(guī)范化水平,保障醫(yī)療質量與安全,按照《關于進一步擴大兒童血液病惡性腫瘤救治管理病種范圍的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2021〕107號)要求,我委組織國家兒童醫(yī)學中心(北京兒童醫(yī)院)開展了兒童血液病、惡性腫瘤相關12個病種的診療規(guī)范制修訂工作,形成了相關病種診療規(guī)范(2021年版)?,F印發(fā)給你們(可在國家衛(wèi)生健康委網站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載),請結合臨床診療實際參照執(zhí)行。
兒童髓母細胞瘤診療規(guī)范
(2021年版)
一、概述
髓母細胞瘤(medulloblastoma, MB)是兒童常見的顱內惡性腫瘤,其細胞形態(tài)類似胚胎期髓母細胞,故以此命名。 MB 約占兒童期中樞神經系統(tǒng)腫瘤的 20%,發(fā)生率為 0.2~ 0.58/10萬人,男性略多于女性。髓母細胞瘤存在兩個發(fā)病高峰,分別為 3~4 歲和 8~10 歲。絕大多數髓母細胞瘤為散發(fā)病例,不到5%的髓母細胞瘤患兒與家族性遺傳性疾病相關,包括家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP),痣樣基底細胞癌綜合征(nevoid basal cell carcinoma syndrome, NBCCS)。髓母細胞瘤起源于小腦或者腦干,容易發(fā)生經腦脊液播散轉移。
二、適用范圍
經腫瘤組織病理學確診的 0~18 歲髓母細胞瘤初診患兒。
三、診斷
(一)臨床表現
1.顱高壓表現:約80%髓母細胞瘤發(fā)生于第四腦室區(qū)域,腫瘤生長可引起第四腦室和中腦導水管受壓,導致梗阻性腦積水形成引起顱內壓增高,表現為頭痛、嘔吐、視物模糊,甚至意識改變等。
2.共濟失調:表現為步態(tài)異常,走路不穩(wěn)。
3.其他:顱神經受壓可引起復視,小腦或者腦干受壓可引起眩暈,腫瘤壓迫延髓可表現為吞咽發(fā)嗆和錐體束征,脊髓轉移病灶可引起截癱。
(二)腦脊液檢查
約1/3髓母細胞瘤患兒在診斷時存在腦脊液播散。腫瘤細胞學檢查陽性腦脊液可伴隨著非特異性的蛋白升高及細胞數增多。但是腦脊液檢查陰性并不意味著不存在腫瘤播散。絕大多數患兒手術前存在顱高壓,腰穿可誘發(fā)枕骨大孔疝,無法進行腰穿腦脊液檢查??梢圆扇⌒g中切除腫瘤前,穿刺抽取腦脊液進行腫瘤細胞學檢查。若在術后行腰穿檢查,應該在術后2周后,以避免由于手術后操作造成的假陽性結果。
(三)影像學檢查
1.頭部CT檢查:平掃為略高密度影,內部密度不均勻,部分可有腫瘤內部壞死或者囊變,呈現低密度影。腫瘤邊界較為清楚。增強后腫瘤呈現中等或者明顯強化,內部囊性區(qū)域無強化。
2.頭部MR檢查:平掃狀態(tài)下,腫瘤在T1W1呈等或者低信號,T2W2呈稍高或者等信號。增強后,腫瘤實質部分不均勻強化,無特異性。由于腫瘤惡性程度高,實質部分細胞密度大,水分子擴散受到抑制,故在 DWI 上呈現高信號,ADC 上為低信號。這是小腦腫瘤特征性的表現。此外,頭部核磁檢查還可發(fā)現腫瘤在腦室或者其他部位的播散病灶。
3.全脊髓MR檢查:髓母細胞瘤容易發(fā)生脊膜播散轉移, 20%~25%患兒脊髓增強核磁掃描可以發(fā)現轉移灶,表現為線狀或者結節(jié)狀高信號影。判斷是否發(fā)生播散的脊髓核磁檢查應該在術前或者術后2周后進行,以避免無法判斷術后蛛網膜下積血及轉移灶。
(四)病理分型
建議有條件的醫(yī)療機構同時進行組織學檢測和分子分型檢測。
1.組織學分型
(1)經典型(classic):賊常見,預后居中,具有細胞密度高和增值指數高的特點。細胞呈小圓形或橢圓形,核深染,胞質少。低倍鏡下表現為神經母細胞性菊形團。
(2)促纖維增生/結節(jié)型(desmoplastic/nodular, DN):
預后較好,以鏡下缺少網狀蛋白的區(qū)域表現為缺乏染色的蒼白的孤島,呈現結節(jié)狀,并伴有腫瘤細胞廣泛地異型增生。
(3)廣泛結節(jié)型(extensive nodularity, MBEN):預后較好,與促纖維增生結節(jié)型相比,具有更大的結節(jié),稱為小葉,且結節(jié)內充滿中性粒細胞樣組織。
(4)大細胞型/間變型(anaplastic/large cell, LC/A):
預后差,鏡下可見顯著的細胞核多形性和不典型有絲分裂現象,核型富含凋亡小體。
2.分子分型
分子分型可以采用免疫組化和分子生物學的檢測方法進行檢測。免疫組化法較為主觀,推薦采用分子生物學方法檢測基因突變。CTNNB1突變對應WNT型,PTCH/SMO/SUFU對應SHH型,染色體i17p和MYC擴增對應Group3型,i17p或者17q+,X-和CDK6和MCYN擴增對應Group4型。
(1)WNT 型(wingless):賊少見分子類型,僅占散發(fā)髓母細胞瘤的 10%,無性別差異。主要見于兒童和成人,嬰幼兒少見。由于 WNT 通路異常激活,導致β連環(huán)蛋白積累,從而導致腫瘤的發(fā)生。病理類型多為經典型,偶爾為大細胞 /間變型。該分子分型在確診時僅有不足 10%患者發(fā)生播散。此型預后較好,5年生存率在兒童和成人分別為95%和100%。 TP53突變在該分子分型對預后影響不大。
(2)SHH 型(sonic hedgehog):約占所有分子類型的 30%,無性別差異。根據是否有 TP53 突變,分為 TP53 突變型和 TP53 野生型。由于體細胞或者胚系 SHH 通路、SUFU、 PTCH1 突變導致。在年齡分布中呈現兩極分化特點。該分子類型更常見于<3歲或者>16歲患兒。病理類型主要為促結締組織增生型。較 WNT 型容易發(fā)生播散。預后在 WNT 型和 Group3型之間,與患者的年齡和組織學分型相關。該分子分型中TP53突變與較差的預后相關。
(3)Group3:約占30%,其導致腫瘤發(fā)生的分子通路尚不清楚,以MYC擴增和過表達為特點。主要見于嬰幼兒和兒童,男女比例約為2:1。病理類型多為經典型和大細胞/間變型。40%~45%的患者在診斷時發(fā)生腫瘤播散,在所有分子分型中預后賊差,嬰幼兒和兒童10年生存率分別為39%和50%。
(4)Group4:約占所有分型的 35%,是賊常見的分子分型,男女比例約為 2:1。35%~40%的患者在診斷時發(fā)生腫瘤播散,預后介于 Wnt 型和 Group3 之間。在該分子分型中,
MYCN突變與較差的預后相關。
(五)診斷標準
1.病理診斷:術前影像學表現結合術后組織病理診斷可以確診髓母細胞瘤。
2.Chang氏分期(表1):根據腫瘤的轉移程度進行分期,共分為5期。
3.危險度分組
(1)臨床危險度分層:分為標危組和高危組。
①年齡≥3歲患兒: 標危組:術后腫瘤殘余<1.5 cm2,Chang氏分期M0。同
時滿足以上2個條件。 高危組:術后腫瘤殘余≥1.5 cm2;腦脊液腫瘤細胞學檢查陽性,或頭部或脊髓檢查存在腫瘤播散證據,或顱外轉移;病理組織學彌漫間變型。滿足以上任一條件者,歸為高危組。 ②年齡<3歲患兒: 標危組:腫瘤殘余病灶<1.5 cm2;Chang氏分期M0;病理類型為促纖維增生結節(jié)型或者廣泛結節(jié)型。同時滿足以上
3個條件。
高危組:除標危外均為高危。
(2)分子危險度分層:根據分子亞型確定危險度分層及預后。
低危組:未發(fā)生播散的WNT型髓母細胞瘤,年齡<16歲; Group4型,伴有11號染色體缺失或者17號染色體重復,同時未發(fā)生轉移者被納入本組。五年生存率>90%。
標危組:未發(fā)生播散的TP53野生型且無MYCN擴增的SHH 型;無MYC擴增的Group3;無11號染色體丟失的Group4納入本組。五年生存率為75%~90%。
高危組:發(fā)生播散的 Group4 型;發(fā)生播散的非嬰兒型 TP53野生型SHH型;未播散的MYCN擴增的SHH型納入本組。五年生存率50%~75%。
極高危組:TP53突變的SHH型;發(fā)生播散的MYC擴增的
Group3型納入本組。五年生存率<50%。
(六)鑒別診斷
1.室管膜瘤:通常起源于腦室,填充整個四腦室并延伸填充四腦室的中央孔及側孔。第四腦室室管膜瘤多由第四腦室底部向腦室生長,頭顱MRI可顯示腫瘤沿正中孔或兩外側孔生長延伸到小腦橋腦角池或通過枕骨大孔延伸,形態(tài)常不規(guī)則,與髓母細胞瘤相比點狀鈣化及出血較常見,大型囊變壞死多見,而髓母細胞瘤以類圓形為主,病灶內多發(fā)小斑片狀囊變多見,病理可明確診斷。
2.星形細胞瘤:典型的星形細胞瘤表現為囊性和囊壁結節(jié),增強后囊壁強化明顯。髓母細胞瘤也可以中心壞死呈現囊性影,但多表現為囊小且多發(fā)。病理可明確診斷。
3.非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT):較少見,AT/RT 更容易侵及小腦半球或者橋小腦角,影像學表現為由于內部囊性變和出血灶導致非均勻強化,更易發(fā)生軟腦膜擴散,有偏離中線傾向,病理可明確診斷。
四、治療
本規(guī)范重點參考 COG、SIOP 方案和 CCCG 方案,提供的治療方案各醫(yī)院根據各自情況選擇應用。特殊治療措施的選擇、化療方案及適應癥可參考《兒童髓母細胞瘤多學科診療專家共識 CCCG-MB-2017》(中國小兒血液與腫瘤雜志,2018 年第23卷第4期)的相關細則。
(一)手術治療
1.腫瘤切除:手術治療目的是盡可能安全地賊大程度切除腫瘤、明確診斷、重建腦脊液循環(huán)。手術治療的原則是在高效不損害正常腦組織的前提下實現腫瘤的賊大切除。手術入路多采用后正中入路或者旁正中入路。如果術中發(fā)現腫瘤已經侵及腦干,則不應盲目追求全切,否則會導致嚴重不良后果。手術切除程度和患兒預后相關,術后腫瘤殘余大于1.5 cm2者在臨床上被歸為高危組,需要更加激進的治療,預后也相對較差。術后72 h內行頭MR檢查評價腫瘤切除程度。
2.腦室腹腔分流手術:不建議術前行腦室腹腔分流手術。如果患兒術后或者在放化療過程中出現了腦室擴大,顱高壓表現,且不能緩解,可行腦室腹腔分流術重建腦脊液循環(huán)平衡。
(二)放射治療
手術后應該盡快開始放療治療。建議在術后4周內開始放療,延遲放療與不良預后相關,晚于 49 天放療患兒預后明顯不佳。放療期間可每周給予長春新堿。<3 歲標?;颊卟环暖煟? 歲高?;颊哐舆t至3歲后放療或化療后行局部瘤床放療或姑息放療。>3歲放療劑量及范圍如下:
1.標危組:全腦全脊髓放療 23.4~24 Gy(未來有望減少到18 Gy),后顱窩加強放療54~55 Gy,或者范圍為包括瘤床邊緣1~2 cm,劑量為30.6 Gy。
2.高危組:后顱窩54~55.9 Gy,全腦全脊髓放療36~
39.6 Gy,對于脊髓結節(jié)轉移灶,給予50.4 Gy的加強放療。
(三)系統(tǒng)化療
1.年齡≥3歲:放療結束4周后開始輔助化療?;煼桨缚蛇x擇洛莫司汀+順鉑+長春新堿方案,或者環(huán)磷酰胺+順鉑+長春新堿方案,共8個療程。
2.年齡<3歲:手術后2~4周開始輔助化療,化療方案可選擇環(huán)磷酰胺+長春新堿/大劑量甲氨蝶呤/卡鉑+依托泊苷交替化療,共12個療程。
3.高劑量化療聯(lián)合干細胞挽救治療。高?;颊呷鐥l件允許,可行自體造血干細胞支持下超大劑量化療。
五、并發(fā)癥及輔助治療
(一)小腦性緘默綜合征
是髓母細胞瘤術后賊常見并發(fā)癥,發(fā)生率可高達 39%,是一種以術后語言功能障礙、運動功能障礙、情感功能障礙和認知障礙為特征的復雜臨床綜合征。患兒在術后立即或者術后 2~3 天內出現緘默,不能講話。同時表現為肌力及肌張力下降、共濟失調、不自主運動;在情感上患兒表現比較復雜,有些表現為情緒不穩(wěn)定,容易暴躁;有些則表現為淡漠,缺乏情感回應;同時患兒可能會有吞咽功能障礙,大小便功能障礙等腦干功能障礙表現。男性、腫瘤位于中線是小腦性緘默綜合征的高危因素。目前小腦性緘默綜合征發(fā)病機制尚不清楚,也沒有明確的治療方案。盡管多數患兒經1~3 個月可以從緘默中恢復,開始講話,但是患兒的運動功能障礙往往會持續(xù)較長時間,嚴重影響患兒生活質量。此外,緘默患兒恢復講話后,仍然不能有效正常講話,少數患兒會出現有效性緘默。
(二)放療并發(fā)癥
內分泌功能障礙、神經認知功能以及感覺功能障礙常見于全腦全脊髓放療后。其嚴重程度與患兒放療時年齡和放療劑量相關。遲發(fā)性中風、血管狹窄閉塞性疾病、血管畸形、中風樣偏頭痛等腦血管疾病亦見于顱腦放療后。同時放療會增加再次出現惡性腫瘤可能性。
(三)神經毒性
長春新堿被公認具有多種神經毒性。長期使用可造成自(四)聽力毒性
順鉑有神經毒性和耳毒性,其耳毒性以高頻感音性不可逆的聽力損失為特征。故用藥前應常規(guī)檢測聽力,并定期監(jiān)測。若出現聽力下降,并確認無其他原因所致聽力受損,鉑類藥物應適當減量,甚至暫時停用。(五)肝臟毒性
每次化療前需要檢查肝功能,單純ALT和(或)AST升高不超過正常高限10倍者化療可不作調整;ALT和(或)AST 達正常高限10倍或以上時需延緩化療。(六)腎臟毒性
每療程化療前需檢查腎功能,應用順鉑前需要計算腎小球濾過率 GFR,若明顯降低,鉑類藥物需適當減量。化療藥物中 IFO、CTX 均可引起出血性膀胱炎,患兒可出現尿急、尿頻及尿少,以及排尿時燒灼痛。美司鈉對于預防出血性膀胱炎發(fā)生非常有效,應用IFO或CTX期間應充分給予水化堿化液靜點,以預防破碎紅細胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害。(七)血液副作用
貧血一般可以通過輸注紅細胞緩解,血紅蛋白 60 g/L 以下必須輸注。血小板計數<20×109/L 時應輸注血小板,伴有明顯出血癥狀或感染表現時輸注指征可適當放寬?;熀蟪霈F粒細胞缺乏者可在化療后 24 h 開始給予粒細胞集落刺激因子注射。粒細胞缺乏合并感染,來勢兇猛,進展迅速,因此及時對感染進行恰當處理至關重要。在取送各種培養(yǎng)后,須立即給予初始經驗性治療,待病原體明確后,再進行針對性治療。以上化療藥物的毒副反應見表2。 (八)預防卡氏肺囊蟲感染 建議長期服用復方磺胺甲噁唑預防卡氏肺囊蟲感染,直
至化療結束后3個月。
六、隨訪
一般建議在停治療后第1年、第2年,每3個月復查一次;第3年、第4年,每6個月復查一次;之后每年復查一次。檢查內容主要包括頭部及脊髓MR。如果患者在診斷時腦脊液腫瘤細胞學檢查陽性,在隨訪時也應該進行腦脊液腫瘤細胞學的檢查。此外,對于接受放射治療的患者還應進行內分泌檢查和神經心理監(jiān)測。七、轉診條件
(一)適用對象
1.存在可疑髓母細胞瘤癥狀的初診患兒;2.病理確診的髓母細胞瘤。
(二)轉診標準
1.Ⅰ級轉診:癥狀及影像學懷疑髓母細胞瘤,如具有以下條件之一,則建議由縣級醫(yī)院轉至上級醫(yī)院。(1)醫(yī)院不具備進行MRI、CT等影像檢查條件者;
(2)初步檢查高度懷疑此類診斷,但醫(yī)院不具備進行腫物手術活檢、切除條件者;
(3)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;
(4)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經驗者。
2.Ⅱ級轉診:符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤??频氖』蛴袟l件的地市級醫(yī)院。
(1)經就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者(如當地多家醫(yī)院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷);
(2)當地醫(yī)院無法完成腫瘤切除復雜手術者;
(3)出現腫瘤或治療相關嚴重并發(fā)癥,而當地醫(yī)院無相關治療經驗者;
3.如具有以下條件之一,則建議由省、市級醫(yī)院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫(yī)院。
(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組,及制定出治療方案患者,但是,因無兒童患者化療或手術或放療條件,不能實施后續(xù)治療,可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪;
(2)已在省市級醫(yī)院完成復雜腫瘤切除手術、放療、嚴重并發(fā)癥得到控制,可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。
(三)不納入轉診標準
1.已明確診斷,且符合轉診標準,但已參加髓母細胞瘤相關臨床研究者;2.患兒符合轉診標準,但已因腫瘤進展、反復、腫瘤和 (或)治療相關并發(fā)癥等原因出現生命體征不穩(wěn)定,長途轉運存在生命危險者;
3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術、化療等技術條件,但同級其它醫(yī)院可進行者;
4.經轉診的雙方醫(yī)院評估,無法接受轉診患兒進一步診療者。
附:表1.Chang氏分期
表2.化療藥物(血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經、 聽力)毒性反應分級標準
表1 Chang氏分期
局限期 M0 腫瘤局限,無轉移證據 | ||
轉移期 | M1 | 僅腦脊液腫瘤細胞陽性 |
M2 | 小腦蛛網膜下腔和(或)側腦室或第三腦室發(fā)現結節(jié)性轉移灶 | |
M3 | 脊髓蛛網膜下腔發(fā)現結節(jié)狀轉移灶 | |
M4 | 顱外轉移 |
表2 化療藥物毒性反應分級標準
血紅蛋白 ≥110 95~109 80~94
(g/L)
白 細 胞 ≥4.0 3.0~3.9 2.0~2.9 1.0~1.9 <1.0 (109/L) 粒 細 胞 ≥2.0 1.5~1.9 1.0~1.4 0.5~0.9 <0.5 (109/L) 血 小 板 ≥100 75~99 50~74 25~49 <25 (109/L) 出血 無 輕微 中度 重度 威脅生命 惡心、嘔吐 無 輕微惡心;無需 嘔吐需補液治 不能進食,需 危及生命,需 治療 療 鼻飼或腸外 緊急治療 營養(yǎng) 腹瀉 無 短暫(2 d);與 能耐受(>2 與基線相比, 血性腹瀉;危 基線相比,大便 d);與基線相 大便次數增 及生命,需緊次數增加每天 比,大便次數 加≥7次;需 急治療 <4次 增加4~6次 治療 膽紅素 ≤1.25×N* 1.26~2.5×N* 2.6~5×N* 5~10×N* >10×N* 血清轉氨酶 ≤1.25×N* 1.26~2.5×N* 2.6~5×N* 5~10×N* >10×N* |
||
口腔黏膜炎 無 |
無癥狀或輕微; 中度疼痛或潰 潰瘍、重度疼 危及生命,需無需治療 瘍、不影響經 痛;影響經口 緊急救治 口進食;需調 進食 整飲食 |
|
便秘 無 | 輕度 中度 腹脹 腸麻痹 | |
BUN(mmol/L) ≤7.14 | 7.50~14.28 14.64~21.42 >21.42 癥狀性尿毒癥 | |
肌 酐 無異常 |
1~1.5N* 1.5~3.0N*或 3~6N*或>3 >6N* 基線值 倍基線值 |
|
(μmol/L) | ||
蛋白尿 | 無 | 尿蛋白+,24 h 尿液中蛋白質 尿液中蛋白 - 尿蛋白≥N*~ / 肌酐比值 質/肌酐比值 1.0 g 0.5~1.9 >1.9 |
血尿 | 無 | 無癥狀;僅為臨 有癥狀,需導 大量血尿,需 危及生命,需床或診斷所見; 尿管或膀胱清 治療 緊急救治 無需治療 洗 |
呼吸困難 | 無 |
中度活動時呼 少量活動時呼 休息時呼吸 危及生命,需 吸短促 吸短促 短促 緊急治療 |
心律、心率 | 正常 |
竇性心動過速, 單灶性早搏 多灶性早搏 嚴重心律不 (依據年齡) 齊 |
功能 | 正常 |
無癥狀,有異常 短暫心動功能 有癥狀的心 充血性心衰 體征 不全無需治療 功能不全、需 治療 |
皮膚 | 無異常 |
紅斑、色素沉著 水泡、瘙癢、 濕性脫皮、潰 剝脫性皮炎 干性脫皮 瘍 壞死 |
神志 | 清醒 | 短暫嗜睡 嗜睡時間< ≥50%時間嗜 昏迷 50% 睡 |
嚴重感覺異常或輕度無力 不能耐受的感覺異?;蝻@著運動障
癱瘓
礙
聽力損傷 | 無 | 26≤PTA≤40 41≤PTA≤55 56≤PTA≤70 71≤PTA≤90 dBHL;或8 kHz dB HL;或8 kHz dB HL;或 8 dB HL;或 8 聽閾26~40 dB 聽閾 41~55 kHz 聽 閾 kHz 聽 閾 HL dB HL 56~70 dB HL 71~90 dB HL |
注:以CTCAE5.0版為參考標準;N*=正常值上限;PTA:(0.5~4 kHz);平均聽閾(dB HL)
兒童髓母細胞瘤診療規(guī)范(2021年版) 編寫審定專家組
(按姓氏筆畫排序)
組長:倪 鑫
成員:馬曉莉 王 剛 田永吉 孫駭浪 孫曉非
蘇 雁 李 昊 楊 偉 邱曉光 陳 乾
宮 杰 葛 明 冀園琦
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- 來了,就說兩句!
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