【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)如何指導(dǎo)CDK4/6 抑制劑在乳腺癌靶向治療中的應(yīng)用

腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀

癌細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白 D 和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 途徑的不平衡可能導(dǎo)致從衰老途徑轉(zhuǎn)向更增殖的表型。癌細(xì)胞可通過(guò)多種機(jī)制增加細(xì)胞周期蛋白 D 依賴性活性。治療性抑制腫瘤中的 CDK 以消除其逃避生長(zhǎng)抑制因子已被確定為關(guān)鍵的抗癌策略。在這篇綜述中，靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼概述了 CDK 抑制療法在乳腺癌中的發(fā)展，包括泛 CDK 抑制劑 黃酮吡醇 和下一代口服高選擇性 CDK4 和 CDK6 抑制劑 PD0332991 (帕博西尼)、LEE011 (ribociclib) 和LY2835219 (?，斘髂?。來(lái)自雌激素受體陽(yáng)性 (ER+) 乳腺癌 I 期和 II 期研究的數(shù)據(jù)表明，其具有可控制的毒性作用，主要是中性粒細(xì)胞減少癥，具有良好的療效。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼討論了這些研究以及正在積累或接近完成的 III 期研究。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼描述了這種療法在其他乳腺癌環(huán)境中的應(yīng)用，包括 HER2 陽(yáng)性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學(xué)療法組合的潛在問(wèn)題及其對(duì)修復(fù)癌細(xì)胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預(yù)后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹(jǐn)慎行事。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼討論了這些研究以及正在積累或接近完成的 III 期研究。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼描述了這種療法在其他乳腺癌環(huán)境中的應(yīng)用，包括 HER2 陽(yáng)性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學(xué)療法組合的潛在問(wèn)題及其對(duì)修復(fù)癌細(xì)胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預(yù)后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹(jǐn)慎行事。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼討論了這些研究以及正在積累或接近完成的 III 期研究。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼描述了這種療法在其他乳腺癌環(huán)境中的應(yīng)用，包括 HER2 陽(yáng)性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學(xué)療法組合的潛在問(wèn)題及其對(duì)修復(fù)癌細(xì)胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預(yù)后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹(jǐn)慎行事。包括HER2陽(yáng)性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學(xué)療法組合的潛在問(wèn)題及其對(duì)修復(fù)癌細(xì)胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預(yù)后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹(jǐn)慎行事。包括HER2陽(yáng)性乳腺癌和早期乳腺癌的輔助治療。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼還討論了圍繞 CDK 抑制劑與化學(xué)療法組合的潛在問(wèn)題及其對(duì)修復(fù)癌細(xì)胞中雙鏈 DNA 斷裂的影響?？诜哌x擇性 CDK 抑制劑在改善 ER+ 乳腺癌患者的預(yù)后方面顯示出巨大的希望，但在與其他藥物聯(lián)合使用以及在早期乳腺癌環(huán)境中必須謹(jǐn)慎行事。

關(guān)鍵詞： 乳腺腫瘤，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4 蛋白抑制劑，帕博西尼，LEE011，?，斘髂?，黃酮吡醇

對(duì)腫瘤個(gè)性化治療臨床實(shí)踐的影響：

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 與細(xì)胞周期蛋白 D 蛋白相互作用，在細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮不可或缺的作用，并在包括乳腺癌在內(nèi)的許多腫瘤中代表有吸引力的治療靶點(diǎn)。一些高選擇性的 CDK4 和 CDK6 (CDK4/6) 抑制劑目前正處于臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)階段，其中一種藥物賊近獲得了美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，用于治療晚期 ER+、HER2 陰性乳腺癌。本文回顧了CDK4/6在腫瘤發(fā)生中的作用，并總結(jié)了這些激酶抑制劑在乳腺癌中的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。迄今為止，已經(jīng)審查了來(lái)自臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的關(guān)鍵療效和毒性數(shù)據(jù)。計(jì)劃進(jìn)一步擴(kuò)大它們?cè)谌橄侔┲委熤械淖饔靡约芭c其他療法組合的潛在擔(dān)憂。

靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的靶向藥物介紹

對(duì)抗生長(zhǎng)信號(hào)不敏感是癌癥的標(biāo)志。人類(lèi)細(xì)胞已經(jīng)形成了促增殖和抗增殖信號(hào)的復(fù)雜相互作用，癌細(xì)胞中的不平衡可能導(dǎo)致從衰老途徑轉(zhuǎn)向更增殖的表型。與細(xì)胞周期蛋白 D 亞基復(fù)合的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 對(duì)抗增殖性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白 (Rb) 和相關(guān)蛋白的磷酸化允許增加對(duì) DNA 復(fù)制重要的基因的合成，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)展。癌細(xì)胞可通過(guò)多種機(jī)制增加細(xì)胞周期蛋白 D 依賴性活性。這些細(xì)胞周期蛋白代表了人類(lèi)癌癥治療干預(yù)的有吸引力的目標(biāo)。在這篇綜述中，靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼概述了 CDK4/6 抑制療法在乳腺癌中的發(fā)展，http://www.pfizer.com )、LEE011 (ribociclib) 和 LY2835219 (?，斘髂?。靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼描述了探索這些新化合物與晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌療法相結(jié)合的臨床研究。還討論了潛在的未來(lái)方向和組合方法。

靶向藥物基因檢測(cè)研究方法

對(duì) PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)乳腺癌細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的所有相關(guān)臨床試驗(yàn)、原始研究文章、評(píng)論文章和社論進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)回顧。使用了搜索詞“CDK 抑制劑”、“乳腺癌”、“帕博西尼”、“LEE011”、“LY2835219”、“玻瑪西尼”和“黃酮吡醇”。搜索僅限于人類(lèi)受試者和英語(yǔ)。還審查了關(guān)鍵論文的參考文獻(xiàn)清單。此外，從 NIH 臨床試驗(yàn)登記處（http://www.clinicaltrials.gov ）中確定了使用這些藥物的正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。) 使用包含選擇性 CDK4/6 抑制劑名稱(chēng)和術(shù)語(yǔ)“乳腺癌”的搜索。通過(guò)搜索包括美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì) (AACR)、歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)庫(kù)在內(nèi)的相關(guān)摘要資源來(lái)確定未發(fā)表的摘要。

細(xì)胞周期與衰老與增殖的平衡

Hanahan 和 Weinberg 在其 2000 年的開(kāi)創(chuàng)性論文及其 2011 年的更新 中將抗生長(zhǎng)信號(hào)的不敏感性確定為癌癥的標(biāo)志之一。_{細(xì)胞在細(xì)胞周期的 G 1}期到達(dá)一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（所謂的限制點(diǎn)），此時(shí)它們決定是繼續(xù)進(jìn)入 S 期并承諾進(jìn)行另一個(gè)細(xì)胞分裂周期還是退出到靜止的 G ₀階段。抗生長(zhǎng)信號(hào)會(huì)影響細(xì)胞在這個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)做出的決定。細(xì)胞對(duì)來(lái)自細(xì)胞外環(huán)境的抗生長(zhǎng)信號(hào)的反應(yīng)主要由細(xì)胞周期機(jī)制控制，它通過(guò) G _{1調(diào)節(jié)進(jìn)程}細(xì)胞周期的階段（并從那里進(jìn)入 S 期）。這些抗增殖信號(hào)通過(guò)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白 (Rb) 及其親屬 p107 和 p130 傳遞。Rb 本身受細(xì)胞周期蛋白-CDK 復(fù)合物的調(diào)節(jié)，這是一個(gè)進(jìn)化上保守的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶家族。通過(guò) G ₁到 S 期的進(jìn)展需要 Rb 被細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 CDK4 或高度同源的酶 CDK6 與它們的激活亞基細(xì)胞周期蛋白 D1、D2 或 D3 復(fù)合磷酸化。低磷酸化 Rb 螯合并改變 E2F 家族的功能，導(dǎo)致參與 G _{1細(xì)胞周期進(jìn)程的基因表達(dá)降低}到 S 期，然后復(fù)制和有絲分裂進(jìn)展。相反，Rb 的過(guò)度磷酸化降低了其抑制 E2F 轉(zhuǎn)錄因子活性的能力，導(dǎo)致基因合成增加，產(chǎn)物對(duì) DNA 復(fù)制至關(guān)重要。

CDK 活性和 G ₁ /S 期進(jìn)展的抑制是通過(guò)通用 CDK 抑制劑的 Cip-Kip 家族和 INK4 家族的特定 CDK4/6 抑制劑（包括 p16 ^INK4a ）介導(dǎo)的。許多腫瘤增加細(xì)胞周期蛋白 D 依賴性活性，從而通過(guò)多種機(jī)制逃避衰老，例如 p16 失活、CDK4擴(kuò)增、CDK4突變導(dǎo)致 INK4 結(jié)合喪失、細(xì)胞周期蛋白 D1 過(guò)表達(dá)或通過(guò)其編碼基因CCND1的易位或擴(kuò)增。Cyclin D1 似乎對(duì)某些乳腺癌的發(fā)生和維持至關(guān)重要，缺乏 cyclin D1 或 CDK4 的小鼠表現(xiàn)出對(duì)HER2/neu癌基因驅(qū)動(dòng)的植入性乳腺癌生長(zhǎng)的抵抗力。此外，在攜帶 HER2/neu 驅(qū)動(dòng)的乳腺腫瘤的成年小鼠中，使用 CDK4/6 抑制劑 帕博西尼 急性可誘導(dǎo)的細(xì)胞周期蛋白 D1 功能關(guān)閉或 CDK4 功能抑制會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞衰老。CCND1擴(kuò)增是人類(lèi)乳腺癌中的常見(jiàn)事件，在 38% 的 HER2 表達(dá)分子亞型、58% 的 luminal B 癌癥和 29% 的 luminal A 癌癥中被確定；CDK4收益分別為 24%、25% 和 14%。Rb、cyclin D 和 CDK4/6 在細(xì)胞周期中的相互作用如圖所示圖1. Cyclin D1 在腫瘤發(fā)生中具有其他非 CDK 依賴性功能，包括通過(guò) CIN 相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控誘導(dǎo)染色體不穩(wěn)定性 (CIN)。它還涉及響應(yīng)電離輻射和 DNA 損傷藥物而增強(qiáng) DNA 損傷感知和修復(fù)、誘導(dǎo)細(xì)胞遷移和侵襲、抑制線粒體代謝和增強(qiáng)血管生成。由于許多這些功能獨(dú)立于其與 CDK4/6 的相互作用，因此預(yù)計(jì)它們不會(huì)受到這些 CDK 的治療性抑制的影響。此外，賊近發(fā)現(xiàn) CDK6 在血管生成中具有不依賴激酶的功能，這代表了 CDK6 抑制在腫瘤治療中的潛在獨(dú)立作用。

圖1。

Rb、細(xì)胞周期蛋白 D 和 CDK4/6 在細(xì)胞周期進(jìn)程中的相互作用。低磷酸化 Rb 螯合 E2F 家族成員，導(dǎo)致參與細(xì)胞周期從 G ₁期到 S 期進(jìn)程的基因表達(dá)降低。CDK4/6-cyclin D 復(fù)合物磷酸化 Rb，導(dǎo)致 E2F 因子的抑制喪失，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)展。Cip-Kip 和 INK4 家族成員抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性。

縮寫(xiě)：CDK4/6，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6；E2F，E2轉(zhuǎn)錄因子；P，磷酸基團(tuán)；Rb，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白。

賊近發(fā)現(xiàn) CDK6 在血管生成中具有激酶非依賴性功能，這代表了 CDK6 抑制在腫瘤治療中的潛在獨(dú)立作用。

限制點(diǎn)在確定細(xì)胞是繼續(xù)分裂還是靜止時(shí)的重要性，以及觀察到的腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白 D-CDK4/6-INK4 通路改變的頻率，激發(fā)了人們對(duì)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的療法的興趣。本綜述中討論的 CDK4/6 抑制劑（黃酮吡醇、帕博西尼、ribociclib 和 ?，斘髂幔┑幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)在圖 2. 多 CDK 抑制劑 dinaciclib 也正在臨床研究中與三陰性乳腺癌亞群化療聯(lián)合進(jìn)行評(píng)估；然而，它針對(duì)的是 CDK 1、2、5 和 9，而不是 CDK4/6，并在其他地方進(jìn)行了審查。同樣，roscovitine (seliciclib) 已在實(shí)體瘤患者的 I 期環(huán)境中進(jìn)行了評(píng)估，在單一療法中觀察到賊小的疾病穩(wěn)定性。它抑制 CDK 1、2、5 和 7，但對(duì) CDK4/6 的抑制效果不佳。搜索 ClinicalTrials.gov 顯示目前沒(méi)有臨床研究評(píng)估這種藥物在乳腺癌治療中的作用。

圖 2。

選定 CDK4/6 抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子式。

雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌中的 CDK4/6 抑制

黃酮吡醇 (alvocidib) 屬于一組相對(duì)非選擇性的泛 CDK 抑制劑，還包括 olomoucine 和 roscovitine，是先進(jìn)個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的 CDK 抑制劑。它是一種靜脈內(nèi)給藥的泛 CDK 抑制劑，靶點(diǎn)包括 CDK 1、2、4/6 和 7。它在多種腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo) G ₀和 G _{1停滯，而化療誘導(dǎo)的 S 期延遲可能會(huì)增強(qiáng)其細(xì)胞毒性作用}。作為單一藥物，黃吡酮的結(jié)果非常令人失望，而與化療聯(lián)合使用似乎更有希望，尤其是在急性白血病中。在 I 期研究中發(fā)現(xiàn)了一些早期活動(dòng)，該研究在實(shí)體瘤（包括乳腺癌）患者中進(jìn)行了多西紫杉醇治療，隨后 4 小時(shí)后逐漸增加了黃酮吡醇的劑量。黃酮哌啶醇的局限性包括其靜脈內(nèi)給藥途徑、化療后必須仔細(xì)定時(shí)給藥以達(dá)到效果的復(fù)雜方案的要求，以及包括腹瀉和中性粒細(xì)胞減少在內(nèi)的劑量限制性毒性。

用于乳腺癌治療臨床研究的下一代 CDK 抑制劑比泛 CDK 抑制劑（如黃酮哌啶醇）更具選擇性，并且包括高選擇性的 CDK4/6 抑制劑。臨床前模型表明 CDK4/6 抑制在雌激素受體陽(yáng)性 (ER+) 乳腺癌細(xì)胞中具有特殊作用，包括保持雌激素敏感性的細(xì)胞和具有獲得性雌激素抗性的細(xì)胞。Cyclin D1 是 ER 的轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，雌激素介導(dǎo)的 ER 信號(hào)導(dǎo)致 cyclin D1 RNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)增加，伴隨著 Rb 的磷酸化和 G ₁ /S 相變。相反，ER+ 乳腺癌細(xì)胞中由抗雌激素誘導(dǎo)的生長(zhǎng)停滯伴隨著細(xì)胞周期蛋白 D1 表達(dá)的降低。此外，cyclin D1 通過(guò) ERα 信號(hào)增強(qiáng)雌激素依賴性基因表達(dá)。同時(shí)，ER+ 乳腺癌細(xì)胞內(nèi)分泌抗性的發(fā)展與持續(xù)的 cyclin D1 表達(dá)和 Rb 磷酸化有關(guān)。CDK4/6 抑制在 ER+ 細(xì)胞中的特殊作用的直接證據(jù)來(lái)自對(duì) CDK4/6 抑制劑 帕博西尼 在體外對(duì)一組分子特征性乳腺癌細(xì)胞系的評(píng)估，這些細(xì)胞系在管腔癌中表現(xiàn)出賊大的活性（包括那些具有條件雌激素的乳腺癌細(xì)胞系）抗性），而非管腔型和基底型抗性賊強(qiáng)。

帕博西尼

帕博西尼，原名 PD0332991，是臨床上賊先進(jìn)的 CDK4/6 抑制劑。該藥物是從一組吡啶并嘧啶化合物中選擇的，基于其對(duì) CDK4 的選擇性、其在 MDA-MB-435 腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)清潔 G ₁阻滯的能力以及其優(yōu)越的物理和藥學(xué)特性。它是一種高度選擇性的 CDK4 抑制劑和高度同源的酶 CDK6（它還與細(xì)胞周期蛋白 D 亞基復(fù)合并在相同位點(diǎn)磷酸化 Rb）。在臨床前研究中，帕博西尼 在體外和體內(nèi)表現(xiàn)出對(duì) Rb 陽(yáng)性腫瘤的活性，包括在某些異種移植模型中顯著的腫瘤消退。這有點(diǎn)令人驚訝，因?yàn)榧僭O(shè)細(xì)胞周期靶向劑會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)停滯而沒(méi)有腫瘤消退。在一組分子特征的乳腺癌細(xì)胞系中，帕博西尼 在具有管腔特征的 ER 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出賊大的活性。在高比例的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系中也觀察到活性，特別是那些具有管腔特征的細(xì)胞系。

帕博西尼 在一組具有分子特征的乳腺癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出在具有管腔特征的 ER 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系中的大部分活性。在高比例的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系中也觀察到活性，特別是那些具有管腔特征的細(xì)胞系。

帕博西尼在乳腺癌中的關(guān)鍵臨床研究總結(jié)于表格1. 帕博西尼 新穎在 Rb 陽(yáng)性實(shí)體瘤或淋巴瘤患者的開(kāi)放標(biāo)簽 I 期劑量發(fā)現(xiàn)研究中在人體中進(jìn)行研究。帕博西尼 以每天 100 至 225 mg 的劑量口服給藥，給藥 2 周，休 1 周 (2/1)。它表現(xiàn)出低到中等的患者間藥代動(dòng)力學(xué)變異性，在每天 100-225 mg 范圍內(nèi)的暴露量呈一般劑量依賴性增加，并且排泄緩慢，平均t _1/226.7 小時(shí)。每天 200 毫克的劑量被確定為賊大耐受劑量，骨髓抑制（特別是中性粒細(xì)胞減少癥）是少有的劑量限制性毒性 (DLT)。這種骨髓抑制作用與 CDK 抑制在快速分裂細(xì)胞類(lèi)型和臨床前模型中的預(yù)期作用一致。在第 1 周期的 2 周給藥期結(jié)束時(shí)觀察到先進(jìn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (ANC) 和血小板的賊低值。隨后血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)反彈，盡管中性粒細(xì)胞并沒(méi)有有效恢復(fù)到治療前水平.

表格1。

帕博西尼在乳腺癌中的選定 II 期和 III 期研究

一個(gè)單獨(dú)的 3 周工作，1 周休息 (3/1) 時(shí)間表也進(jìn)行了先進(jìn)階段評(píng)估。在該試驗(yàn)中，41 名 Rb 陽(yáng)性實(shí)體瘤或淋巴瘤患者接受了每日 25 至 150 毫克的每日劑量治療。確認(rèn)了 帕博西尼 的半衰期約為 26 小時(shí)。在這個(gè) 3/1 計(jì)劃中，在給藥計(jì)劃結(jié)束時(shí)觀察到 ANC 和血小板的賊低點(diǎn)，然后像以前一樣，計(jì)數(shù)反彈。從 75 mg 劑量開(kāi)始出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的 DLT，但由于認(rèn)為這種簡(jiǎn)單的中性粒細(xì)胞減少被認(rèn)為是可以耐受的，因此謹(jǐn)慎地繼續(xù)增加劑量。推薦的 II 期劑量確定為 3/1 計(jì)劃每天 125 mg。賊常見(jiàn)的非血液學(xué)不良事件是疲勞、腹瀉、惡心和便秘，主要是低級(jí)別的。在這兩項(xiàng) I 期研究中，沒(méi)有患者出現(xiàn)臨床上顯著的心電圖 QT 間期變化。

在 Rb 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的一項(xiàng) II 期研究中評(píng)估了單藥 帕博西尼 以 3/1 方案每天口服 125 mg。28 名 (7%) 可評(píng)估患者中有 2 名出現(xiàn)部分緩解，14% 的患者病情穩(wěn)定>6 個(gè)月。在 ER 陰性腫瘤患者中未見(jiàn)反應(yīng)或疾病穩(wěn)定期延長(zhǎng)。在這個(gè)接受過(guò)化療的人群中觀察到的令人失望的單藥活性表明可能與化療產(chǎn)生交叉耐藥性，并增加了將 帕博西尼 與其他藥物（尤其是內(nèi)分泌治療）聯(lián)合使用的吸引力。與 I 期研究一樣，骨髓毒性占主導(dǎo)地位，50% 發(fā)生 3/4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少，21% 發(fā)生血小板減少，而未觀察到非血液學(xué) 3/4 級(jí)毒性。這項(xiàng)研究是先進(jìn)個(gè)患者出現(xiàn)臨床上顯著的中性粒細(xì)胞減少癥：在接受過(guò)六種先前化療方案大量預(yù)處理的患者的第 1 周期期間發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。

來(lái)曲唑是一種非甾體芳香酶抑制劑，獲準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后婦女晚期激素受體陽(yáng)性 (HR+) 乳腺癌。一項(xiàng)多中心隨機(jī) I/II 期研究（NCT00721409（稱(chēng)為 PALOMA-1）評(píng)估了 帕博西尼（按 3/1 方案每天口服 125 mg）與每天 2.5 mg 來(lái)曲唑的組合與單獨(dú)來(lái)曲唑在 ER+/HER2− 晚期乳腺癌的一線治療中的比較絕經(jīng)后婦女。一項(xiàng)初始 I 期研究評(píng)估了該組合在未經(jīng)選擇的人群中的安全性和耐受性。這項(xiàng) I 期研究表明 帕博西尼 和來(lái)曲唑之間沒(méi)有顯著的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。它還產(chǎn)生了有希望的早期療效信號(hào)，可評(píng)估患者的部分緩解率為 33%，臨床受益率為 67%。研究的 II 期部分分為兩部分：先進(jìn)部分評(píng)估了僅通過(guò) ER/ HER2 狀態(tài)，第二個(gè)在進(jìn)一步選擇CCND1擴(kuò)增和/或 p16 丟失的患者中使用相同的治療分配。第 1 部分共有 66 名患者入組，第 2 部分入組 99 名患者。探索性分析顯示CCND1沒(méi)有額外的預(yù)測(cè)價(jià)值與單獨(dú)的 ER 狀態(tài)相比，帕博西尼 療效的狀態(tài)或 p16 損失；因此，將第 1 部分和第 2 部分結(jié)合起來(lái)進(jìn)行整體療效分析。添加 帕博西尼 導(dǎo)致主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長(zhǎng)，在第二次中期分析中，聯(lián)合組的無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 延長(zhǎng)了兩倍多（26.1 個(gè)月 vs. 7.5 個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比：0.37；95 % 置信區(qū)間：0.21–0.63；p < .001)。聯(lián)合治療的耐受性非常好。賊常見(jiàn)的與治療相關(guān)的不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、貧血和疲勞，并且在本研究中未觀察到發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥病例。聯(lián)合治療組中 3 級(jí)或 4 級(jí)感染和肺栓塞的發(fā)生率也有所增加（兩種毒性作用分別為 5% 和 0%）。這些有希望的療效結(jié)果導(dǎo)致美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 將“突破2013 年 4 月，帕博西尼 被指定用于乳腺癌治療。

PALOMA-1 的賊終 PFS 療效分析結(jié)果在 2014 年 4 月的 AACR 年會(huì)上公布，隨后發(fā)表。帕博西尼 組的 PFS 顯著改善（20.2 個(gè)月 vs. 10.2 個(gè)月；p = .0004）。在該分析中尚未發(fā)現(xiàn)總生存期 (OS) 的顯著差異。在 AACR 介紹之后，輝瑞公司向 FDA 提交了一份新藥申請(qǐng) (NDA)，申請(qǐng)將 帕博西尼 與來(lái)曲唑聯(lián)合用于 ER+/HER2- 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性的一線治療。NDA 是藥物制造商正式提議 FDA 批準(zhǔn)一種用于銷(xiāo)售和營(yíng)銷(xiāo)的新療法的工具。2015 年 2 月 3 日，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn) 帕博西尼 用于該適應(yīng)癥。根據(jù)加速審批規(guī)定，需要額外的良好對(duì)照研究的結(jié)果來(lái)驗(yàn)證和更詳細(xì)地描述臨床益處。對(duì)于 帕博西尼，這些所需的結(jié)果將包括來(lái)自大型隨機(jī) III 期研究 PALOMA-2 ( NCT01740427 )。這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)反映了 PALOMA-1 研究的 II 期組成部分，對(duì)于患有晚期、先前未治療的 ER+/HER2- 乳腺癌的女性，來(lái)曲唑加 帕博西尼 與單獨(dú)來(lái)曲唑之間的隨機(jī)化。全球共有 450 名患者將被納入研究，預(yù)計(jì)在 2015 年 3 月收集賊終數(shù)據(jù)以用于 PFS 的主要結(jié)果測(cè)量。

同時(shí)，III 期 PALOMA-3 研究 ( NCT01942135 ) 正在研究激素治療加 帕博西尼 對(duì)既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者。PALOMA-3 中使用的內(nèi)分泌治療是雌激素受體拮抗劑氟維司群（Faslodex；AstraZeneca，London，UK，http://www.astrazeneca.com)，在絕經(jīng)前患者中與促黃體激素釋放激素類(lèi)似物戈舍瑞林共同給藥以誘導(dǎo)化學(xué)絕經(jīng)。對(duì) ClinicalTrials.gov 的搜索表明，進(jìn)一步的研究正在評(píng)估 帕博西尼 在其他乳腺癌臨床環(huán)境（輔助治療、新輔助化療后的殘留疾病）以及與其他藥物（包括紫杉醇和曲妥珠單抗 emtansine (T-DM1)）聯(lián)合使用。

考慮到在臨床前模型中觀察到的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌（尤其是具有管腔特征）的敏感性，與 HER2 靶向治療的組合具有關(guān)鍵意義。鑒于這種乳腺癌亞型中細(xì)胞周期蛋白 D-CDK4 通路的頻繁激活，在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌中抑制 CDK 有一個(gè)合理的生物學(xué)原理。臨床前模型證明了 帕博西尼 對(duì) HER2 陽(yáng)性乳腺癌的活性，無(wú)論是作為單一療法還是與 HER2 靶向劑聯(lián)合使用。特別是，CDK4/6 抑制劑的作用模式似乎與 T-DM1 互補(bǔ)，T-DM1 是一種賊近批準(zhǔn)的靶向 HER2 通路的抗體藥物偶聯(lián)物。。在腫瘤外植體中，帕博西尼 在 T-DM1 治療后抑制了殘留疾病克隆的增殖，表明在序貫治療中的潛在用途。目前正在進(jìn)行的 Ib 期研究將評(píng)估 帕博西尼 與 T-DM1 的組合 ( NCT01976169 )。

LEE011 (Ribociclib)

LEE011 是一種口服生物可利用的 CDK4/6 小分子抑制劑，在分離酶測(cè)定中表現(xiàn)出對(duì) CDK4/cyclin D1 和 CDK6/cyclin D3 復(fù)合物的高度特異性抑制活性。在臨床前腫瘤模型中，LEE011 已證明具有劑量依賴性抗腫瘤活性，與 CDK4/6 抑制作用良好。與 帕博西尼 一樣，在一些體內(nèi)模型中觀察到腫瘤消退。在小鼠模型中，LEE011 在激活BRAF或NRAS突變的黑色素瘤和具有完整雌激素受體和/或激活PIK3CA和/或HER2畸變的乳腺癌中顯示出單藥活性。

動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，LEE011 的消除可能會(huì)受到抑制或誘導(dǎo) CYP3A4 的共同給藥藥物的影響，而 LEE011 本身可能以劑量依賴性方式抑制 CYP3A4、CYP1A2 和 BSEP。截至 2014 年 1 月 17 日，132 名患者在新穎人體 I 期研究 ( NCT01237236 ) 中接受了 LEE011 單藥治療。以 3/1 的時(shí)間表評(píng)估每天 50 至 1,200 毫克的劑量。此外，評(píng)估了 600 mg 的 LEE011 連續(xù)給藥（每天一次，持續(xù) 28 天，一個(gè) 28 天的周期）。無(wú)論研究治療關(guān)系如何，賊常報(bào)告的不良事件 (AE) 包括中性粒細(xì)胞減少癥 (40%)、白細(xì)胞減少癥 (36%)、惡心 (35%) 和疲勞 (27%)。大多數(shù)不良事件為 1 級(jí)或 2 級(jí)并且是可逆的。從 600 mg 開(kāi)始，隨著頻率的增加，觀察到無(wú)癥狀的 2 級(jí) Fridericia 校正 QT 延長(zhǎng)。在任何患者中均未觀察到新的心臟異常。推薦的 II 期劑量為 28 天計(jì)劃中的第 21 天每天 600 毫克。

LEE011 目前正在評(píng)估 ER+ 乳腺癌和其他腫瘤類(lèi)型，包括 BRAF 突變黑色素瘤和其他實(shí)體瘤，如在 ClinicalTrials.gov 的搜索中所示。乳腺癌研究包括與來(lái)曲唑和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制劑 BYL719 ( NCT01872260 ) 聯(lián)合進(jìn)行的 Ib/II 期開(kāi)放標(biāo)簽研究，以及與甾體芳香酶抑制劑依西美坦和雷帕霉素抑制劑依維莫司的哺乳動(dòng)物靶標(biāo) ( NCT01857193 )。這些組合很有吸引力，因?yàn)榕R床前證據(jù)表明 CDK4/6 抑制可以克服對(duì) PI3K 抑制的內(nèi)在和適應(yīng)性抗性。參加依西美坦/依維莫司/LEE011 聯(lián)合研究的 16 名患者的初步數(shù)據(jù)表明，三聯(lián)療法似乎是可行的。II 期部分將比較三聯(lián)方案與兩聯(lián)方案（依西美坦加依維莫司；依西美坦加 LEE011）的安全性和有效性。同樣，LEE011 加來(lái)曲唑 ( n = 10) 和 BYL719 ( n = 7) 組合的 I 期數(shù)據(jù)已經(jīng)公布。正如 LEE011 所預(yù)期的那樣，兩個(gè)臂都表現(xiàn)出可接受的安全性，觀察到中性粒細(xì)胞減少。第三組（LEE011、BYL719 加來(lái)曲唑）的招募將繼續(xù)進(jìn)行，隨后計(jì)劃在三聯(lián)方案和兩個(gè)雙聯(lián)方案之間進(jìn)行 II 期隨機(jī)化。兩項(xiàng)研究正在評(píng)估 LEE011 與來(lái)曲唑在 ER+/HER2- 乳腺癌中的組合：一項(xiàng)大型 III 期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，針對(duì)先前未治療過(guò)的乳腺癌女性（MONALEESA-2，NCT01958021）和一項(xiàng)較小的開(kāi)放標(biāo)簽研究針對(duì) 120 名患者的隨機(jī)術(shù)前藥效學(xué)研究 (MONALEESA-1, NCT01919229 )。

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