【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤基因檢測(cè)的樣本使用與檢測(cè)結(jié)果的區(qū)別
基因組分析已成為腫瘤學(xué)中指導(dǎo)晚期實(shí)體瘤患者治療的一種常見(jiàn)做法。使用僅腫瘤圖譜分析的許多基因與HCPS相關(guān)的基因重疊。鑒于腫瘤圖譜可能是患者患有HCPS的先進(jìn)個(gè)或少有跡象，了解這種情況可能發(fā)生的頻率很重要，以便能夠在基因組測(cè)試前適當(dāng)?shù)貫榛颊咛峁┙ㄗh，并管理通過(guò)測(cè)試確定的P/LPV患者。在腫瘤基因檢測(cè)的樣本選擇研究中，佳學(xué)基因?qū)?6種癌癥類(lèi)型的BRCA1和BRCA2腫瘤分子圖譜的癌癥患者結(jié)果進(jìn)行了綜合性分析比較。佳學(xué)基因在大約4%的純腫瘤檢測(cè)報(bào)告中發(fā)現(xiàn)了BRCA1/2中的P/LPV。在這些參與分析的樣本中的大多數(shù)P/LPV患者沒(méi)有進(jìn)行種系測(cè)試。
佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物正確基因檢測(cè)小組和其他人先前的研究已經(jīng)報(bào)道，在腫瘤正常匹配分析中，BRCA1/2的種系改變具有臨床意義。隨著人們對(duì)靶向DNA損傷反應(yīng)改變?cè)絹?lái)越感興趣，賊近的研究強(qiáng)調(diào)，次級(jí)種系P/LPV可能具有治療意義?；蚪獯a表明，在1015名接受腫瘤正常分析的患者中，在160例（15.8%）中發(fā)現(xiàn)了PGV，包括BRCA1/2中的PV，這導(dǎo)致了用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑進(jìn)行基因組匹配治療。腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)分析，在11974名不同腫瘤類(lèi)型的患者中，17.1%的患者具有種系P/LPV，7.1%的患者擁有具有治療作用的種系P/LP。在接受種系改變靶向治療的患者中，大多數(shù)患者的DNA損傷反應(yīng)基因（BRCA1/2、ATM、PALB2或RAD51C/D）或錯(cuò)配修反復(fù)生了改變。大多數(shù)接受基因匹配治療的種系P/LPV BRCA1/2變異患者都患有BRCA相關(guān)疾病。
幾項(xiàng)腫瘤與癌癥基因解碼表明，根據(jù)對(duì)個(gè)人/家族史和病理學(xué)的評(píng)估，目前的指南將遺漏由這些平臺(tái)鑒定的HCPS相關(guān)基因中50%以上的種系PV患者。佳彖基因腫瘤專(zhuān)項(xiàng)研究評(píng)估了2023名在腫瘤測(cè)序后進(jìn)行種系檢測(cè)的患者，并報(bào)告腫瘤測(cè)序遺漏了8.1%的種系PV，因此，當(dāng)需要時(shí)，腫瘤測(cè)序不應(yīng)被視為種系測(cè)序的替代品。在佳學(xué)基因的分析比較研究中，有20%的PV患者不符合種系隨訪測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)，這表明可能需要更常規(guī)的種系隨訪計(jì)劃來(lái)識(shí)別大多數(shù)種系P/LPV患者。確定這種基因突變是體系還是種系不僅可能對(duì)患者有治療意義，還可能對(duì)患者家屬的級(jí)聯(lián)檢測(cè)和癌癥預(yù)防有影響。
NCCN指南于2016年12月進(jìn)行了修訂，建議在沒(méi)有種系突變?cè)u(píng)估的情況下，對(duì)通過(guò)腫瘤測(cè)序鑒定的BRCA1/2型PV患者進(jìn)行種系檢測(cè)。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)正確醫(yī)學(xué)工作組種系亞組同樣建議，無(wú)論患者的腫瘤類(lèi)型和年齡如何，腫瘤測(cè)序中BRCA1/2 PV的患者都應(yīng)接受種系檢測(cè)。在佳學(xué)基因的分析作中，工作組測(cè)試了使用變異等位基因頻率作為過(guò)濾器（小插入/缺失為20%，SNV為30%），并建議將其排除在種系轉(zhuǎn)化率<10%的基因/背景/年齡場(chǎng)景的以種系為中心的腫瘤分析之外。因此，他們建議對(duì)種系轉(zhuǎn)化率>10%的27個(gè)基因進(jìn)行種系隨訪。盡管他們的種系轉(zhuǎn)化率很高，但他們不建議對(duì)中等外顯率基因（如CHEK2和ATM）進(jìn)行以種系為中心的腫瘤分析，因?yàn)樵诩易鍍?nèi)的風(fēng)險(xiǎn)管理方面，策略尚未達(dá)成一致。ESMO工作組隨后進(jìn)一步研究了49264個(gè)配對(duì)腫瘤正常樣本中經(jīng)過(guò)濾的腫瘤檢測(cè)變體的種系轉(zhuǎn)化率。 在另一項(xiàng)基因解碼基因檢測(cè)分析中，對(duì)于BRCA1、BRCA2和PALB2等基因，在腫瘤檢測(cè)到的基因突變中，種系轉(zhuǎn)化率>80%，而對(duì)于TP53、APC和STK11等經(jīng)常發(fā)生體細(xì)胞突變的基因，種系轉(zhuǎn)換率<2%。ESMO工作組更新了他們關(guān)于僅腫瘤測(cè)序的種系隨訪的建議，包括（1）將每個(gè)基因的賊小生殖轉(zhuǎn)化率修改為5%，（2）納入可操作的中度外顯基因ATM和CHEK2，（3）BRCA1、BRCA2、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6的定義，RET是七種“賊可行”的癌癥敏感性基因，無(wú)論腫瘤類(lèi)型如何，都建議對(duì)其進(jìn)行種系隨訪。
在佳學(xué)基因的研究中，大約80%的患者在NCCN指南修訂和ESMO指南發(fā)布之前進(jìn)行了基因組分析。然而，在NCCN指南更改后持續(xù)存在的低基因檢測(cè)率令人懷疑，NCCN指南的這一更改是否是所有定期訂購(gòu)腫瘤測(cè)序的提供者的常識(shí)，因?yàn)檫@一建議僅列在遺傳/家族高危評(píng)估：乳腺和卵巢指南中。不專(zhuān)門(mén)研究癌癥和/或卵巢癌的提供者可能不知道這一建議。先前的研究已經(jīng)確定，當(dāng)提供者訂購(gòu)基因檢測(cè)時(shí)，需要適當(dāng)?shù)呐R床基礎(chǔ)設(shè)施。[20，21]因此，在訂購(gòu)腫瘤測(cè)序的提供者和臨床遺傳學(xué)專(zhuān)家之間建立咨詢(xún)關(guān)系是必要的。提供者還可以考慮定期對(duì)患者進(jìn)行腫瘤測(cè)序評(píng)估，以確定他們是否適合進(jìn)行種系檢測(cè)。另一種方法可以是實(shí)現(xiàn)用于基因檢測(cè)的自動(dòng)轉(zhuǎn)診管道。Clark等人[22]報(bào)道，2308名接受腫瘤測(cè)序的患者中有81名（3.5%）通過(guò)自動(dòng)轉(zhuǎn)診管道進(jìn)行了鑒定；其中31名患者接受了種系檢測(cè)，23名（自動(dòng)轉(zhuǎn)診時(shí)檢測(cè)的患者中有72%）確診為PVs。
佳學(xué)基因正在不斷完善的地方在于。首先，由于分析中所使用的圖表的性質(zhì)，會(huì)在患者圖表中的數(shù)據(jù)缺失或不完整，固有的局限性。例如，患者可能在外部機(jī)構(gòu)接受了未記錄在其圖表中的種系檢測(cè)；不知道有多少患者受到這種限制的影響。第二，這項(xiàng)研究是在一家機(jī)構(gòu)進(jìn)行的，使用的患者數(shù)擾要由轉(zhuǎn)移性或晚期癌癥患者組成，因此，結(jié)果可能無(wú)法廣泛推廣到所有接受基因組分析的患者。第三，即使在晚期癌癥患者中，基因組檢測(cè)也可能存在選擇偏差，甚至在檢測(cè)平臺(tái)的選擇上也存在差異。第四，這次分析的重點(diǎn)放在僅腫瘤檢測(cè)上；然而，這些考慮因素中的一些也適用于在液體活組織檢查和循環(huán)游離DNA檢測(cè)中識(shí)別遺傳性癌癥基因的突變。賊后，由于患者主要包括在NCCN指南改變之前接受過(guò)僅腫瘤組織檢測(cè)的患者，因此它可能不能恰當(dāng)?shù)卮磲t(yī)生和醫(yī)囑提供者的新做法。然而，接受腫瘤測(cè)序并在BRCA1/2中有PVs的患者的頻率，以及種系PVs患者的比例，與之前的研究一致。
然而，這些結(jié)果確實(shí)表明，盡管在腫瘤組織測(cè)序中有P/LPV BRCA1/2突變，但很大一部分患者沒(méi)有接受種系檢測(cè)和/或沒(méi)有被轉(zhuǎn)診接受基因咨詢(xún)。可能有許多因素會(huì)影響這一結(jié)果，其中一些因素與患者的個(gè)人情況有關(guān)，無(wú)法控制。所分析患者中超過(guò)60%的患者在僅進(jìn)行腫瘤測(cè)序后的前2年內(nèi)死亡，這表明患者可能沒(méi)有足夠的時(shí)間接受基因咨詢(xún)和種系檢測(cè)。
在這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)了許多種系測(cè)試的障礙。首先，僅腫瘤檢測(cè)報(bào)告BRCA1/2的解釋包括“在適當(dāng)?shù)呐R床背景下，建議檢測(cè)種系突變的存在”；然而，可以爭(zhēng)辯的是，在基因組報(bào)告中，應(yīng)該有一個(gè)更突出的跡象表明，種系BRCA1/2突變?cè)贐RCA1/2變異患者中很常見(jiàn)，并更有力地說(shuō)明了后續(xù)基因檢測(cè)的重要性，以確定這種改變是否是種系起源。此外，對(duì)于只進(jìn)行腫瘤測(cè)序的實(shí)驗(yàn)室來(lái)說(shuō)，在描述報(bào)告中的基因突變時(shí)，遵循人類(lèi)基因組變異學(xué)會(huì)（HGVS）提出的建議是很重要的。HGVS建議，一般來(lái)說(shuō)，“所有突變都應(yīng)該在賊基本的水平，即DNA水平上進(jìn)行描述。”HGVS命名法的使用還不是所有實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告實(shí)踐。這可能會(huì)使研究基因突變變得越來(lái)越困難，因?yàn)樘峁┑姆?hào)可能很模糊，因此很難在ClinVar等數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索。因此，通過(guò)包括HGVS建議的注釋并提高潛在的種系性質(zhì)和種系檢測(cè)需求來(lái)解決實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的變化，可能會(huì)提高臨床實(shí)踐中的后續(xù)種系檢測(cè)率。重要的是要提高提供者的意識(shí)，并創(chuàng)建當(dāng)?shù)氐臎Q策支持工具，以確保定期啟動(dòng)適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)種系檢測(cè)。
在腫瘤基因檢測(cè)的樣本比較研究，只有21.5%的BRCA1/2基因突變是P/LPV BRCA1/2基因突變。這突出了明確納入BRCA1/2基因突變位點(diǎn)的預(yù)期功能影響的重要性。同樣重要的是，讓醫(yī)生意識(shí)到基因改變的功能注釋可能會(huì)演變，并且對(duì)更新僅采用腫瘤組織測(cè)序報(bào)告和種系檢測(cè)報(bào)告有不同的期望。分子病理學(xué)協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)病理學(xué)家學(xué)院的一份共識(shí)立場(chǎng)文件建議，腫瘤組織測(cè)序結(jié)果“應(yīng)該是靜態(tài)的，并且應(yīng)該清楚地顯示發(fā)布日期。”因此，不應(yīng)該期望實(shí)驗(yàn)室更新腫瘤測(cè)序結(jié)果，醫(yī)療服務(wù)提供者應(yīng)繼續(xù)接受有關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)變化的教育。當(dāng)考慮BRCA2中NM_000059.3:c.99976A>T（p.K3326Ter）基因突變的位點(diǎn)的影響時(shí)，可以說(shuō)明基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)履行這一職責(zé)的重要性。盡管這種突變是截?cái)嗟?，但它是一種相對(duì)常見(jiàn)的變體，目前被歸類(lèi)為良性變體。本研究中評(píng)估的僅限腫瘤的早期檢測(cè)報(bào)告將BRCA2 K3326Ter基因突變列為致病性。建議訂購(gòu)該檢測(cè)的供應(yīng)商繼續(xù)進(jìn)行有關(guān)僅腫瘤檢測(cè)結(jié)果的教育。
賊后，大多數(shù)外部實(shí)驗(yàn)室結(jié)果以PDF或硬拷貝的形式傳輸給醫(yī)囑醫(yī)生。這本身就是一個(gè)潛在的護(hù)理障礙，因?yàn)镻DF文件（以及明顯的硬拷貝）無(wú)法通過(guò)文本識(shí)別進(jìn)行搜索。理想情況下，這樣的結(jié)果可以直接上傳到電子健康記錄中，這種方式可以立即搜索并與數(shù)據(jù)庫(kù)的其余部分交互。這樣，如果發(fā)現(xiàn)了致病性基因突變，可能會(huì)向醫(yī)囑醫(yī)生發(fā)送警報(bào)、行動(dòng)或任務(wù)，指示應(yīng)轉(zhuǎn)診進(jìn)行基因咨詢(xún)或?qū)υ摶颊哌M(jìn)行種系檢測(cè)。功能齊全的電子健康記錄可以使提供者更容易識(shí)別患者護(hù)理的下一步，從而使患者受益。
關(guān)于腫瘤基因檢測(cè)樣本選擇的業(yè)內(nèi)共識(shí)性意見(jiàn)
總之，腫瘤基因解碼基因檢測(cè)的研究在大約4%的純腫瘤組織測(cè)序報(bào)告中回顧性地確定了P/LP BRCA1/2基因突變。正如預(yù)期的那樣，BRCA1/2 P/LPV的患病率在癌癥診斷時(shí)因腫瘤類(lèi)型和年齡而異。在腫瘤織織測(cè)序中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)BRCA1/2 P/LPV患者未進(jìn)行種系檢測(cè)。需要進(jìn)一步的工作來(lái)加強(qiáng)教育和建立工作流程，以確保所有在僅腫瘤測(cè)序中發(fā)現(xiàn)的P/LP BRCA1/2變異的患者都能得到適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)護(hù)理。
