【佳學基因檢測】股骨頭壞死的基因解碼及其基因檢測

為什么要做股骨頭壞死的基因解碼、基因檢測？

股骨頭壞死（FHON）是一個世界性的具有挑戰(zhàn)性的臨床課題。使用類固醇是股骨頭壞死的主要病因之一。有幾種與股骨頭壞死相關(guān)的遺傳變異。因此，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測的目的是提供對與非甾體和甾體誘導的股骨頭壞死相關(guān)的基因突變的薈萃分析和系統(tǒng)評價的全面總結(jié)。

股骨頭壞死的基因解碼方法

符合條件的研究選自 PubMed 和 MEDLINE 數(shù)據(jù)庫，用于收集各種系統(tǒng)的薈萃分析和評論。使用人類基因組流行病學網(wǎng)絡(luò)的威尼斯標準分配遺傳主效應(yīng)評分，以評估單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 對股骨頭壞死影響的累積證據(jù)。

股骨頭壞死基因解碼的研究結(jié)果

八個研究報告了對基于 SNP 的候選研究的薈萃分析，涵蓋 8 個基因的 13 個基因突變基因檢測。在非類固醇誘導的股骨頭壞死基因突變中，包括 MMP8 中的 jxjy2012390 和 jxjy11225394，腫瘤壞死因子 (TNF)-α 中的 jxjy1800629 和 jxjy361525，內(nèi)含子 4 中的 VNTR，內(nèi)皮一氧化氮合酶 (eNOS) 中的 jxjy1799983 和 jxjy2070744，血管內(nèi)皮生長中的 jxjy2010963因子 (VEGF) 和因子 V 中的 jxjy6025 在每個研究中都顯示出顯著性。類固醇誘導的股骨頭壞死基因突變基因檢測包括載脂蛋白 (Apo)B 中的 jxjy693 和 jxjy1042031、ABCB1 中的 jxjy1045642 和 PAI-1 中的 jxjy1799889 在每個研究中都顯示出顯著性。

股骨頭壞死的基因解碼結(jié)論

根據(jù)股骨頭壞死的基因解碼研究中進行的系統(tǒng)評價，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測重大課題研究組組織了與股骨頭壞死相關(guān)的基因組并檢查了每一個位點對疾病發(fā)生的貢獻。股骨頭壞死的基因解碼基因檢測重大課題研究組的結(jié)果可以為理解股骨頭壞死的致病機制提供一種綜合的基因檢不則方法。預(yù)計這些結(jié)果可能有助于預(yù)診斷策略，評估非類固醇誘導和類固醇誘導的股骨頭壞死的個體風險。

股骨頭壞死基因解碼基因檢測關(guān)鍵詞

股骨頭壞死,傘形檢查,類固醇,多態(tài)性,基因突變,基因檢測

人體基因序列變化與人體疾病特征關(guān)于股骨頭壞死與基因檢測意義的分析

股骨頭壞死是一個世界性的具有挑戰(zhàn)性的臨床課題。法國解剖學家和病理學家 Jean Cruveilhier 將股骨頭壞死描述為伴有晚期并發(fā)癥的髖部創(chuàng)傷。從那時起，許多研究試圖確定股骨頭壞死的病因。根據(jù)對股骨頭壞死進行的病理學研究，發(fā)病機制的分類包括以下內(nèi)容。首先，據(jù)報道，由于血流受損導致特定區(qū)域的循環(huán)受阻是股骨頭壞死的最終途徑。其次，類固醇誘導的股骨頭壞死發(fā)病機制不同，是一種骨內(nèi)間隔綜合征。第三，股骨頭壞死病因復(fù)雜，包括遺傳因素和受環(huán)境危險因素影響。這意味著遺傳因素可能是疾病出現(xiàn)的原因，并且與其他發(fā)病因素密切相關(guān)。在存在這些遺傳易感因素的情況下，股骨頭壞死的風險會增加。

基因解碼表明使用類固醇是股骨頭壞死的主要病因之一。類固醇是股骨頭壞死的劑量依賴性發(fā)病原因。長期使用類固醇可能導致股骨頭塌陷、結(jié)構(gòu)改變和髖關(guān)節(jié)功能障礙。類固醇誘發(fā)股骨頭壞死的發(fā)病機制有多種學說，包括（1）類固醇通過增加皮下脂肪動員引起微血管內(nèi)脂肪栓塞的脂質(zhì)代謝紊亂學說；(2) 供血不足理論認為某些類固醇會干擾股骨頭的血液供應(yīng)并導致血管內(nèi)血栓形成; (3) 骨髓基質(zhì)細胞 (BMSCs) 的脂肪生成，這是參與類固醇誘導的股骨頭壞死發(fā)生和進展的主要機制。盡管許多理論被認為是類固醇誘發(fā)股骨頭壞死的病因，但確切的病理過程仍不清楚。

到目前為止，已經(jīng)解碼了幾種與股骨頭壞死相關(guān)的遺傳因素，包括參與脂質(zhì)代謝和凝血系統(tǒng)的載脂蛋白 (Apo)A；VEGF；因子 V Leiden (FVL)的突變；和纖溶酶原激活物抑制劑 1 型多態(tài)性。此外，還報道了與類固醇誘導的股骨頭壞死相關(guān)的基因因素，包括與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運相關(guān)的基因，如 ABCB1 和 CYP3A ；以及與血管閉塞和凝血障礙有關(guān)的遺傳多態(tài)性，例如 PAI 和 MTHFR。這些基因信息因素是了解股骨頭壞死的非常有用的工具。識別有和沒有可以導致股骨頭壞死的有關(guān)的特定的基因序列將為股骨頭壞死的診斷和治療提供極有價值的信息。

因此，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測的目的是對對與非甾體和甾體誘導的股骨頭壞死相關(guān)的基因突變進行全面分析，以提供股骨頭壞死相關(guān)的基因檢測，并為診斷、治療和早期風險干預(yù)提供基因檢測服務(wù)。

股骨頭壞死的基因解碼分析方法

大數(shù)據(jù)搜索策略和研究數(shù)據(jù)選擇評判標準

自 PubMed 和 MEDLINE 數(shù)據(jù)庫中選擇符合條件的研究，用于根據(jù)系統(tǒng)評價和 Meta 分析指南的先進報告項目收集各種系統(tǒng)性 Meta 分析和評價。搜索策略包括關(guān)鍵字“骨壞死”[MeSH 術(shù)語] OR “骨壞死”[所有字段] OR “avascular”[所有字段] AND “壞死”[所有字段] OR “avascular necrosis”[所有字段]）和“基因"[MeSH 術(shù)語] OR "genes"[All Fields] OR "gene"[All Fields] AND "meta"[Journal] OR "meta"[All Fields]。檢索到的出版物由兩位基因解碼分析師按照標準再進行獨立篩選。根據(jù)共識解決分歧。如果無法做出最終決定，則請出第三名資深基因解碼分析師。在篩選標題和摘要后，再對研究結(jié)果的全部內(nèi)容進行深入評價。

符合條件的研究包括四種類型的薈萃分析：（i）基于 SNP 的系統(tǒng)評價和與股骨頭壞死相關(guān)的基因薈萃分析，（ii）提供有關(guān)統(tǒng)計過程和結(jié)果的明確信息的研究，以及（iii）研究以英文撰寫并于 2012 年 1 月 1 日之后發(fā)表。本次基因解碼分析聚焦成人人群，并且不考慮性別差異，因為與股骨頭壞死相關(guān)的基于 SNP 的一般薈萃分析不分性別進行?；蚪獯a將以下類型的研究排除在外：(i) 沒有對證據(jù)進行定量綜合的系統(tǒng)性薈萃分析，(ii) 非人類研究，(iii) 存在巨大錯誤或質(zhì)量差，以及 (iv) 沒有特定統(tǒng)計數(shù)據(jù)如異質(zhì)性檢驗、檢查的風險因素和總體p價值的研究結(jié)果。

股骨頭壞死如何提行研究數(shù)據(jù)的提取

數(shù)據(jù)提取階段工作通過兩次兩次獨立的分析進行。第一次是由基因解碼師提取數(shù)據(jù)，第二步由另一位基因解碼人員對數(shù)據(jù)進行檢查。為選擇符合條件的研究數(shù)據(jù)，所有研究結(jié)果應(yīng)包括以下信息： (i) 第一作者姓名；(ii) 出版年份；(iii) 每項研究的基因突變基因檢測和效應(yīng)大小 (ES)；(iv) 每篇文章中包含的研究數(shù)量；(v) 樣本量、p值和異質(zhì)性估計。

股骨頭壞死的方法學的可信度分析

方法學可信度質(zhì)量評價通過多重系統(tǒng)評價評估 (??AMSTAR) 工具進行評級。該版本包括 16 個項目，用于評估研究結(jié)果的方法學的可信度。該評估按從高質(zhì)量到非常低質(zhì)量的等級進行評級。

統(tǒng)計分析

使用人類基因組流行病學網(wǎng)絡(luò)的威尼斯標準分配遺傳主效應(yīng)分數(shù)，以評估 SNP 對股骨頭壞死影響的累積證據(jù)。簡而言之，這些指南提供了評估遺傳流行病學累積證據(jù)的標準。證據(jù)的數(shù)量、復(fù)制的程度和防止偏倚是這些指南中的指標。三個級別的證據(jù)是強、中或弱。根據(jù)這些標準，大量證據(jù)和大樣本量確保了檢測關(guān)聯(lián)的足夠能力。通過對數(shù)千個多態(tài)性的全基因組測試，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測重大課題研究組用p評估了主要遺傳效應(yīng)評分類別的證據(jù)至少 < 0.005 的值被認為是強候選資格。表中提供了指南應(yīng)用的具體描述???表1.

表1：擴展人類基因組流行病學網(wǎng)絡(luò)威尼斯標準以評估基因主效應(yīng)的描述

考慮標準	類別	基因解碼操作方案
證據(jù)數(shù)量	A	樣本量超過 1000
	B	樣本量 100–1000
	C	樣本量小于 100
重復(fù)	A	I² < 50%
	B	25% < I² < 50%
	C	I² > 50%
偏差規(guī)避	A	考慮偏差，例如基因分型偏差、人口分層和選擇性報告偏差
	B	基因型定義中的偏差=未報告所做的/沒有質(zhì)量控制檢查/適當?shù)馁\|(zhì)量控制檢查
	C	人口分層 = 未報告做了什么/什么都沒做/相同的血統(tǒng)組/針對報告血統(tǒng)的調(diào)整/基于家庭的設(shè)計/基因組控制、PCA 或類似方法選擇性報告偏差=已發(fā)表數(shù)據(jù)的元分析/回顧性努力以包括未發(fā)表的數(shù)據(jù)/聯(lián)盟內(nèi)的元分析

證據(jù)分為強、中和弱。當每個標準都獲得 A 時，證據(jù)被歸類為強。當在每個標準中都沒有得分 C 但沒有 AAA 時，證據(jù)被歸類為中等。弱證據(jù)在三項標準中的一項中記錄為 C

股骨頭壞死的基因解碼結(jié)果

確定的文章數(shù)量和類型

對于系統(tǒng)評價，從數(shù)據(jù)庫中確定了 24 個研究。剔除不符合研究主題的研究后，剩下13個研究。另外三個研究被評為不合格的研究而被排除，因為它們提供的數(shù)據(jù)不足。排除了其他兩個沒有顯著結(jié)果的研究。最后，選擇了八個符合條件的研究數(shù)據(jù)，因為它們包括令人信服的數(shù)據(jù)、適當?shù)亩ㄐ栽u估、顯著的結(jié)果、是對人的研究和符合股骨頭壞死的基因解碼基因檢測重大課題研究組目的的主題（圖 1）。在 8個研究數(shù)據(jù)中，有 5 個非類固醇誘導的股骨頭壞死的相關(guān)研究，包括 9 種基因突變； 3 個類固醇誘導的股骨頭壞死相關(guān)研究，包括 4 種基因突變。所有研究都是回顧性研究，以確定股骨頭壞死相關(guān)的基因突變基因檢測。研究中包含的所有數(shù)據(jù)都使用血液樣本對受試者特異性基因分型基因檢測。

圖1:研究選擇過程的流程圖

采用SNP基因檢測所得到的主要結(jié)果

在國際范圍內(nèi)共有八個創(chuàng)新性研究得出了基于 SNP 的候選研究的薈萃分析，涵蓋 8 個基因和 13 個基因突變。

在非類固醇誘導的股骨頭壞死中，MMP-8 在 jxjy2012390 和 jxjy11225394 中顯示出有意義的結(jié)果。jxjy11225394 非常顯著，遺傳主效應(yīng)的p值低于 0.00001。根據(jù)威尼斯標準，jxjy11225394 SNP 顯示出強有力的證據(jù)類別。彭等人證明了作為TNF-α的SNP的jxjy1800629和jxjy361525與G等位基因顯示出低優(yōu)勢比。在 jxjy361525 中，等位基因遺傳模型和隱性遺傳模型的優(yōu)勢比低于 0.3，p值低于 0.001。jxjy361525 的這一結(jié)果顯示了極其重要和強有力的證據(jù)，在威尼斯標準中得分為 AAB。宋和李等人報道了 eNOS 基因內(nèi)含子 4 中可變數(shù)量的串聯(lián)重復(fù)序列 (VNTR) 在等位基因遺傳模型和顯性遺傳模型中顯示出很高的顯著性，p值低于 0.001，證據(jù)等級適中。jxjy1799983 和 jxjy2070744 也顯示出幾乎不顯著的結(jié)果和過度的異質(zhì)性，I ²值分別為 80.20% 和 90%。亞洲人的 VEGF 基因 jxjy2010963 在純合子模型和顯性模型中也顯示出顯著的結(jié)果，有強有力的證據(jù)。一個_在 jxjy6025 中記錄了 < 0.001 的值，具有強有力的證據(jù)，這是因子的基因突變。尚等人表明混合種族人群中的 jxjy6025 顯示疾病發(fā)生的可能性很高，優(yōu)勢比為 4.55???（表2）。

表 2：來自非類固醇誘導的股骨頭壞死的合格薈萃分析的基因突變基因檢測

基因突變基因檢測	基因（或近基因）	參考（數(shù)據(jù)收集年份）	種族	樣本量（病例/對照）	納入研究	次要等位基因和參考等位基因	遺傳方式	效應(yīng)模型號類型	優(yōu)勢力比(95% CI)	*遺傳主效應(yīng)的*p值	異質(zhì)性 (%)	威尼斯標準	證據(jù)等級
jxjy2012390	MMP-8	江等人	亞洲人	884/1012	3	A&G	等位基因模型	固定效果	1.34 [1.00–1.79]	0.005	0	不適用	不適用
							雜合子模型	固定效果	1.40 [1.14–1.73]	0.002	0	不適用	不適用
							顯性作用	固定效果	1.39 [1.13–1.71]	0.002	0	不適用	不適用
jxjy11225394	MMP-8	江等人	亞洲人	1184/1211	3	C&T	雜合子模型	固定效果	0.63 [0.51–0.77]	< 0.00001	21	AAB（相當于 AAA）	強的
jxjy1800629	腫瘤壞死因子-α	彭等人	白種人/亞洲人	432/760	7	G&A	等位基因模型	固定效果	0.73 [0.57–0.93]	0.012	17.50	不適用	不適用
							純合子模型	固定效果	0.52 [0.26–1.05]	0.069	10.00	不適用	不適用
							雜合子模型	固定效果	0.68	0.324	6.60	不適用	不適用
							顯性作用	固定效果	0.54 [0.27–1.09]	0.085	10.40	不適用	不適用
							隱性模型	固定效果	0.73 [0.54–0.97]	0.029	0	不適用	不適用
jxjy361525	腫瘤壞死因子-α	彭等人	白種人/亞洲人	432/760	3	G&A	等位基因模型	固定效果	0.27 [0.15–0.49]	< 0.001	0	AAB（相當于 AAA）	強的
jxjy361525	腫瘤壞死因子-α	彭等人	白種人/亞洲人	432/760	3	G&A	隱性模型	固定效果	0.25 [0.14–0.47]	< 0.001	0	AAB（相當于 AAA）	強的
內(nèi)含子 4 中的 VNTR	eNOS	宋和李	白種人/亞洲人	296/329	3	4a & 4b	等位基因模型	固定效果	3.24 [2.04–5.15]	< 0.001	0	BAB	中等
				296/329	3	4a & 4b	顯性作用	固定效果	3.50 [2.12–5.78]	< 0.001	0	BAB	中等
				193/226	2	4a & 4b	隱性模型	固定效果	4.76 [0.77–59.61]	0.094	0	不適用	不適用
jxjy1799983	eNOS	宋和李	亞洲人	403/661	3	T&G	等位基因模型	隨機效應(yīng)	1.72 [0.80–3.70]	0.006	80.20	ABB	中等
jxjy2070744	eNOS	宋和李	亞洲/北美	145/378	2	C&T	等位基因模型	隨機效應(yīng)	1.03 [0.19–5.96]	0.001	90	ABB	中等
jxjy2010963	血管內(nèi)皮生長因子	洪等人	亞洲人	697/877	3	C&G	純合子模型	固定效果	0.82 [0.72–0.93]	0.002	0	AAB（相當于 AAA）	強的
							顯性作用	固定效果	0.79 [0.67–0.92]	0.003	0	AAB（相當于 AAA）	強的
							隱性模型	固定效果	1.29 [1.06–1.59]	0.015	0	不適用	不適用
jxjy6025	因子 V	尚等人	混合	481/867	7	A&G	純合子模型	固定效果	4.55 [2.75–7.52]	< 0.001	0	AAB（相當于 AAA）	強的

粗體表示 OR、p值和遺傳方差的異質(zhì)性，p值 < 0.05

在類固醇誘導的股骨頭壞死中，ApoB 具有基因突變 jxjy693 和 jxjy1042031，主效應(yīng)具有顯著的p值。特別是，jxjy1042031 在顯性遺傳模型中顯示出非常顯著的結(jié)果，不同種族的優(yōu)勢比為 2.90，亞洲人的優(yōu)勢比為 4.81。在 Zhou 等人的研究中，ABCB1 jxjy1045642 基因變異在亞洲人中也顯示出顯著的結(jié)果。PAI-1 jxjy1799889 基因突變基因檢測在純合子模型和顯性模型中顯示出非常顯著的p值低于 0.0005，在龔等人的研究中具有中等證據(jù)等級。

表3：來自類固醇誘導的股骨頭壞死的合格薈萃分析的基因突變基因檢測

基因突變	基因（或近基因）	參考（數(shù)據(jù)收集年份）	種族	樣本量（病例/對照）	納入研究	次要等位基因和主要等位基因	遺傳模型	型號類型	報告的 OR (95% CI)	*遺傳主效應(yīng)的*p值	異質(zhì)性 (%)	威尼斯標準	證據(jù)等級
jxjy693	載脂蛋白B	陳等人	混合	570（總計）	4	C&T	等位基因模型	不適用	2.63 [0.92–7.53]	0.072	58.00	不適用	不適用
							雜合模型	不適用	2.46 [1.27–4.77]	0.008	54.50	不適用	不適用
							純合模型	不適用	7.70 [1.23–48.18]	0.029	24.40	不適用	不適用
							隱性模型	不適用	7.16 [1.19–43.05]	0.031	32.10	不適用	不適用
jxjy693	載脂蛋白B	陳等人	混合	725（總計）	5	C&T	顯性作用	不適用	2.99 [1.71–5.22]	< 0.001	31.30	BBB	中等
jxjy1042031	載脂蛋白B	陳等人	混合	572（總）	4	G &A/C	顯性作用	不適用	2.90 [1.49–5.65]	0.002	50.30	商業(yè)銀行	虛弱的
jxjy1042031	載脂蛋白B	陳等人	中國	415（總計）	3	G &A/C	顯性作用	不適用	4.81 [2.05–11.30]	< 0.001	0	BAB	中等
jxjy1801133	MTHFR	陳等人	混合	251（總計）	3	C&T	等位基因	不適用	0.92 [0.59–1.44]	0.710	12.90	不適用	不適用
							雜合模型	不適用	0.62 [0.33–1.17]	0.144	22.10	不適用	不適用
							純合模型	不適用	1.24 [0.48–3.21]	0.653	0	不適用	不適用
							隱性模型	不適用	1.54 [0.63–3.76]	0.339	0	不適用	不適用
				507（總計）	4	C&T	顯性作用	不適用	0.94 [0.61–1.45]	0.775	23.40	不適用	不適用
jxjy1045642	ABCB1	周等人	亞洲/混合	336/712	7	T&C	等位基因	固定效果	0.68 [0.54–0.84]	0.295	18.30	不適用	不適用
							雜合模型	固定效果	0.73 [0.53–1.00]	0.722	0	不適用	不適用
							純合子模型	隨機效應(yīng)	0.43 [0.26–0.69]	0.049	58.10	不適用	不適用
							隱性模型	隨機效應(yīng)	0.52 [0.34–0.81]	0.009	70.30	不適用	不適用
							顯性作用	固定效果	0.64 [0.48–0.87]	0.830	0	不適用	不適用
jxjy2032582	ABCB1	周等人	混合	275/574	5	T/A &G	等位基因	固定效果	0.73 [0.58–0.90]	0.587	0	不適用	不適用
							雜合模型	固定效果	0.66 [0.45–0.96]	0.985	0	不適用	不適用
							純合子模型	固定效果	0.52 [0.34–0.82]	0.560	0	不適用	不適用
							隱性模型	固定效果	0.71 [0.49–1.01]	0.385	3.9	不適用	不適用
							顯性作用	固定效果	0.61 [0.43–0.87]	0.959	0	不適用	不適用
jxjy1799889	PAI-1	龔等人	混合	108/917	4	4G/5G	等位基因模型	不適用	1.93 [1.15–3.26]	0.014	0.0004 (P)	不適用	不適用
							純合子模型	不適用	3.22 [1.67–6.21]	< 0.0005	0.00111 (P)	ACB	中等
							顯性作用	不適用	2.31 [1.53–3.49]	< 0.0005	0.06 (P)	ACB	中等
							隱性模型	不適用	2.30 [1.24–4.30]	0.009	0.162 (P)	不適用	不適用

粗體表示 OR、p值和遺傳方差的異質(zhì)性，p值 < 0.05

符合條件的薈萃分析的定性方法評估

使用 AMSTAR 工具對研究結(jié)果進行定性方法評估，如表中所述???表4. 宋等人顯示最低分數(shù)為 7，而 Yu Zhang 等人最高分10.5。

表 4:使用 AMSTAR 工具對符合條件的薈萃分析進行定性方法學評估

參考	清單																全部的
參考	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	全部的
陳等人	1	0.5	1	0.5	1	1	0	0.5	0	1	0	0	0	1	1	1	9.5
江等人	1	0.5	1	0.5	1	1	0	0.5	0	0	0	0	0	1	1	1	8.5
彭等人	1	0.5	1	0.5	1	1	0	0.5	0	1	0	0	0	1	1	1	9.5
宋等人	1	0.5	1	0	0	0	0	0.5	0	1	0	0	0	1	1	1	7
洪等人	1	0.5	1	0.5	1	1	0	0.5	0	1	0	0	0	1	1	1	9.5
周等人	1	0.5	1	0	1	1	0	0.5	0	1	0	0	0	1	1	1	9
尚等人	1	0.5	1	0.5	1	1	0	0.5	0	0	0	0	0	1	1	0	7.5
龔等人	1	0.5	1	0.5	1	1	0	0.5	0	0	0	0	0	1	1	1	8.5

縮寫：0，無；1、是的；1.5，部分是；AMSTAR，一種評估系統(tǒng)評價的測量工具

股骨頭壞死診斷與治療的國際同行分析

在股骨頭壞死的基因解碼基因檢測研究中，非甾體誘導的股骨頭壞死變異基因是 MMP-8（jxjy2012390 和 jxjy11225394）、TNF-α（jxjy1800629 和 jxjy361525）、eNOS（內(nèi)含子 4 中的 VNTR、jxjy1799983 和 jxjy2070744）、VEGF（jxjy2010963） , 和因子 V (jxjy6025)。其中，MMP8、TNF-α、eNOS和因子V的變異具有較高的顯著性，尤其是TNF-α（jxjy361525）和eNOS（內(nèi)含子4中的VNTR）的變異在兩種以上的模型中顯示顯著性。同時，類固醇誘導的股骨頭壞死中具有基因突變基因檢測的基因是ApoB（jxjy693和jxjy1042031）、ABCB1（jxjy1045642）和PAI-1（jxjy1799889）。其中，ApoB和PAI-1中包含的基因變異的作用具有較高的顯著性，特別是PAI-1（jxjy1799889）中的變體在兩種以上的模型具有顯著性。

PAI-1 基因是纖溶的重要調(diào)節(jié)因子，因為它作為纖溶酶原激活物的抑制劑發(fā)揮作用。jxjy1799889是PAI-1基因中研究最多的多態(tài)性，在675個核苷酸位置有鳥嘌呤缺失。PAI-1-675 4G 等位基因顯示出比 PAI-1-675 5G 等位基因更高的轉(zhuǎn)錄活性，而 PAI-1-675 4G 等位基因與血漿中更高的 PAI-1 水平有關(guān)。在這項研究中，jxjy1799889 的等位基因和隱性模型顯示出與類固醇誘導的股骨頭壞死高度顯著相關(guān)。也就是說，PAI-1 4G 變體的攜帶者發(fā)生類固醇誘導的股骨頭壞死的風險高于 5G 變體的攜帶者。似乎4G等位基因是一個重要的致病因素，其基本功能是干擾PAI-1基因的表達。PAI-1基因的低表達可能是纖維蛋白溶解低的股骨頭壞死的原因。

MMP-8 通常在中性粒細胞中表達，但也在軟骨細胞和滑膜成纖維細胞中表達，位于染色體 11q22.3。MMP-8與股骨頭壞死關(guān)聯(lián)的確切機制是佳學基因解碼正在進一步深入研究的課題，但多項研究表明，這是對骨組織重塑和發(fā)育中細胞外基質(zhì)分解途徑的調(diào)節(jié)作用的結(jié)果，或者MMP-8可能影響股骨頭的損傷和炎癥。在股骨頭壞死的基因解碼研究中，jxjy11225394的雜合子模型具有很強的證據(jù)等級和顯著性，p值 < 0.00001，非類固醇誘導的股骨頭壞死的平均 OR 為 0.63。推測MMP-8對非甾體誘導的股骨頭壞死具有保護作用。

基因解碼明確指出，像 TNF-α 基因 308 或 -238 這樣的 TNF-α 啟動子多態(tài)性會影響轉(zhuǎn)錄活性。一些研究表明，非類固醇誘導的股骨頭壞死的病理生理學與骨細胞和成骨細胞的凋亡有關(guān)。此外，據(jù)報道 TNF-α 會影響骨細胞和成骨細胞釋放與破骨細胞增殖和成熟相關(guān)的細胞因子。因此，TNF-α的多態(tài)性可以改變成骨細胞和破骨細胞的活化，從而導致非甾體誘導的股骨頭壞死惡化。在股骨頭壞死的基因解碼研究中，作為 TNF-α 多態(tài)性的 jxjy1045642 在等位基因和隱性模型中表現(xiàn)出高度顯著性。在等位基因和隱性模型中，平均 OR 分別為 0.27、0.25，這可能意味著 TNF-α 的下調(diào)對非類固醇誘導的股骨頭壞死具有保護作用。

ABCB1 基因編碼轉(zhuǎn)運蛋白 p-糖蛋白 (P-gp)，它在將外來物質(zhì)泵出細胞方面具有關(guān)鍵功能。在Ning Han等的研究中，BMSCs成骨細胞成熟的前體，由于 BMSCs 減少，當P-gp在類固醇誘導的股骨頭壞死中被抑制時，發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞（BMSC）的過度脂肪生成，表明股骨頭中的骨形成受到抑制。在這項研究中，類固醇誘導的股骨頭壞死中的 jxjy1045642 降低了具有次要 T 等位基因的疾病發(fā)病風險。說明ABCB1基因可能是調(diào)節(jié)激素誘導的股骨頭壞死的重要基因。

已知位于染色體 7q35-q36 上的 eNOS 基因會增加 NO。已知 NO 介導血管生成和血管舒張。然而，它的關(guān)鍵作用是預(yù)防血栓形成，這是非類固醇誘導的股骨頭壞死的主要病理生理機制。內(nèi)含子 4 中的 27 bp 可變 VNTR 是 eNOS 的多態(tài)性，包括野生 4b 等位基因和突變的 4a 等位基因。這種 4b/a 多態(tài)性與 NO 血漿濃度降低有關(guān)。在這項研究中，eNOS 基因中的 4b/a 多態(tài)性在非甾體誘導的股骨頭壞死中顯示出高度的意義。這可能意味著eNOS的表達降低可能導致非類固醇誘導的股骨頭壞死的發(fā)生。此外，eNOS 基因中的 jxjy1799983 和 jxjy2070744 多態(tài)性也顯示出顯著性，但它們的異質(zhì)性太高（jxjy1799983 為 80.20%，jxjy2070744 為 90%）。

已知 VEGF 在股骨頭壞死的壞死區(qū)高度表達。它的主要作用是血管生成和成骨。還報道了 VEGF 基因促進骨髓細胞和近內(nèi)皮細胞增殖。在這項研究中，被稱為 VEGF -634G/C 多態(tài)性的 jxjy2010963 具有很高的顯著性。對所有遺傳模型進行評估時，純合子和顯性模型的平均 OR 低于 1.00，而隱性模型的平均 OR 超過 1.00，表明 jxjy2010963 的遺傳模型可能在預(yù)測股骨頭壞死風險方面具有重要作用。

因子 V (FV) 是眾所周知的參與血液凝固過程的成分。因子 V Leiden (FVL) 基因突變是 FV 的典型多態(tài)性，可導致血栓形成傾向和血管內(nèi)凝血障礙。多項研究表明，F(xiàn)VL 基因突變引起的血栓形成可能是非類固醇誘導的股骨頭壞死的主要病因。在股骨頭壞死的基因解碼研究中，作為FVL基因多態(tài)性的jxjy6025在純合子模型中表現(xiàn)出高度顯著性。平均 OR 為 4.55。有強有力的證據(jù)。這可能意味著因子 V 的下調(diào)可能會增加股骨頭壞死發(fā)生的風險。

APO 是通過與細胞受體相互作用介導正常脂質(zhì)代謝的主要血漿蛋白。據(jù)報道，APO 是評估類固醇誘導的股骨頭壞死中脂質(zhì)代謝紊亂的敏感標志物。在 Karami 等人的一項研究中，jxjy693 的 C 等位基因與高家族膽固醇水平高度相關(guān)。相比之下，T 等位基因的存在具有保護作用。jxjy1042031 也被認為對調(diào)節(jié) ApoB 與膽固醇受體的結(jié)合能力很重要。在股骨頭壞死的基因解碼研究中，作為 ApoB 多態(tài)性的 jxjy693 和 jxjy1042031 在優(yōu)勢模型中均表現(xiàn)出高顯著性。他們的平均 OR 超過 2.5，這意味著如果 ApoB 功能不佳，股骨頭壞死發(fā)生率的風險可能會增加。這些結(jié)果表明，脂質(zhì)代謝紊亂可能導致股骨頭脂肪生成，這是類固醇誘導的股骨頭壞死的主要原因之一。

簡而言之，非類固醇誘導的相關(guān)基因是MMP-8、TNF-α、eNOS、VEGF和因子V，類固醇誘導的相關(guān)基因是ApoB、ABCB1和PAI-1。股骨頭壞死的總體基因機制如圖 1 所示。

圖 2:與股骨頭壞死（FHON）相關(guān)的整體基因機制。紅色箭頭表示股骨頭壞死的危險因素，綠色箭頭表示股骨頭壞死的保護因素

有待繼續(xù)進步的股骨頭壞死基因解碼基因檢測

股骨頭壞死的基因解碼研究有幾個局限性。首先，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測重大課題研究組的研究在數(shù)據(jù)收集中排除了性別因素。其次，沒有具體說明種族的分類。第三，未對研究結(jié)果進行進一步驗證。第四，雖然這項研究包括了來自各種論文的許多 SNP 結(jié)果，但它受到當時可用研究的限制。第五，股骨頭壞死的基因解碼研究包含大量來自各種參考文獻的薈萃分析。因此，結(jié)果可能導致高估一個或另一個基因的實際意義。最后，薈萃分析中報告的大多數(shù)基因突變基因檢測僅在搜索包含基因突變的薈萃分析時出現(xiàn)一次，以僅收集與類固醇誘導的股骨頭壞死和非類固醇誘導的股骨頭壞死相關(guān)的高效數(shù)據(jù)。

股骨頭壞死基因解碼基因檢測結(jié)論

基于對已發(fā)表論文的系統(tǒng)回顧，股骨頭壞死的基因解碼基因檢測重大課題研究組組織了與股骨頭壞死相關(guān)的基因組并檢查了每個貢獻。股骨頭壞死的基因解碼基因檢測重大課題研究組的結(jié)果可以為理解股骨頭壞死病因機制提供一種綜合方法。預(yù)計這些結(jié)果可能有助于預(yù)診斷策略和評估非類固醇誘導和類固醇誘導的股骨頭壞死的個體風險。

更多與本文內(nèi)容相關(guān)的科學依據(jù)：

Integrative analyses of genes related to femoral head osteonecrosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies.

Published online 2022 Mar 28. doi: 10.1186/s13018-022-03079-4

J Orthop Surg Res。2022; 17：182

(責任編輯：佳學基因)

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