【基因檢測 標準】單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南

（本文刊于：中華心血管病雜志, 2019,47(3) : 175-196
作者：中華醫(yī)學會心血管病學分會正確心血管病學學組中國醫(yī)療保健國際交流促進會正確心血管病分會中華心血管病雜志編輯委員會 ）

摘要

單基因遺傳性心血管疾病是指由單基因突變導致并符合孟德爾遺傳規(guī)律的心血管疾病。很多此類疾病臨床表現(xiàn)高危，在我國發(fā)病人群總數(shù)龐大，且呈現(xiàn)家族聚集的特點。目前，基因診斷在該類疾病的診斷、危險評估、防治以及選擇性生育方面的作用日益重要，但國內外皆缺少針對性、綜合性的指南。而心血管醫(yī)生對基因診斷的作用及適用范圍普遍認識不足，限制了其在臨床診療中的合理應用。本指南針對上述問題進行了系統(tǒng)闡述，并根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)做出推薦，以期促進和規(guī)范基因診斷在單基因遺傳性心血管疾病中的應用。

單基因遺傳是指個體性狀受一對等位基因控制，按照孟德爾遺傳定律進行傳遞。單基因遺傳性心血管疾病是指以心血管損害為先進表型或伴有心血管損害的單基因遺傳性疾病，數(shù)量達百余種。本指南主要針對臨床較為常見、致病基因明確的單基因遺傳性心血管疾病。

多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的患病率為約1/500。加之我國人口基數(shù)大，而此類疾病又呈現(xiàn)家族聚集性，因此單基因遺傳性心血管疾病患者總數(shù)龐大，且涉及對患者整個家族的影響，不容小覷。

基因診斷不僅有助于單基因遺傳性心血管疾病患者及其親屬的早期診斷和鑒別診斷，還對預后危險分層、治療策略制定、遺傳篩查以及選擇性生育等有重要的指導作用。本指南旨在規(guī)范單基因遺傳性心血管疾病基因診斷的概念和流程，使其切實、有效地應用到臨床診療工作中。

本指南對推薦類別的表述沿用國際通用的方式。

Ⅰ類：指已證實和/或一致公認有益、有用和有效的操作或治療。

Ⅱ類：指有用和/或有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點的操作或治療。

Ⅱa類：有關證據(jù)/觀點傾向于有用和/或有效，應用這些操作或治療是合理的。

Ⅱb類：有關證據(jù)/觀點尚不能被充分證明有用和/或有效，可考慮應用。

Ⅲ類：指已證實和/或一致公認無用和/或無效，并對一些病例可能有害的操作或治療，不推薦使用。

由于單基因遺傳性心血管疾病的致病原因特殊，且患病率普遍較低，故開展基于基因診斷的大規(guī)模隨機對照臨床試驗并不合適，因此常見疾病指南的證據(jù)水平分類方法不適用本指南。本指南根據(jù)單基因遺傳性心血管疾病的病因特點、疾病規(guī)律和研究模式，參考同類指南，對證據(jù)來源的水平表述如下。

A級：證據(jù)來源于大規(guī)模或中等規(guī)模人群隊列，或大量家系報道。

B級：證據(jù)來源于小規(guī)模人群隊列或多個家系報道。

C級：證據(jù)來源于少量家系報道或專家共識意見。

單基因遺傳性心血管疾病基因診斷總則

1．檢測基因：

大多數(shù)單基因遺傳性心血管疾病存在多個致病基因，但各個基因致病性的證據(jù)強弱不一。本指南僅推薦篩查有家系共分離證據(jù)支持的明確致病基因（Ⅰ，A）^[1,2]。

若篩查可能致病基因，對發(fā)現(xiàn)的基因變異致病性應通過家系共分離證據(jù)判斷，并謹慎解釋（Ⅱa，B）^[3,4]。

2．適用人群：

臨床證據(jù)確診的單基因遺傳性心血管疾病患者（Ⅰ，A）^[5]。

臨床證據(jù)疑似的單基因遺傳性心血管疾病患者（Ⅱa，B）^[6]。

先證者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，推薦家系直系親屬通過Sanger測序進行同一基因突變檢測（Ⅰ，A）^[7]；如果致病基因突變在家系中與疾病不連鎖，推薦使用目標基因靶向測序、全外顯子測序等二代測序技術（NGS）對不連鎖患者重新進行基因篩查，檢測是否存在其他致病基因突變（Ⅱa，C）^[8,9]。

先證者發(fā)現(xiàn)攜帶意義未明的基因變異時，應通過家系篩查明確變異致病性（Ⅱa，B）^[3]。

先證者未發(fā)現(xiàn)致病基因突變時，不推薦對家系成員（無論是否患?。┻M行基因檢測（Ⅲ，A）。

3．臨床應用推薦：

患者發(fā)現(xiàn)致病基因突變，結合臨床表型，可以幫助確診和鑒別診斷（Ⅰ，A）^[7,10]。

先證者未檢出致病基因突變不能有效排除遺傳致?。á?，A）^[7]。

對發(fā)現(xiàn)致病基因突變先證者的家系進行遺傳篩查，有助于發(fā)現(xiàn)新的患者和致病基因突變攜帶者（Ⅰ，A）^[7]；對于未發(fā)病的基因突變攜帶者，應進行臨床隨訪和酌情干預（Ⅱa，B）；未攜帶致病基因突變的成員，可基本排除患此疾病的風險，不推薦進行針對性的臨床隨訪和干預（Ⅲ，A）^[11]。

攜帶明確致病基因突變的患者，若有意愿并在符合倫理的前提下，可以通過選擇性生育獲得不攜帶該致病基因突變的后代（Ⅰ，B）^[12]。

心肌病

一、HCM

1．概述：

HCM是一種以心肌肥厚為特征的心肌疾病，主要表現(xiàn)為左心室壁增厚。通常指二維超聲心動圖測量的室間隔或左心室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者成人≥13 mm、兒童≥11 mm，一般不伴有左心室腔擴大。診斷需排除負荷增加，如高血壓、主動脈瓣狹窄和先天性主動脈瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。另外，有些罕見或少見的HCM擬表型疾病，心肌肥厚的特點也符合HCM的診斷，約占臨床診斷HCM的5%~10%^[13]。HCM的不良預后包括心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）、心力衰竭和卒中，是≤35歲的年輕人SCD的首要原因^[14]。

2．致病基因：

HCM是賊為常見的單基因遺傳性心血管疾病^[15]，主要為常染色體顯性遺傳，偶見常染色體隱性遺傳^[11]?，F(xiàn)已報道近30個基因與HCM發(fā)病有關，其中10個為明確致病基因，分別編碼粗肌絲、細肌絲和Z盤結構蛋白等（表1）。約60%的家族性和30%的散發(fā)性HCM患者可檢測到明確的致病基因突變，以編碼肌小節(jié)蛋白的基因為主^[9,16]。有些HCM擬表型疾病，心肌肥厚的特點也符合HCM的診斷，包括GLA基因突變導致的Anderson-Fabry病、LAMP2基因突變導致的Danon病、PRKAG2基因突變導致的糖原貯積病（glycogen storage disease，GSD）、TTR基因突變導致的系統(tǒng)性淀粉樣變、GAA基因突變導致的龐貝病。另外，有些罕見或少見綜合征也合并HCM臨床表型^[13]。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括表1中的10個HCM致病基因和5個擬表型疾病致病基因；對于有特殊臨床表現(xiàn)及心肌肥厚相關綜合征線索的患者，應同時考慮篩查相關綜合征的致病基因（參見《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》）^[13]。

適用人群：遵循總則相應推薦條目^[11,17]。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）攜帶≥2個肌小節(jié)致病基因突變增加患者心血管死亡風險（Ⅱa，B）^[9,18]。

二、致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）

1．概述：

ARVC是以右心室為主的心肌細胞凋亡或壞死，并被脂肪和纖維結締組織替代為病理特征的遺傳相關性心肌病，也可同時或單獨累及左心室。臨床可發(fā)生心力衰竭、惡性心律失常和SCD等惡性事件^[19]。西方人群中估計患病率為0.02%~0.05%，男女比為3∶1，是35歲以下人群SCD的重要原因^[20,21]。

2．致病基因：

ARVC通常為常染色體顯性遺傳，但也有些特殊類型表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，如Naxos病和Carvajal綜合征。ARVC具有不有效外顯和表型多樣性等特征，目前報道的致病基因見表2，約60%的患者可檢測出致病基因突變^[22]。ARVC的致病基因突變主要發(fā)生在編碼橋粒蛋白的基因上，因此被普遍認為是橋粒疾病；但編碼非橋粒蛋白的基因突變也會導致ARVC表型，這些蛋白通常與橋粒蛋白在功能和結構上有一定聯(lián)系。目前報道與ARVC相關的基因突變超過1 400個，其中400余個為致病基因突變^[23]。我國人群各致病基因比例與國外相似，占比賊多的為PKP2基因（42%），其次為DSG2（11%）、DSP（6%）和DSC2（3%）^[24]。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括表2中的6個ARVC致病基因^[25,26]。

適用人群：（1）遵循總則相應推薦條目^[6,27,28]。（2）臨床診斷滿足2010年修訂的ARVC診斷專家共識^[6]中臨床或疑似診斷標準的患者（Ⅱb,C）^[29]。（3）臨床診斷滿足2010年修訂的ARVC診斷專家共識^[6]中1個次要標準的患者不推薦進行基因檢測（Ⅲ,C）^[30]。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目^[27,28]。（2）檢出致病基因突變是ARVC的主要診斷標準之一（Ⅰ，B）^[6]。（3）攜帶基因突變患者比未攜帶者預后差；攜帶≥2個基因突變的患者易發(fā)生室性心動過速（室速）/心室顫動（室顫），且左心室功能障礙、心力衰竭和心臟移植比例較高（Ⅱa，C）^[31]。（4）攜帶TMEM43基因p.S358L突變的成年男性和30歲以上女性作為一級預防植入植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）能夠提高生存率（Ⅱa，C）^[32]。

三、擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）

1．概述：

DCM是一類以心臟左心室或雙心室擴張、收縮功能不全為主要特征的心肌疾病。早期可僅表現(xiàn)為心臟擴大及收縮功能降低，后期往往出現(xiàn)慢性心力衰竭，是導致心力衰竭的重要原因之一。病程中常伴發(fā)心律失常、血栓栓塞，甚至SCD等并發(fā)癥，預后不佳。DCM發(fā)病無明顯地域差異，發(fā)病率隨著年齡增加而升高，兒童發(fā)病者較罕見?；疾÷蕿椋?9~36.5）/10萬不等^[33]。導致DCM表型的原因比較復雜，本指南所指DCM是指致病基因突變導致的家族性DCM。

2．致病基因：

迄今報道的DCM相關致病基因超過60個，其中具有明確家系連鎖證據(jù)支持的致病基因見表3^[34]。DCM致病基因主要編碼細胞結構及功能相關蛋白。前者絕大多數(shù)為肌節(jié)蛋白相關編碼基因，也包括心肌細胞Z帶、細胞核、細胞骨架及連接相關蛋白的編碼基因；后者見于轉錄因子以及離子通道等細胞功能相關蛋白編碼基因^[35,36,37]。遺傳方式以常染色體顯性遺傳多見，也有常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳等，后者多見于兒童^[38]。約40%的家族性DCM可篩查到明確的致病基因突變，TTN基因截短突變占比賊高^[39]。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括表3中的14個明確致病基因^[40]。疑診或確診家族性DCM的兒童患者應尤其關注賊常見的致病基因RAF1。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）攜帶特定致病基因的患者預后較差，基因檢測有助于進行危險分層（Ⅱa，B）。DCM患者如攜帶LMNA或DES致病基因突變且存在心臟傳導異常（一至三度房室傳導阻滯）和/或猝死家族史，則猝死風險較高；攜帶DMD致病基因突變則可能合并肌營養(yǎng)不良癥（Ⅱa，B）。

四、代謝性心肌病

1．概述：

代謝性心肌病是一系列代謝疾病引起的繼發(fā)性心肌病變。盡管每個單基因代謝性疾病都相對罕見，但此類疾病的總體患病率可達1/4 000左右^[41]。根據(jù)原發(fā)病的不同，代謝性心肌病可以呈HCM、限制型心肌病或DCM等表型，通常在嬰幼兒時期已有表現(xiàn)，并合并多臟器功能障礙。單基因代謝性心肌病的病因學分類尚無統(tǒng)一標準，糖原代謝疾病、脂肪酸氧化代謝疾病、溶酶體疾病以及線粒體疾病被認為是賊常見的四大類，另外還包括氨基酸代謝疾病、過氧化物代謝疾病等其他類型。

糖原代謝疾?。篏SD是一組由先天性酶缺陷所致的糖代謝障礙性疾病，可因糖原貯存、合成或斷裂過程異常引起?；颊叨嗪喜⒓∪庹痤?、無力、運動耐量低等肌病癥狀，同時可伴發(fā)低血糖等表現(xiàn)。其中，GSDⅡb型和PRKAG病較為特殊，二者均可以心肌病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，可合并預激綜合征等心律失常。

脂肪酸氧化代謝疾病：脂肪酸氧化代謝疾病可進一步分為肉堿循環(huán)系統(tǒng)障礙及脂肪酸β氧化障礙兩類。當長鏈脂肪酸代謝受到影響時，呈多器官累及，可出現(xiàn)較明顯的心肌病變。同時合并的癥狀包括運動誘發(fā)的橫紋肌溶解、神經(jīng)病變和發(fā)作性低酮性低血糖等，血串聯(lián)質譜分析可以發(fā)現(xiàn)?；鈮A譜異常^[42]。絕大多數(shù)為常染色體隱性遺傳。

溶酶體疾?。喝苊阁w內的酶活性異常可致40余種溶酶體疾病，依據(jù)其聚積的物質可分為黏多糖貯積病（MPS）、黏脂貯積病（ML）、糖蛋白貯積病及鞘脂代謝障礙等。此類疾病臨床表現(xiàn)不一，除小部分Anderson-Fabry病患者外，通常合并其他系統(tǒng)累及表現(xiàn)，如神經(jīng)發(fā)育遲緩、粗糙面容、肝脾腫大等。臨床疑診患者，可通過尿黏多糖定性定量、白細胞溶酶體酶活性等代謝檢測進一步判斷，致病基因檢測可明確診斷。

線粒體疾?。号R床表現(xiàn)多樣，可有神經(jīng)、骨骼肌及心臟等多組織累及，心臟受累可表現(xiàn)為HCM、DCM、心室肌致密化不全，并可迅速進展為心力衰竭。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)伴有陰離子間隙升高的代謝性酸中毒、血乳酸水平升高等。

其他：除上述四大類代謝疾病外，部分氨基酸和有機酸代謝疾病、過氧化物代謝疾病等也可產(chǎn)生心肌病變。這些疾病多表現(xiàn)為多臟器功能受累，但因受影響的代謝物質不同，臨床表現(xiàn)各異。

2．致病基因：

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)10種單基因異常導致的GSD合并左心室肥厚或DCM表現(xiàn)^[43]。可合并心肌病變的主要脂肪酸氧化代謝疾病、溶酶體疾病、線粒體疾病、氨基酸和有機酸代謝疾病、過氧化物代謝疾病類型以及相應的致病基因見表4^[44]。線粒體疾病可由編碼線粒體蛋白的細胞核基因突變導致，也可由線粒體基因突變導致。其中線粒體基因突變引起的線粒體疾病表型間的關系復雜，本指南統(tǒng)一將致病基因列為線粒體DNA。

3．基因診斷：

檢測基因：（1）同時存在心肌肥厚和代謝疾病表現(xiàn)的患者，基因檢測應包括LAMP2、PRKAG2和GLA基因^[45,46,47]。（2）疑診代謝性心肌病的患者，推薦根據(jù)相關代謝產(chǎn)物或酶活性檢測結果進行相應致病基因檢測。（3）有心肌病表現(xiàn)，特別是室間隔肥厚的患者，如合并低血糖、肌酸肌痛等，應考慮進行GSD及脂肪酸氧化代謝疾病的基因檢測。（4）心肌病變合并多器官疾病表現(xiàn)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者，考慮進行上述脂肪酸氧化代謝疾病、溶酶體疾病和線粒體疾病的相關基因檢測。

適用人群：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）不明原因心肌病變合并多系統(tǒng)累及者（Ⅱa，C）。（3）嬰幼兒或青少年期起病的心肌病變者（Ⅱb，C）。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）通過基因檢測確診原發(fā)性肉堿缺陷和脂肪酸β氧化障礙性疾病的患者，分別可通過補充左旋肉堿和相應的飲食控制緩解病情、改善預后（Ⅰ，B）。（3）通過相關基因檢測確診黏多糖貯積?、?、Ⅱ、ⅣA型以及Gaucher病和Anderson-Fabry病等，可使用特異性酶替代藥物治療（Ⅰ，C）。

心臟離子通道病

一、長QT綜合征（long QT syndrome，LQTS）

1．概述：

LQTS是一種心臟結構正常但心肌復極延遲的單基因遺傳性心血管疾病，主要表現(xiàn)為心電圖校正的QT間期（QTc）延長，易發(fā)先進扭轉型室速導致暈厥甚至SCD。LQTS臨床表型多樣，患者可終生無明顯癥狀亦可幼年發(fā)生SCD。LQTS患病率在高加索白人中約為1/2 000，我國尚不明確。未治療的LQTS患者10年病死率可達50%。

2．致病基因：

目前報道的LQTS相關致病基因至少16個，其中明確的致病基因9個，分別編碼電壓門控鉀、鈉、鈣通道蛋白及其相關調節(jié)蛋白（表5）。其中KCNQ1（LQTS1）、KCNH2（LQTS2）和SCN5A（LQTS3）3個致病基因可解釋約75%的患者，其余致病基因可解釋5%~10%的患者^[48]。目前仍有15%~20%的LQTS患者無法用已知的致病基因解釋，提示可能存在未發(fā)現(xiàn)的致病基因^[49,50]。LQTS既有家族性發(fā)病病例亦有散發(fā)病例，散發(fā)病例可能與新發(fā)突變有關。LQTS主要為常染色體顯性遺傳，KCNQ1和KCNE1除了常染色體顯性遺傳外，亦可由常染色體隱性遺傳模式導致與耳聾相關的Jervell-Lange-Nielsen綜合征。LQTS有外顯延遲性，致病基因突變攜帶者發(fā)病時間不等，早至宮內尚未分娩時即可檢測到QTc延長，亦有攜帶者晚年發(fā)病甚至終生不發(fā)病。因缺乏特異性臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)LQTS無法僅通過臨床表現(xiàn)和傳統(tǒng)實驗室檢查進行分型，具體分類需依靠基因診斷。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括表5中列出的9個明確致病基因。

適用人群：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）排除已知繼發(fā)原因的無癥狀QTc延長患者，青春前期QTc>480 ms或成人>500 ms的患者（Ⅰ，C）。（3）排除已知繼發(fā)原因的無癥狀QTc延長的患者，青春前期QTc>460 ms或成人>480 ms的患者（Ⅱb，C）。（4）藥物激發(fā)試驗可誘導出先進扭轉型室速的患者（Ⅱb，B）。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）LQTS3型的患者QTc>500 ms時，使用鈉離子阻斷劑（美西律、氟卡尼、雷諾嗪）進行快速口服藥試驗，若可將QTc縮短40 ms以上，則可加用該口服藥進行治療（Ⅱa，B）^[48]。（3）基因檢測出攜帶≥2個致病基因突變的LQTS患者或先天耳聾的Jervell-Lange-Nielsen綜合征患者SCD風險高，可積極考慮預防性植入ICD（Ⅰ，B）^[48,51]。（4）LQTS1的患者應避免劇烈運動，尤其是游泳；LQTS2的患者應避免突然聽到響亮的聲音（如鬧鈴、電話鈴等）（Ⅱa，B）^[48,52]。（5）尚未接受β受體阻滯劑治療而發(fā)生心臟驟停的LQTS1的患者應首先考慮β受體阻滯劑口服治療或左側心交感神經(jīng)切除術，而不是優(yōu)先考慮植入ICD，除非患者幼年發(fā)?。á騛，B）^[48,53]。

二、短QT綜合征（short QT syndrome，SQTS）

1．概述：

SQTS是一種罕見的遺傳性心臟離子通道病，以心電圖上極短的QTc、胸前導聯(lián)易見高尖T波以及易發(fā)心房顫動（房顫）、室顫及SCD而心臟結構正常為特點。SQTS臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀到房顫、室顫、反復暈厥甚至SCD。SQTS患病率尚不明確。

2．致病基因：

SQTS通常為常染色體顯性遺傳，目前已經(jīng)報道至少3個基因與其發(fā)病相關，其中KCNH2基因的致病性明確。該基因編碼電壓門控鉀通道蛋白，可以解釋約20%的患者。該病遺傳解釋度不高，提示還有其他致病基因待發(fā)掘。SQTS有一定的外顯延遲性，發(fā)病年齡不一，亦可終生攜帶致病基因而不發(fā)病。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括KCNH2基因（基因ID：3757，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比18%~33%）。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）基因檢測確診SQTS的患者考慮使用奎尼丁，尤其是SQTS1型患者（Ⅱb，C）^[48]。（2）可考慮將索他洛爾用于SQTS1以外的其他類型的SQTS患者（Ⅱb，C）^[48]。

三、Brugada綜合征

1．概述：

Brugada綜合征的主要特征為心臟結構和功能正常，右胸導聯(lián)（V₁~V₃）ST段抬高，伴或不伴右束支傳導阻滯，以及因室顫導致的SCD。Brugada綜合征以30~40歲的青年男性為主，男女比例為8~10∶1。該病患病率約為5/10 000。

2．致病基因：

Brugada綜合征為常染色體顯性遺傳，報道的相關致病基因超過20個，但目前僅編碼心臟鈉通道α亞基的SCN5A基因為其明確致病基因。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括SCN5A基因（基因ID：6331，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比10%~15%）。

適用人群：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）不推薦對孤立的2或3型Brugada樣心電圖個體進行基因檢測（Ⅲ，C）。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）基因檢測可協(xié)助診斷臨床可疑病例，但其本身不能診斷Brugada綜合征（Ⅱa，C）。（3）檢測結果不影響B(tài)rugada綜合征的治療（Ⅲ，C），臨床診斷的患者無論基因檢測結果如何均應給予預防性治療。

四、兒茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）

1．概述：

CPVT是一種少見卻嚴重的遺傳性心律失常和離子通道病，表現(xiàn)為無器質性心臟病的個體在運動或激動時發(fā)生雙向性、多形性室速導致發(fā)作性暈厥。室速可自行終止也可轉為室顫，若未及時行心肺復蘇可導致SCD。CPVT患病率國內外尚未見大規(guī)模流行病學調查結果，通常為個案報道或單中心小樣本量數(shù)據(jù)，西方報道約為1/10 000^[22]。

2．致病基因：

CPVT可表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性遺傳，目前公認的CPVT致病基因包括RYR2和CASQ2（表6）。RYR2基因編碼蘭尼堿受體，為常染色體顯性遺傳，檢出率65%^[54,55]。CASQ2基因編碼肌集鈣蛋白，為常染色體隱性遺傳，檢出率3%~5%^[54,55]。KCNJ2、TECRL、ANK2、TRDN和CALM1基因突變患者出現(xiàn)與CPVT相似的臨床癥狀，但是否為CPVT致病基因尚不確定。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括RYR2和CASQ2這2個明確的CPVT致病基因^[56,57]。

適用人群：遵循總則相應推薦條目^[55,58,59]。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目^[55,58,59]。（2）攜帶RYR2基因突變的患者發(fā)病較早、預后較差，氟卡胺可有效減少RYR2基因突變攜帶者室性心律失常事件發(fā)生（Ⅱa，C）^[60]。

五、遺傳性病態(tài)竇房結綜合征（sick sinus syndrome，SSS）

1．概述：

遺傳性SSS指由遺傳因素引起的心臟竇房結功能障礙并導致黑矇、眩暈、暈厥等臨床表現(xiàn)的綜合征?；颊叩男穆墒С６嗯c竇房結電沖動產(chǎn)生與傳導異常相關，主要包括竇性心動過緩、竇性停搏、竇房傳導阻滯、快慢或慢快綜合征等。遺傳性SSS可見于無心臟結構異?；蚱渌呐K疾病的胎兒、嬰幼兒或兒童，發(fā)病具有明顯的家族傾向，但缺乏具體的流行病學數(shù)據(jù)。

2．致病基因：

遺傳性SSS分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，分別由SCN5A、HCN4、MYH6、GNB2 4個明確致病基因引起（表7），約占整個疾病基因突變總數(shù)的85%~90%^{[61,62,63,64,65]}。Ⅰ型以常染色體隱性遺傳為主，但個別為常染色體顯性遺傳；其余3型均為常染色體顯性遺傳。

可能的致病基因還包括ANK2、KCNQ1、CACNA1D、LMNA、CAV3和PRKAG2。這些基因突變可導致類似SSS的臨床表型，但缺乏關鍵的遺傳學證據(jù)證實二者的關聯(lián)性。截至2016年，國人共報道具有遺傳性SSS疾病表型的家系約24個^[66]。

3．基因診斷：

檢測基因，應包含表7中4個明確的致病基因。

適用人群：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）通常SSS典型診斷年齡在65歲以上^[67]。若未成年人診斷為SSS，在排除其他可能原因（如心臟畸形矯正術后心房創(chuàng)傷）后，可行基因檢測以明確病因（Ⅰ，C）^[68]。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目^[69]。（2）目前證據(jù)不支持基于基因檢測的SSS危險分層（Ⅲ，C）。

六、進行性心臟傳導疾?。╬rogressive cardiac conduction disease，PCCD）

1．概述：

PCCD又稱Lenegre-Lev病，是一組具有遺傳傾向的心臟傳導系統(tǒng)退行性纖維化改變引起的疾病，呈進行性加重。男性多于女性，患者早期無臨床癥狀。心電圖特征為PR間期和QRS時限延長，患者常由束支阻滯逐漸發(fā)展為高度或三度房室傳導阻滯，可突發(fā)黑矇、暈厥甚至SCD，具有潛在的致命性^[70]。如不存在心臟以外的表現(xiàn)而心臟結構正常，則稱為孤立性PCCD。

2．致病基因：

PCCD主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，隱性遺傳及散發(fā)病例少見。現(xiàn)已報道22個相關基因，其中6個為明確致病基因（表8）。我國已報道40余個家系，其中部分家系患者合并心肌病、肌營養(yǎng)不良及其他心律失常。

SCN5A基因是本病領先個被發(fā)現(xiàn)的致病基因，目前已發(fā)現(xiàn)30余個突變位點，其所致的PCCD常與Brugada綜合征、SSS等存在臨床表型重疊^[71]。LMNA基因突變可引起常染色體顯性遺傳的DCM合并PCCD^[72]，TRPM4基因突變可導致孤立性PCCD^[73]，而NKX2-5基因突變可引起合并先天性心臟病的PCCD^[74]。

其他編碼心臟離子通道、橋粒蛋白、縫隙連接蛋白和T-盒基因亦與PCCD相關。鉀通道基因突變引起的PCCD與LQTS存在表型重疊^[75]。PRKAG2基因突變患者常合并預激綜合征和HCM^[76,77]。此外，Holt-Oram綜合征、DCM、DES相關肌病、肢帶型肌營養(yǎng)不良、強直性肌營養(yǎng)不良等單基因遺傳病，有時會表現(xiàn)為心臟傳導疾病，為PCCD的擬表型疾病。

3．基因診斷：

檢測基因，孤立性PCCD檢測應包括SCN5A、TRPM4和SCN1B基因；合并DCM的PCCD需檢測LMNA基因；合并先天性心臟病的PCCD需檢測NKX2-5基因；合并結蛋白相關肌病的PCCD需檢測DES基因（表8）。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）攜帶LMNA基因致病突變且合并其他臨床危險因素，如短陣室速、男性、非錯義突變等，尤其是左心室射血分數(shù)（LVEF）<45%的患者，植入ICD可能是有用的（Ⅱa，B）。

單基因遺傳性高血壓

一、Liddle綜合征

1．概述：

Liddle綜合征典型臨床表現(xiàn)包括早發(fā)中重度高血壓、低血鉀、低血漿腎素及低或正常血漿醛固酮水平。其臨床表現(xiàn)受基因外顯率和其他因素的影響而差異較大，約50%的患者存在高血壓而血鉀正常，另有患者血壓正常而血鉀偏低，亦有部分隱匿起病的患者血壓及血鉀水平均正常^[78]。由于其臨床表現(xiàn)酷似原發(fā)性醛固酮增多癥，故又稱假性醛固酮增多癥，但血漿醛固酮偏低且螺內酯治療無效。Liddle綜合征多為家族性，也存在家族史陰性的散發(fā)病例。本病在我國發(fā)病年齡≤40歲的較為年輕的高血壓患者中患病率約1%^[79]。

2．致病基因：

Liddle綜合征是常染色體顯性遺傳疾病，由編碼上皮細胞鈉通道蛋白β、γ亞單位的SCNN1B和SCNN1G基因突變導致（表9），目前研究顯示2種基因的致病突變均集中于第13號外顯子^[80]。致病基因突變導致上皮細胞鈉通道蛋白無法與泛素連接酶結合，不能正常降解，賊終引起鈉水潴留、血壓升高、血鉀降低、腎素和醛固酮分泌受抑制，而出現(xiàn)一系列臨床癥狀。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括SCNN1B和SCNN1G基因。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）確診Liddle綜合征的患者，應針對性給予阿米洛利或氨苯喋啶治療（Ⅰ，A）。

二、Gordon綜合征

1．概述：

Gordon綜合征又稱為假性低醛固酮血癥Ⅱ型（pseudohypoaldosteronism Ⅱ，PHAⅡ），具有5個亞型，即PHAⅡA、B、C、D、E。主要臨床表現(xiàn)包括高血壓、高鉀血癥、腎小球濾過率正常，還可表現(xiàn)為血腎素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代謝性酸中毒、高氯血癥、尿鈣水平升高、血鈣水平降低，身材矮小、智力障礙和牙釉質發(fā)育異常。發(fā)病年齡從出生后2周到70歲均可。

2．致病基因：

Gordon綜合征主要為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為隱性遺傳，具有遺傳異質性，目前已經(jīng)報道WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3 4個致病基因（表9）分別與PHAⅡB、C、D和E 4個亞型相關聯(lián)^[81,82,83]。KLHL3是賊常見的致病基因，約70%的患者為常染色體顯性遺傳，其余為常染色體隱性遺傳。另外3個基因突變均為常染色顯性遺傳。PHAⅡA的致病基因尚未明確，但已定位于染色體1q31-q42區(qū)域。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）對于確診的Gordon綜合征患者，應針對性給予氫氯噻嗪治療（Ⅰ，B）。

三、表觀鹽皮質激素增多癥（apparent mineralocorticoid excess，AME）

1．概述：

AME臨床表現(xiàn)為高血壓、低鉀血癥、低血漿腎素活性及低醛固酮血癥，同時伴血、尿氫化可的松/可的松代謝異常。多為兒童起病，具有近親婚史，表現(xiàn)為嚴重高血壓、腎功能不全、低出生體重、生長發(fā)育遲緩等，嚴重者在幼兒期或青春期死于心腦血管并發(fā)癥。AME也可成人發(fā)病，易發(fā)生高血壓并發(fā)癥如卒中等。目前全球報道約100多個患者或家系。

2．致病基因：

AME是由編碼11-β-羥類固醇脫氫酶2的基因HSD11B2發(fā)生突變導致的常染色體隱性遺傳疾?。ū?）^[84,85]。HSD11B2基因突變導致11-β-羥類固醇脫氫酶2活性喪失或下降，體內正常水平的皮質醇無法代謝為皮質酮，大量蓄積的皮質醇與鹽皮質激素受體結合活化，產(chǎn)生類似醛固酮增多癥的表現(xiàn)。目前已經(jīng)報道的致病基因突變有40多種。

3．基因診斷：

檢測基因，應檢測HSD11B2基因。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）對于確診AME的患者，應針對性使用螺內酯或依普利酮治療（Ⅰ，B）。

四、全身性糖皮質激素抵抗

1．概述：

由于全身各器官對糖皮質激素反應不同，全身性糖皮質激素抵抗臨床表現(xiàn)呈異質性，從無癥狀到嚴重臨床表現(xiàn)，如低血糖、高血壓、腎素活性和醛固酮水平降低、低鉀性堿中毒和腎上腺增生及雄激素過多等?；颊哐べ|醇和促腎上腺皮質激素水平升高，但晝夜節(jié)律正常，無庫欣綜合征的表現(xiàn)。目前有100余例的家系或個體報道^[86]。

2．致病基因：

全身性糖皮質激素抵抗為常染色體顯性遺傳性疾病^[87]，由NR3C1基因突變導致的糖皮質激素受體失活所致（表9）^[88]。

3．基因診斷：

檢測基因，應檢測NR3C1基因。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）對于確診的全身性糖皮質激素抵抗患者，應針對性給予大劑量地塞米松治療（Ⅰ，B）。

五、先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）

1．概述：

CAH是由于腎上腺皮質激素合成過程限速酶缺陷導致的相應癥候群。其中11-β羥化酶缺乏癥、17-α羥化酶缺乏癥可明確導致血壓升高，前者可引起11-去氧皮質酮和11-去氧皮質醇分泌增多，后者可引起11-去氧皮質酮和皮質酮分泌增多，均可導致水鈉潴留和排鉀，從而引起高血壓和低鉀血癥。二者均引起促腎上腺皮質激素代償性升高，進而造成腎上腺皮質增生。11-β羥化酶缺乏癥因雄激素過?？蓪е屡曰颊吣行曰?sup style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important; font-size: 10px; word-break: break-all;">[89]。17-α羥化酶缺乏癥可造成性激素合成障礙，導致青春期延遲、原發(fā)性閉經(jīng)等^[90]。

2．致病基因：

CAH為常染色體隱性遺傳病。目前已報道的各類CAH中，至少有2個基因可引起明確的高血壓表現(xiàn)（表9），包括導致11β-羥化酶缺乏癥的CYP11B1基因和導致17α-羥化酶缺乏癥的CYP17A1基因^[91,92,93]。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括CYP11B1和CYP17A1基因。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）需糖皮質激素替代治療（Ⅰ，B）。（3）單純糖皮質激素替代治療不能有效使患者血壓恢復正常，需加用常規(guī)降壓藥物（Ⅰ，B）。

六、家族性醛固酮增多癥（familial hyperaldosteronism，F(xiàn)HA）

1．概述：

FHA分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，共同臨床表現(xiàn)為早發(fā)高血壓、醛固酮增多。FHAⅠ的顯著特征是可被糖皮質激素抑制，故又稱為糖皮質激素可治療醛固酮增多癥^[94]。Ⅰ、Ⅲ型的患者18-氧皮質醇和18-羥基皮質醇水平可明顯增高。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的患者糖皮質激素治療無效，藥物治療可考慮鹽皮質受體拮抗劑或其他降壓藥物^[95]。

2．致病基因：

FHA是常染色體顯性遺傳病，目前已報道1種嵌合基因變異和3種基因突變與FHA相關（表9）。FHAⅠ是由于編碼醛固酮合成酶的CYP11B2基因啟動子區(qū)和編碼11β羥化酶的基因CYP11B1發(fā)生嵌合導致^[96]。FHAⅡ、Ⅲ和Ⅳ分別由編碼氯離子通道2的CLCN2基因、編碼G蛋白敏感內向整流鉀通道的KCNJ5基因以及編碼電壓依賴型鈣通道的CACNA1H基因突變所致^[95,97,98]。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括CYP11B2和CYP11B1基因嵌合變異，以及CLCN2、KCNJ5和CACNA1H基因^[99,100]。CYP11B2和CYP11B1基因嵌合變異需通過長距離PCR檢測。

適用人群：遵循總則相應推薦條目。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）FHAⅠ的患者，推薦給予生理劑量的糖皮質激素治療（Ⅰ，C）^[101,102]。（3）FHAⅡ的醛固酮腺瘤患者推薦行腎上腺切除術，雙側腎上腺增生的患者推薦行醛固酮拮抗劑治療。不能手術或不能使用抗醛固酮拮抗劑或血壓控制不良的患者，需使用額外的降壓藥物（Ⅰ，C）。（4）嚴重的FHAⅢ患者需行雙側腎上腺切除術以使血壓和血鉀恢復正常，而輕微的FHAⅢ患者則使用醛固酮受體拮抗劑和/或其他降壓藥物進行治療（Ⅰ，C）。

七、嗜鉻細胞腫瘤

1．概述：

嗜鉻細胞腫瘤指起源于腎上腺與腎上腺外嗜鉻組織的腫瘤，前者稱為嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma，PCC），分泌兒茶酚胺激素，占85%；后者稱為副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL），起源于脊柱旁的交感神經(jīng)節(jié)，分泌或不分泌兒茶酚胺激素，占15%~20%。超過1/3的PCC/PGL患者存在胚系基因突變，主要呈常染色體顯性遺傳，本章節(jié)主要針對這一類疾病?；蛲蛔兓颊甙l(fā)病較早，可表現(xiàn)為多灶、雙側或出現(xiàn)非嗜鉻組織轉移，常伴有家族史和/或臨床綜合征，如神經(jīng)纖維瘤1型、多發(fā)性內分泌腺瘤2型（MEN2）、Von Hippel-Lindau綜合征（VHL）等^[103,104]。

2．致病基因：

目前共報道12種胚系基因突變（表9），其中SDHB基因突變賊為常見，突變率約為10.3%，其次是SDHD（8.9%）、VHL（7.3%）、RET（6.3%）和NF1（3.3%）^[105]。SDHB基因突變是惡性PCC/PGL的高危因素。VHL基因突變導致VHL綜合征，PCC外顯率為10%~25%，50%雙側累及。RET基因突變導致MEN2，PCC的外顯率約50%。NF1基因突變導致神經(jīng)纖維瘤1型，5%發(fā)生PCC，多為單側。另外，遺傳性PGL分為1、2、3、4、5型，分別對應SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB和SDHA基因突變^[106,107]。其他致病基因還包括TMEM127、MAX和EPAS1等^[107]。

3．基因診斷：

檢測基因，應包含表9中所列的12種PCC/PGL致病基因。

適用人群：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）PCC/PGL患者應優(yōu)先使用腫瘤組織進行基因檢測（Ⅰ，B）。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）RET胚系基因突變者確診為MEN2，應臨床篩查甲狀腺髓樣癌、甲狀旁腺功能亢進；家系致病突變攜帶者應臨床篩查MEN2相關腫瘤；手術應保留腎上腺皮質（Ⅱa，B）。（3）VHL胚系基因突變者確診為VHL綜合征，應臨床篩查腎透明細胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與視網(wǎng)膜血管母細胞瘤、胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤或囊腫等；家系致病突變攜帶者應篩查VHL相關腫瘤；手術應保留腎上腺皮質（Ⅱa，B）。（4）NF1胚系基因突變攜帶者因嗜鉻細胞瘤外顯率僅5%，推薦在出現(xiàn)高血壓癥狀后再進行臨床篩查（Ⅱa，B）。（5）SDHB胚系基因突變者，應臨床評估非嗜鉻組織轉移情況，陰性者定期行生化與影像評估；手術應盡量清除腫瘤組織，賊大程度降低反復與轉移風險（Ⅱa，B）。

遺傳性主動脈疾病

一、馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS）及類似表型的其他綜合征

1．概述：

MFS是一種遺傳性結締組織疾病，主要表現(xiàn)為骨骼、眼和心血管系統(tǒng)受累，易引發(fā)主動脈夾層和/或主動脈破裂，進而導致死亡。MFS患病率0.065‰~0.2‰^[108,109]。此外，還有一些表型與MFS類似但患病率更低的其他綜合征，如Loeys-Dietz綜合征（LDS）、Shprintzen-Goldberg綜合征（SGS）等。MFS的臨床表型具有較大的異質性。

2．致病基因：

MFS主要為常染色體顯性遺傳，編碼原纖維蛋白1的FBN1基因為其主要致病基因。目前報道的FBN1基因相關突變超過1 800個，符合臨床診斷標準的MFS患者檢出FBN1基因突變的比例為70%~93%^[110,111]。LDS目前缺乏公認的臨床診斷標準，檢測出致病基因突變是確診和分型賊有力的依據(jù)。約90%的SGS患者可檢出SKI基因突變^[112]。具體致病基因信息見表10。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括MFS的致病基因FBN1，LDS的致病基因TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2和TGFB3，以及SGS的致病基因SKI（表10）。

適用人群：遵循總則相應推薦條目^{[113,114,115,116]}。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）突變陽性但無臨床癥狀者，建議進行疾病早期預測和干預，如定期（發(fā)生主動脈擴張前每年1次，擴張后半年1次）影像學檢查以發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾病（Ⅰ，C）。（3）可根據(jù)基因型與表型進行個性化治療，如提前（如胸主動脈賊大內徑達4.0~5.0 cm）進行手術以防止夾層和破裂發(fā)生；TGFBR1和TGFBR2致病基因突變的LDS患者，胸主動脈賊大內徑達4.2 cm即可考慮手術（Ⅰ，B）^[117]。（4）LDS患者出現(xiàn)主動脈以外的動脈瘤的風險較高，建議予以重視（Ⅰ，C）^[118]。（5）若先證者有1位及以上的一級親屬有胸主動脈擴張、瘤或者夾層的表型，其二級親屬建議進行影像學檢查和基因檢測（Ⅱa，C）^[113,117]。

二、家族性胸主動脈瘤/夾層（thoracic aortic aneurysm and dissection，TAAD）

1．概述：

非綜合征性的TAAD可分為家族性和散發(fā)性。家族性TAAD約占20%，除主動脈的疾病表型外無其他明顯異常，并且一個家系中存在2個及以上TAAD患者。

2．致病基因：

家族性TAAD為常染色體顯性遺傳，但不同家系外顯率不一，具有顯著的遺傳異質性，目前已經(jīng)報道的明確致病基因見表11^{[119,120,121,122,123]}。很多綜合征性的TAAD的致病基因也可導致非綜合征性的家族性TAAD，如LDS的致病基因TGFBR2、TGFB2和TGFB3，MFS的致病基因FBN1以及Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlos Syndrome，EDS）的致病基因COL3A1^[124,125]。此外，一些平滑肌收縮功能相關基因也是明確的致病基因^[126]。其中，ACTA2基因突變可解釋10%~15%的家族性TAAD，剩下的基因合起來可解釋近10%的疾病^[127,128]。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括表11中的12個致病基因。

適用人群：遵循總則相應推薦條目^[129]。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）攜帶致病基因突變但暫無臨床癥狀的患者可進行疾病早期預測和干預，如定期（發(fā)生主動脈擴張前每年1次，擴張后半年1次）影像學檢查以發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾?。á瘢珻）^[113]。（3）可根據(jù)基因型和表型進行個性化治療，如提前（如胸主動脈賊大內徑達4.0~5.0 cm）進行手術以防止夾層和破裂的發(fā)生；TGFBR1和TGFBR2致病基因突變攜帶者，胸主動脈賊大內徑達到4.2 cm即可考慮手術（Ⅰ，C）；ACTA2基因突變的患者，胸主動脈賊大內徑達到4.5 cm，即可考慮手術（Ⅰ，B）^[117,130]。（4）ACTA2基因突變的患者早年卒中和冠狀動脈疾病的風險較高，應予以重視（Ⅰ，C）^[131]。（5）若先證者有1位及以上的一級親屬有胸主動脈擴張、瘤或者夾層的表型，其二級親屬可進行影像學檢查和基因檢測（Ⅱa，C）。

三、EDS

1．概述：

EDS又稱為皮膚彈性過度綜合征，系一種先天性結締組織缺陷病，患病率約為0.2‰。臨床主要表現(xiàn)為皮膚彈性過度、皮膚和血管脆弱、關節(jié)活動度大。根據(jù)致病基因和遺傳模式的不同EDS可分為不同亞型，其中Ⅳ型因涉及主動脈和子宮破裂又稱為血管型，賊為兇險。本節(jié)所描述的為血管型EDS。

2．致病基因：

EDS多為常染色體顯性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳，主要的致病基因為膠原合成相關基因，包括Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型膠原，賊具有臨床意義的是COL3A1基因突變導致的致命血管型EDS。90%以上臨床診斷的血管型EDS患者攜帶COL3A1基因突變，其中近一半為新發(fā)突變。

3．基因診斷：

檢測基因，應檢測COL3A1基因（基因ID：1281，遺傳模式：常染色體顯性，基因占比超過90%）^[132]。

適用人群：遵循總則相應推薦條目^[133]。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）暫無臨床癥狀的先證者一級親屬檢出明確致病基因突變時建議進行疾病早期預測和干預，如定期（發(fā)生主動脈擴張前每年1次，擴張后半年1次）行影像學檢查以發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾?。á?，C）^[113,133]。（3）COL3A1基因突變攜帶者建議提前（如胸主動脈賊大內徑達4.0~5.0 cm）進行手術以避免主動脈破裂的發(fā)生；女性患者妊娠期發(fā)生子宮破裂的風險較高，應予以重視（Ⅰ，C）^[117,134]。（4）若先證者有1位及以上的一級親屬有胸主動脈擴張、TAAD的表型，其二級親屬建議進行影像學檢查和基因檢測（Ⅱa，C）。

肺動脈高壓

1．概述：

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）屬于領先大類肺高血壓，是指排除左心疾病、肺部疾病、肺栓塞等原因后的毛細血管前肺動脈壓力升高。PAH按起因分類包括遺傳性肺動脈高壓（HPAH）、特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）和結締組織病相關或藥物/毒物誘導等類型。特征性病理表現(xiàn)為進行性內膜增生、平滑肌細胞肥大和外膜增厚，并導致血管重構和小肺動脈閉塞，賊終導致肺血管阻力不可逆性升高、右心壓力負荷增加，右心衰竭甚至死亡。注冊登記研究顯示PAH發(fā)病率是2.4~7.1例每百萬人口每年，患病率是15~52例每百萬人口每年，1年生存率僅為68%~88%。盡管目前治療手段顯著改善，但PAH依舊致死、致殘率極高。

2．致病基因：

遺傳因素在HPAH和IPAH中具有重要作用，目前已發(fā)現(xiàn)7個確定的HPAH和IPAH致病基因（表12），分別是BMPR2、BMPR1B、ACVRL1、ENG、SMAD9、CAV1和KCNK3。BMPR2是賊主要的致病基因，50%~80%的HPAH和10%~40%的IPAH攜帶BMPR2基因突變。男性攜帶者外顯率約為14%，女性攜帶者外顯率近42%^[135]。在中國PAH患者中，有53.3%的HPAH和14.5%的IPAH攜帶BMPR2基因突變^[136]。目前已在BMPR2基因上檢測出近400種突變。由于肺靜脈閉塞病（PVOD）和肺毛細血管瘤（PCH）在臨床上與PAH難以區(qū)分，目前分類方案將PVOD和PCH歸于領先類PAH的獨立子類別。不同于HPAH的常染色體顯性遺傳，EIF2AK4基因突變以常染色體隱性遺傳的方式導致PVOD/PCH^[137]?；蛲蛔兊牟挥行怙@和遺傳異質性使得PAH的遺傳學特點表現(xiàn)復雜。

3．基因診斷：

檢測基因，應包含表12中的7個PAH致病基因和PVOD/PCH的致病基因EIF2AK4^[138]。

適用人群：（1）遵循總則相應推薦條目^[139,140]。（2）遺傳性出血性毛細血管擴張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）合并PAH的患者（Ⅰ，B）^[141]。（3）確認或疑似PVOD/PCH的患者（Ⅰ，B）^[142]。（4）PAH患兒（Ⅱa，C）^[143]。（5）先天性心臟病合并PAH的患者（Ⅱa，C）^[144]。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目^[145]。（2）攜帶BMPR2基因突變的患者臨床表型更惡劣，預后更差（Ⅰ，A）^[146,147]。（3）有HHT臨床表征或家族史的PAH，檢出ACVRL1和ENG致病基因突變，可明確診斷為ACVRL1或ENG基因突變導致的HHT-PAH（Ⅰ，B）^[145]。（4）結合臨床表現(xiàn)、體格檢查、支氣管鏡檢和放射線檢查疑似PVOD/PCH的患者，在未獲得組織病理學結果的情況下，檢出EIF2AK4基因雙等位突變可確診為PVOD/PCH（Ⅰ，B）^[145]。（5）攜帶先證者基因突變的HPAH直系親屬為PAH高危人群。無癥狀突變攜帶者可通過超聲心動圖定期篩查，有助于及時發(fā)現(xiàn)、診斷和干預疾病進展（Ⅱb，C）^[145]。

遺傳性易栓癥

1．概述：

易栓癥是一組存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向的疾病。臨床表現(xiàn)以靜脈血栓栓塞癥（venous thrombus embolism，VTE）為主，部分患者也可表現(xiàn)為動脈血栓，少數(shù)女性可出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥。我國普通人群患病率約0.4%^[148]。

2．致病基因：

遺傳性易栓癥涉及凝血和纖溶系統(tǒng)的多種基因缺陷，以常染色體顯性遺傳為主。目前已確承認導致易栓癥的基因有5種（表13），可能相關的基因近20種。抗凝血酶Ⅲ（SERPINC1）、蛋白C（PROC）和蛋白S（PROS1）基因缺陷是領先組確認的遺傳性易栓癥的病因。20世紀90年代，2個基因多態(tài)性位點——因子Ⅴ（F5）G1691A Leiden（FVL）和凝血酶原（F2）G20210A（PT20210A）被確定為引起歐美人群易栓癥的賊常見原因。上述5種基因是賊常見的遺傳性易栓癥致病基因，但其突變情況在不同種族間差異很大。FVL和PT20210A在歐美普通人群中的檢出率可達2%以上，可解釋約20%的VTE患者的血栓事件^[149]。但在我國漢族人群中，F(xiàn)VL和PT20210A均極為罕見，而蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺乏的檢出率較高，VTE患者中約20%可檢測到原發(fā)性抗凝蛋白缺陷^[150]；50%~60%的患者存在蛋白S缺乏，但其中不到半數(shù)患者可在PROS1基因上檢出突變。值得注意的是，尚有許多臨床表現(xiàn)出遺傳性易栓傾向的患者，并未在上述致病基因上發(fā)現(xiàn)突變。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括PROC、PROS1、SERPINC1 3個明確的、國內流行率高的易栓癥致病基因^[151]；對于少數(shù)民族患者，尤其是具有高加索血統(tǒng)的少數(shù)民族（如維吾爾族、哈薩克族等），還應包括FVL和PT20210A 2個明確的易栓癥致病基因突變位點^[152]。

適用人群：（1）初次血栓發(fā)病年齡較輕者（<50歲）（Ⅰ，A）^[153]。（2）有明確血栓家族史的患者（Ⅰ，A）^[153,154]。（3）已知遺傳性易栓癥，尤其是高風險性易栓癥（蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏）患者的直系親屬（Ⅰ，A）^[155]。（4）反復性VTE患者（Ⅰ，A）^[156]。（5）暴發(fā)性紫癜的新生兒（Ⅰ，B）^[156]。（6）罕見部位VTE（下腔靜脈、腸系膜靜脈、顱內靜脈竇、門靜脈、腎靜脈等）的患者（Ⅱa，B）^[157]。（7）無誘因VTE患者（Ⅱb，A）^[158]。（8）反復性不良妊娠（流產(chǎn)、胎兒發(fā)育停滯、死胎等）的患者（Ⅱb，A）^[159,160]。

臨床應用推薦：（1）遵循總則相應推薦條目。（2）患者檢出FVL和/或PT20210A致病基因突變，或在PROS1、PROC、SERPINC1中發(fā)現(xiàn)致病基因突變，同時合并血液學檢測蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ活性下降，即可明確診斷（Ⅰ，B）。（3）如遺傳性易栓癥患者已出現(xiàn)血栓表型，則抗凝治療時間應長于無易栓癥的血栓患者（Ⅰ，A）。（4）檢出明確致病基因突變的遺傳性易栓癥患者及其直系親屬，如暫無血栓表型，建議定期進行下肢靜脈超聲等影像學檢查以發(fā)現(xiàn)和監(jiān)控早期疾?。á騛，A），但不推薦預防性使用抗凝/抗血小板藥物。

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia, FH）

1．概述：

FH是常見的常染色體單基因遺傳性疾病，根據(jù)發(fā)病機制和臨床表型可分為純合子FH（HoFH）和雜合子FH（HeFH），HoFH患病率為1/（16~30）萬，HeFH患病率為1/（200~244）^[161]。FH的臨床特征為膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDC-C）水平顯著升高、黃色瘤及早發(fā)和進展性動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）。HoFH的臨床表現(xiàn)更為嚴重，未經(jīng)治療的HoFH常于10歲前累及血管，30歲前死于ASCVD。HeFH的表現(xiàn)雖輕于HoFH，但未經(jīng)治療的HeFH患者ASCVD發(fā)生風險也較高。

2．致病基因：

FH主要為常染色體顯性遺傳，偶見常染色體隱性遺傳。賊常見的突變?yōu)榫幋a低密度脂蛋白受體（LDLR）的基因突變，其他包括編碼載脂蛋白B（APOB）及枯草溶菌素轉化酶9（PCSK9）的基因突變（表14），均為常染色體顯性遺傳。LDLR基因突變致病約占FH基因突變的90%^[162]。目前發(fā)現(xiàn)相關基因突變超過1 200種，但僅有79%有致病性，我國發(fā)現(xiàn)的LDLR基因突變有100余種^[163]。通常將FH基因突變簡單的分為兩大類，即LDLR基因缺失型突變和LDLR基因缺陷型突變，前者導致LDLR功能有效喪失，LDL-C水平升高更為明顯，臨床預后更差。此外，APOB基因突變約占FH基因突變的5%，PCSK9基因突變約占1%。編碼低密度脂蛋白受體結合蛋白1（LDLRAP1）的基因突變也可導致FH的臨床表型，但為常染色體隱性遺傳。

3．基因診斷：

檢測基因，應包括LDLR、PCSK9、LDLRAP1以及APOB基因的第26和29號外顯子區(qū)域。

適用人群：（1）遵循總則相應推薦條目^[164,165]。（2）臨床高度懷疑FH患者，為節(jié)約成本，可僅對下列先證者進行基因檢測：荷蘭脂質診所網(wǎng)絡診斷標準（DLCNC）評分>5分或英國西蒙評分中可疑的FH，尤其是伴有早發(fā)冠心病家族史或有動脈粥樣硬化影像學證據(jù)的患者（Ⅰ，C）^[165]。（3）對不符合臨床診斷標準（根據(jù)DLCNC評分）的先證者，無需進行基因檢測（Ⅲ，C）^[165]。

臨床應用推薦：遵循總則相應推薦條目^[165]。

單基因遺傳性心血管疾病遺傳阻斷

1．概述：

目前臨床上對各類單基因遺傳性心血管疾病主要是對癥治療，無法治好。此類疾病多為常染色體顯性遺傳，子女患病概率為50%，多呈家族性聚集發(fā)病。出生前或胚胎植入前遺傳診斷可從根本上阻斷疾病在家系中的傳遞、避免患兒出生。

2．傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷技術：

產(chǎn)前診斷是指對妊娠期胎兒出生前甚至妊娠前進行遺傳病或先天畸形的判斷、診斷。傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷是在妊娠早期或中期，獲得胎兒樣本進行核型分析、觀察染色體情況或直接提取DNA進行后續(xù)基因分析，從而作出診斷。這種利用胎兒細胞進行檢測的方法，包括有創(chuàng)的羊水穿刺、絨毛膜活檢、臍血穿刺等，對母胎而言都有一定的風險，同時要排除母源細胞干擾。

3．植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）：

傳統(tǒng)的孕期產(chǎn)前診斷雖可避免帶有遺傳缺陷的患兒出生，但需要終止妊娠，給孕婦及其家庭帶來很大的痛苦和精神負擔。而PGD是指在胚胎植入前，通過輔助生殖技術對體外培養(yǎng)的胚胎進行活檢取材和遺傳診斷分析，幫助有生育已知遺傳病患兒風險的夫妻挑選出不患該遺傳疾病的胚胎，在避免帶有遺傳缺陷患兒出生的同時規(guī)避了終止妊娠或反復流產(chǎn)的風險。

近年來，二代測序技術（next-generation sequencing，NGS）飛速發(fā)展，隨著成本地迅速下降，其已廣泛應用于產(chǎn)前診斷或PGD，使PGD的診斷更加更多正確，適用范圍更加廣泛，成本也不斷降低。與連鎖分析相結合，基于NGS的PGD不僅可以針對有先證者或已知致病基因突變位點的單基因疾病進行診斷，對于新發(fā)致病基因突變、無先證者的情況同樣適用。

對于患有或攜帶單基因遺傳性心血管疾病致病基因突變的育齡夫妻，如有生育健康后代的需求，應先在心血管專科就診，通過家系篩查明確致病基因突變，然后進行遺傳咨詢。對于女性患者，還需心內科和產(chǎn)科專家聯(lián)合會診評估妊娠風險，適合妊娠的患者進一步由生殖醫(yī)學專家評估女性生殖力。賊后需根據(jù)夫妻雙方年齡、身體狀況等給予患者產(chǎn)前診斷或胚胎PGD指導。

單基因遺傳性心血管疾病遺傳咨詢

遺傳咨詢是一個幫助人們了解遺傳因素在疾病中的作用及其對醫(yī)學、心理和家庭等影響的溝通過程，是基因診斷中不可或缺的重要環(huán)節(jié)^[166]。從事遺傳咨詢的人員應具備遺傳學的專業(yè)知識并接受過遺傳咨詢的專業(yè)培訓，深諳咨詢和交流的技巧。遺傳咨詢應遵循自愿原則、尊重患者隱私及保密原則，通常包括檢測前咨詢和檢測后咨詢。

1．基因檢測前咨詢：

檢測前咨詢是使患者及其家屬對基因檢測的目的、意義和預期結果有一定的認識，并能充分了解檢測結果對患者及其家庭成員的潛在影響以及相關替代方案，以供患者及其家屬選擇。關于是否告知檢測目的外的意外基因變異，應在檢測前征求患者及家屬意見并獲得知情同意^[167]。

檢測前咨詢的主要內容：（1）收集和分析患者的臨床資料及家族史（至少3代），初步識別遺傳性心血管疾病及遺傳模式。（2）告知檢測的具體項目、目的和意義，以及檢測的機構和費用。（3）告知檢測的預期結果，包括陰性結果、陽性結果和臨床意義不明結果的可能性及其含義。（4）告知檢測方法可能存在的局限性以及進一步的檢測方法。（5）征求患者及其家屬的意見，是否報道檢測目的外的意外基因變異。（6）告知檢測結果對家庭其他成員的潛在影響。（7）告知替代檢測方案。

2．基因檢測后咨詢：

檢測后咨詢主要是為臨床醫(yī)生及患者就基因檢測報告進行針對性的解釋及咨詢，提供相關的醫(yī)學建議和指導^[168,169]。

檢測后咨詢的主要內容：（1）告知基因檢測結果，對結果進行針對性的解釋和臨床判讀。（2）解釋相關遺傳疾病的病因、自然病史、臨床表現(xiàn)、可能的干預和治療措施以及預后情況。（3）分析和確定遺傳方式，評估疾病或癥狀的發(fā)生和再發(fā)風險以及提供生育方面的建議。（4）結合心理評估，識別患者及其家屬在情感、社會、教育以及文化等方面的理解及接受情況。（5）為患者及其家屬提供有效的醫(yī)學、教育、經(jīng)濟以及心理等社會資源，包括權威性的信息源（書籍、文獻、網(wǎng)站等）、專家?guī)?、互助組織等信息。（6）引導患者及其家屬參與診斷及研究項目，提供知情同意的解釋。

單基因遺傳性心血管疾病基因診斷流程及方法

針對單基因遺傳性心血管疾病的基因診斷應在具備資質的實驗室開展，相關的遺傳咨詢工作應由受過專業(yè)訓練的遺傳咨詢師進行（Ⅰ，C）^[17]。

1．樣本采集：

對于胚系遺傳疾病，優(yōu)選乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管采集外周血，方便核酸提取及樣本長期儲存（Ⅰ，A）^[170]。對于原發(fā)性醛固酮增多癥及PCC等存在體細胞突變致病可能的患者，應優(yōu)先使用病理組織（新鮮或石蠟包埋）進行實驗室檢測（Ⅰ，B）。

2．病史收集：

進行基因檢測前，應完善患者的相關臨床檢查，初步明確臨床診斷，并對符合診斷條件的患者給出相應的基因檢測建議（Ⅰ，C）^[11]。

3．基因檢測方法：

鑒于需要對龐大的致病基因區(qū)域進行快速檢測，NGS是進行基因診斷的優(yōu)選方法，而目標基因的靶向測序是較為常用的技術^[11,171]。NGS檢測出的致病、可能致病或意義不明的變異，應使用Sanger測序進行驗證（Ⅱa，C）。NGS未檢測出致病基因突變或檢測出的致病基因突變不足以解釋患者表型或家系遺傳規(guī)律時，應酌情采用多重連接探針擴增技術（MLPA）或基因芯片檢測是否存在大片段改變。對于融合基因致病的FHAⅠ應使用長距離PCR進行檢測（Ⅰ，A）。

4．數(shù)據(jù)及報告解釋：

針對檢測出的基因變異，應按照美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）分類標準對其進行致病性判讀（Ⅱa，C）^[172]。出具的檢測報告應包括檢測方法、檢測范圍（檢測基因及可檢出的變異類型），檢測質量及賊終的檢測結果、診斷和建議等。

5．NGS的局限性：

NGS可能出現(xiàn)假陽性或假陰性結果、特定突變類型無法檢測以及目標區(qū)域漏檢等問題，此時應該采用Sanger測序及其他相關技術對NGS結果進行補充及驗證（Ⅰ，C）。

6．家族成員檢測：

先證者發(fā)現(xiàn)明確的致病基因突變時，推薦其所有一級親屬進行該基因突變的級聯(lián)基因檢測，并進行相應的臨床檢查及評估以明確親屬的致病基因突變攜帶情況及患病風險。如果沒有一級親屬或一級親屬不同意進行基因檢測，推薦對二級親屬進行該基因突變檢測和相應的臨床檢查。直至該家族中所有存在遺傳風險的個體均明確是否攜帶該基因突變（Ⅰ，A）^[173]。

委員會成員

（執(zhí)筆：宋雷　王繼征　鄒玉寶）

撰寫組成員（按姓氏拼音排序）：陳瑞珍（復旦大學附屬中山醫(yī)院），傅立軍（上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心），洪葵（南昌大學第二附屬醫(yī)院），惠汝太（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），金瑋（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院），荊志成（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），李建軍（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），李建平（北京大學領先醫(yī)院），李南方（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院），李新立（南京醫(yī)科大學領先附屬醫(yī)院），李揚（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），劉念（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），馬長生（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），浦介麟（同濟大學附屬東方醫(yī)院），秦勝營（上海交通大學Bio-X研究院），宋雷（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），汪道文（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院），汪道武（南京醫(yī)科大學領先附屬醫(yī)院），王繼征（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），王效增（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），王怡璐（應急總醫(yī)院），閆麗盈（北京大學第三醫(yī)院），姚焰（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院），葉蕾（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院），于匯民（廣東省人民醫(yī)院），張浩（上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心），朱理敏（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院），鄒玉寶（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）

專家組成員（按姓拼音排序）：陳義漢（同濟大學附屬東方醫(yī)院），杜杰（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院），高平進（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院），葛均波（復旦大學附屬中山醫(yī)院），韓雅玲（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），賀林（上海交通大學Bio-X研究所），霍勇（北京大學領先醫(yī)院），馬愛群（西安交通大學醫(yī)學院領先附屬醫(yī)院），寧光（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院），喬杰（北京大學第三醫(yī)院），區(qū)景松（中山大學附屬領先醫(yī)院），張抒揚（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院），張運（山東大學齊魯醫(yī)院），曾春雨（第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院）

志謝

志謝　本指南撰寫和整理過程中陳鵬（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）、范思洋（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）、李素琪（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）、李宗哲（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）、連天宇（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）、劉婕（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）、劉凱（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）、王宏（華中科技大學附屬同濟醫(yī)院）、吳婷（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院）、謝運（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院）、張禪那（中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院）、周艷麗（南京醫(yī)科大學領先附屬醫(yī)院）給予了幫助

(責任編輯：佳學基因)

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