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【佳學(xué)基因檢測(cè)】波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)Potocki-Shaffer syndrome

【佳學(xué)基因檢測(cè)】波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)Potocki-Shaffer syndrome.遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀:《骨科基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)推薦》在列舉了北京、上海等地區(qū)的知名基因檢測(cè)構(gòu)的同時(shí),也介紹了通

佳學(xué)基因檢測(cè)】波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)Potocki-Shaffer syndrome


遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

《骨科基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)推薦》在列舉了北京、上海等地區(qū)的知名基因檢測(cè)構(gòu)的同時(shí),也介紹了通過基因檢測(cè)阻斷遺傳疾病介紹。波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)是通過基因測(cè)序、染色體分析等方法,檢測(cè)英文名稱為Potocki-Shaffer Syndrome,又被譯為波托茨基-謝弗征候群的疑似疾病的確診、重新診治的疾病表現(xiàn)。如果臨床診斷正確,波托茨基-謝弗綜合癥 (PSS) 是一種罕見的非反復(fù)性連續(xù)基因缺失綜合征,基因突變發(fā)生在染色體 11p11.2。 根據(jù)佳學(xué)基因的記錄,正確診斷的患者存在三個(gè)基因單倍體不足的最小區(qū)域,ALX4(頂葉孔)、EXT2(多發(fā)性外生骨疣)和 PHF21A(顱面異常和智力障礙)。波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)表型的其余部分仍然與數(shù)據(jù)庫(kù)記錄的特定基因無關(guān),在這種情況下,需要基于基因解碼的技術(shù)進(jìn)行分析。 波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)分享兩個(gè)新案例。 由于缺失的大小變化很大,骨科疾病的致病基因鑒定基因解碼根據(jù)波托茨基-謝弗綜合癥的定義將患者分成了三組。 基因解碼研究依據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果及臨床表征將23 例歸為有效波托茨基-謝弗綜合癥 病例(ALX4、EXT2 和 PHF21A),其中14 例具有 EXT2-ALX4,3 例僅具有 PHF21A。 在后者中,同科疾病基因解碼記錄了一個(gè)新的男性患者童,表現(xiàn)出發(fā)育遲緩、牛奶咖啡斑、產(chǎn)后內(nèi)襯過度生長(zhǎng)和西樣癲癇性腦病。 骨科疾病的基因解碼認(rèn)為波托茨基-謝弗綜合癥病例可能在生命早期出現(xiàn)癲癇性痙攣,而 PHF21A 很可能是致病基因。 鑒于它們的微妙表現(xiàn),這些可能會(huì)被忽視,如果不加以治療,可能會(huì)導(dǎo)致疾病向嚴(yán)重型轉(zhuǎn)化或發(fā)育過程的惡化。 及時(shí)的治療可能會(huì)改善波托茨基-謝弗綜合癥的臨床表現(xiàn)并改善患者的預(yù)后。 基于基因解碼的基因檢測(cè)分析還表明 PHF21A 是過度生長(zhǎng)表型的候選基因。

染色體基因檢測(cè)與染色體疾病

結(jié)構(gòu)遺傳變異是一類通常跨越超過 1 kb 的序列改變。 它們包括數(shù)量變異,如拷貝數(shù)變異 (CNV)、最普遍的結(jié)構(gòu)變異類型和其他改變,包括染色體重排。 它們可以跨越數(shù)千到數(shù)百萬個(gè)堿基,其拷貝數(shù)因個(gè)體而異,并且是 DNA 獲得或丟失的結(jié)果。

CNV 可能導(dǎo)致基因組紊亂、與大量收益相關(guān)的孟德爾疾病和遺傳物質(zhì)丟失。 目前已知許多明確描述的基因組疾病,可分為兩大類:反復(fù)性基因組疾病,跨越同一區(qū)域并在不同患者中獨(dú)立從頭開始,以及非反復(fù)性基因組疾病,其范圍不同 在每個(gè)患者中,盡管總是包括疾病相關(guān)基因。 反反復(fù)生的重排是由側(cè)翼低拷貝重復(fù)序列 (LCR) 或重復(fù)元素(如 LINE 和 HERV 元素)之間的非等位基因同源重組 (NAHR) 引起的。 非經(jīng)常性重排是由更復(fù)雜的機(jī)制引起的,例如非同源末端連接 (NHEJ)、叉停滯和模板轉(zhuǎn)換 (FoSTeS)/微同源介導(dǎo)的 BIR (MMBIR)。 因此,它們的斷點(diǎn)是可變的,阻礙了與疾病相關(guān)的致病基因的鑒定。

基因組疾病可包括 (i) 連續(xù)基因缺失或重復(fù),如 Williams-Beuren 綜合征 (MIM# 194050) 中所見,其中存在不止一個(gè)致病基因或 (ii) 基因或基因部分(外顯子)的 CNV 導(dǎo)致 孟德爾疾?。ɡ?,Rubinstein-Taybi 綜合征;MIM# 180849)。

主要的分子機(jī)制與劑量敏感基因的變化有關(guān),換句話說,其劑量對(duì)確定健康表型至關(guān)重要的基因。 導(dǎo)致單倍體不足的缺失或?qū)е氯睹舾行缘闹貜?fù)都可能導(dǎo)致表型。 在基因組疾病的關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)鑒定致病基因是復(fù)雜的。 它可以依賴于 GnomAD 聯(lián)盟提供的單倍體不足分?jǐn)?shù)的可用性,以及對(duì)幾個(gè)受影響的受試者的檢測(cè),這些受試者具有在幾個(gè)候選基因上顯示重疊的刪除/重復(fù)區(qū)域。

染色體基因檢測(cè)與波托茨基-謝弗綜合癥

波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)將注意力集中在波托茨基-謝弗綜合癥綜合征 (PSS) 上,這是一種罕見的非反復(fù)性連續(xù)基因缺失綜合征,定位于 11p11.2 (MIM# 601224)。 經(jīng)典表型包括多發(fā)性外生骨疣、雙頂孔和神經(jīng)發(fā)育遲緩作為主要特征。 男性的顱面異常、癲癇、手指變細(xì)、眼睛和聽力異常、甲狀腺機(jī)能減退、免疫缺陷和生殖器畸形也有報(bào)道。

佳學(xué)基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)記錄存在三個(gè)基因單倍體不足的關(guān)鍵最小區(qū)域:aristaless 樣同源框 4(ALX4、MIM* 605420)、exostosin 2(EXT2、MIM* 60821)和 PHD 指蛋白 21A(PHF21A、MIM* 608325)。 在極少數(shù)情況下,缺失會(huì)向著絲粒延伸,導(dǎo)致與 WAGR 綜合征(Wilms 腫瘤、無虹膜、泌尿生殖系統(tǒng)異常/性腺母細(xì)胞瘤和智力低下)重疊。 PAX6(導(dǎo)致無虹膜癥,MIM# 106210)和 WT1 基因(誘發(fā) Wilms 腫瘤、生殖器異常和腎病,MIM# 194072)的單倍體不足導(dǎo)致主要的 WAGR 特征。

波托茨基-謝弗綜合癥記錄了根據(jù)缺失中波托茨基-謝弗綜合癥綜合征相關(guān)基因的存在將患者分為三類(ALX4、EXT2 和 PHF21A;EXT2-ALX4;僅 PHF21A)。 波托茨基-謝弗綜合癥綜合征還有一個(gè)新的 PSS 女性患者案例 (Decipher 286390) 和第三個(gè)在男性中發(fā)現(xiàn)的最小的 11p11.2 新發(fā)微缺失染色體突變。染色體檢測(cè)跨越 PHF21A (Decipher 415213) 發(fā)育遲緩 (DD)、智力障礙 (ID)、牛奶咖啡斑 , liner 產(chǎn)后過度生長(zhǎng), 西樣耐藥性癲癇。 后一種情況有助于更好地定義 PHF21A 在表型中的作用。
 

波托茨基-謝弗綜合癥基因檢測(cè)多案例分析

在連續(xù)基因綜合征中,導(dǎo)致表型的致病基因的鑒定依賴于具有不同但重疊的缺失/重復(fù)的患者的可用性以及跨越 CNV 的基因的功能或遺傳數(shù)據(jù)。 在 Potocki-Shaffer 綜合征中,佳學(xué)基因解碼提出三個(gè)基因是致病基因:ALX4、ELX2 和 PHF21A。 波托茨基-謝弗綜合征基因檢測(cè)為改善該綜合征的基因型-表型相關(guān)性,收集并分析了臨床基因檢測(cè) 40 例案例數(shù)據(jù)。

涉及 ALX4、ELX2 和 PHF21A 基因缺失的患者具有主要的波托茨基-謝弗綜合征特征:雙頂孔、多發(fā)性外生骨疣以及分別與 ALX4、ELX2 和 PHF21A 相關(guān)的智力障礙和顱面異常。 還建議使用 ALX4 的單倍體不足來解釋一些患有 PSS 的男性的小陰莖。

SLC35C1、PEX16 和 GYLT1B 已被提議作為大多數(shù)波托茨基-謝弗綜合征患者的肌張力減退的候選基因。 實(shí)際上,這些基因并非單倍體不足(pLI 分?jǐn)?shù)接近 0),它們不太可能導(dǎo)致這種情況。

波托茨基-謝弗綜合征基因檢測(cè)對(duì) PHF21A 在波托茨基-謝弗綜合征中的作用進(jìn)行了深入研究。 在患有智力發(fā)育障礙和顱面畸形的患者中發(fā)現(xiàn)了PHF21A 的破壞性變異,例如平衡易位、截短或錯(cuò)義變異。 值得注意的是,PHF21A 破壞也與肌張力減退和不同類型的癲癇有關(guān),其中包括西樣癲癇性腦病。 West 綜合征 (WS) 包括由嬰兒痙攣癥(癲癇)、高度節(jié)律失常(EEG 模式)和智力障礙組成的三聯(lián)征。 WS 的嬰兒痙攣是微妙而短暫的,它們會(huì)在 2 歲時(shí)消失,如果沒有經(jīng)過訓(xùn)練和有經(jīng)驗(yàn)的眼睛識(shí)別,通常會(huì)被忽視。 他們的早期診斷和更為及時(shí)的治療延遲對(duì)于避免他們的長(zhǎng)期發(fā)病率(例如智力殘疾或更嚴(yán)重的癲癇類型)至關(guān)重要。

波托茨基-謝弗綜合征基因檢測(cè)注意到,在疾病的初始階段(10 個(gè)月大),患者 1(密碼 415213)也被診斷出 West 綜合征,這表明該特征存在于 PSS 的早期階段。 我們分析了整個(gè) PSS 文獻(xiàn)隊(duì)列中癲癇/癲癇發(fā)作的報(bào)告,但我們無法找到更多嬰兒痙攣癥/WS 病例。 我們認(rèn)為診斷時(shí)先證者的年齡可能是最相關(guān)的解釋,因?yàn)閶雰函d攣癥的早期發(fā)作和微妙的臨床表現(xiàn)。 在某些情況下,不良的臨床描述或不同的缺失大小可能隱藏了 WS 特征。 另一方面,我們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新生兒,同時(shí)在具有 PHF21A 點(diǎn)突變(一個(gè)截?cái)嗪鸵粋€(gè)錯(cuò)義變異)的病例中搜索嬰兒痙攣癥。 我們的觀察需要未來的臨床證實(shí); 但是,如果嬰兒痙攣癥確實(shí)存在于 PSS 的早期階段并且未得到治療,它們可能會(huì)導(dǎo)致智力障礙或這種疾病中描述的更嚴(yán)重類型的癲癇。 由于 PHF21A 與智力障礙密切相關(guān),我們認(rèn)為它也可能是嬰兒痙攣癥和癲癇癥的主導(dǎo)基因。

由 PHF21A 編碼的組蛋白甲基閱讀器蛋白 (BHC80) 以其在胚胎發(fā)生過程中調(diào)節(jié)大量神經(jīng)元基因的作用而聞名,它在神經(jīng)細(xì)胞和面部骨骼結(jié)構(gòu)的發(fā)育中尤為重要。 它是一個(gè)非常保守的基因,對(duì)變異高度不耐受(pLI = 1.0;Z-score = 2.86,GnomAD ver.2.1.1 http://gnomad.broadinstitute.org/)。 這種閱讀器蛋白是 LSD-coREST 復(fù)合體的一部分,并通過專門的基序識(shí)別核心 H3K4 上的表觀遺傳標(biāo)記,研究人員推測(cè)這有助于保持組蛋白去甲基化和基因關(guān)閉(抑制)。 這些目標(biāo)基因具有特定的順式調(diào)節(jié)元件,稱為抑制元件 1 (RE1) 或神經(jīng)限制性消音器 (NRS)。 其中包括 SCN2A 或 SCN3A,鈉通道編碼基因,與癲癇性腦病密切相關(guān)。 PHF21A 單倍體不足確實(shí)改變了這些基因的表達(dá),正如在患者衍生的 PHF21A 單倍體不足細(xì)胞系中所證明的那樣。

關(guān)于畸形特征,如短頭/小頭畸形和輕度小頜畸形,PHF21A 的作用得到了斑馬魚模型的生成和拯救的支持,其中 PHF21A 直系同源抑制在頭部、面部和下巴的發(fā)育中產(chǎn)生異常。 然而,并非所有具有影響 PHF21A 的缺失的患者都存在這些特征,這表明外顯率不有效。

(責(zé)任編輯:佳學(xué)基因)
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