【佳學基因檢測】硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征基因檢測

硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征的其他常用名稱：

硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征基因檢測導讀

硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征臨床表現(xiàn)

硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征 (TRMA) 的特征是巨幼細胞性貧血、進行性感覺神經(jīng)性聽力損失和糖尿病。巨幼細胞性貧血的發(fā)作發(fā)生在嬰兒期和青春期之間。用硫胺素治療可以糾正貧血，但紅細胞仍然是大紅細胞，如果停止治療，貧血會反復。進行性感覺神經(jīng)性聽力損失通常發(fā)生在早期，并且可以在幼兒中檢測到；聽力損失是不可逆轉的，可能無法通過硫胺素治療來預防。糖尿病本質上是非I型，發(fā)病年齡從嬰兒期到青春期。硫胺素治療可能會減少某些個體的胰島素需求并延遲糖尿病的發(fā)作。

硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征診斷/測試

TRMA 的診斷建立在先證者中： 維生素 B ₁₂ / 葉酸水平正常的巨幼細胞性貧血，伴有或不伴有糖尿病或聽力損失，對口服硫胺素有反應；和/或通過分子遺傳學檢測鑒定的SLC19A2中的雙等位基因致病變異。

治療與看護

癥狀的治療：無論年齡大小，對受影響的個體終生使用藥理學劑量（50-100 mg/天）的口服硫胺素（維生素 B ₁）。嚴重貧血的紅細胞輸血。感音神經(jīng)性聽力損失、糖尿病以及眼科、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的標準治療。

監(jiān)測：至少每年監(jiān)測一次口服硫胺素治療的療效和疾病進展，包括：血液學檢查（CBC、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)）；評估葡萄糖不耐受（空腹血糖濃度、口服葡萄糖耐量試驗、尿液分析）；以及聽力、眼科、心臟和神經(jīng)系統(tǒng)評估。

懷孕管理：建議在懷孕前和懷孕期間進行良好的糖尿病控制。

遺傳咨詢

TRMA 以 產(chǎn)前檢測。

硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征診斷

提示性發(fā)現(xiàn)

具有以下三聯(lián)征臨床特征的個體應懷疑硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征 (TRMA) ：

• 發(fā)生在嬰兒期和青春期之間的巨幼細胞性貧血：
  • 骨髓檢查顯示巨幼細胞變化，通常含有鐵填充的線粒體（環(huán)狀鐵粒幼細胞）。
  • 維生素 B ₁₂/ 葉酸水平正常。
  • _{用藥理學劑量的硫胺素（維生素 B 1}）（50-100 毫克/天）糾正貧血 。
  • 即使沒有補充硫胺素，血清硫胺素濃度也正常；沒有酸中毒或酸尿的證據(jù)。
• 進行性感覺神經(jīng)性耳聾。聽力損失通常發(fā)生在早期，并且已在幼兒中被發(fā)現(xiàn)。聽力損失是否是先天性（語前）尚不清楚。一些受影響的人在很小的時候就有巨幼細胞性貧血和糖尿病的跡象，但沒有聽力損失。
• 本質上是非 I 型糖尿病，發(fā)病年齡從嬰兒期到青春期。存在胰島素分泌但有缺陷 。

鑒別診斷

TRMA 的診斷建立在先證者中： 維生素 B ₁₂ / 葉酸水平正常的巨幼細胞性貧血，伴有或不伴有糖尿病或聽力損失，對口服硫胺素有反應；和/或SLC19A2中雙等位基因致?。ɑ蚩赡苤虏。┳儺愺w，通過分子遺傳學檢測鑒定（見表 1）。

注意：根據(jù) ACMG 變異解釋指南，術語“致病變異”和“ 可能的致病變異”在臨床環(huán)境中是同義詞，這意味著兩者都被認為是診斷性的，并且都可以用于臨床決策。本節(jié)中提及的“致病性變異”應理解為包括任何可能的致病性變異。

分子遺傳學檢測方法可以包括基因靶向檢測（單基因檢測、 基因組檢測（外顯子組測序、基因組測序）的組合，具體取決于表型。

基因靶向檢測要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些 2）。

選項1

單 重復分析，以檢測外顯子和全基因缺失或重復。

可以考慮使用包含 重復分析和/或其他非基于序列的測試。

有關多基因面板的介紹，請單擊 此處找到有關訂購基因檢測的臨床醫(yī)生的更多詳細信息。

選項 2

全面的  基因組測序也是可能的。

有關全面 此處。

表格1:用于硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征的分子遺傳學檢測

1.參見表 位點和蛋白質的基因和數(shù)據(jù)庫。

2.有關在該 分子遺傳學。

3.序列分析檢測良性、 此處。

4.Stenson et al 2020 ]

5.基因靶向 基因靶向微陣列。

6.人體基因序列變化與臨床檢查結果

臨床特征

臨床描述

硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征 (TRMA) 的特征是巨幼細胞性貧血、進行性感覺神經(jīng)性聽力損失和糖尿病三聯(lián)征。迄今為止，已經(jīng)確定了來自超過 138 個家庭的超過 183 個個體 [  Zhang et al 2021 ]。

表 2:硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征：選擇特征的頻率

巨幼細胞性貧血。重大骨髓問題的賊早發(fā)現(xiàn)是在生命的先進年，賊晚在青少年時期。外周血細胞計數(shù)顯示大紅細胞性貧血模式，血紅蛋白低，平均紅細胞體積 (MCV) 高，但沒有缺乏葉酸或維生素 B ₁₂。骨髓顯示發(fā)育不良的造血功能，伴有大量巨成細胞。_{用藥理學劑量的硫胺素（維生素 B 1}）（50-100 毫克/天）糾正貧血。然而，紅細胞仍然是大紅細胞，表明存在持續(xù)的紅細胞生成異常 [  Setoodeh et al 2013 ]；如果停止硫胺素治療，貧血會反復。

其他血液學異常，如血小板減少和中性粒細胞減少可能與貧血一起出現(xiàn)。它們可以通過藥理學劑量的硫胺素（維生素 B ₁）（50-100 毫克/天）來糾正。

進行性感覺神經(jīng)性耳聾。聽力缺陷可能在很小的時候就存在，在一些家庭中可能在出生時就存在 [  Liberman et al 2006 ]。

許多（盡管不是全部）患有糖尿和高血糖癥的人在學齡前就出現(xiàn)了非 I 型糖尿病。據(jù)報道，15% 的人患有糖尿病酮癥酸中毒 [  Zhang et al 2021 ]。賊初，受影響的個體對口服降糖藥有反應，但大多數(shù)賊終成為胰島素依賴性。

在病例報告中評論時，包括視神經(jīng)萎縮在內的眼科表現(xiàn)似乎很常見。已經(jīng)報道了視網(wǎng)膜外觀異常和功能性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良 [  先天性黑蒙后來被發(fā)現(xiàn)分子證實了TRMA。

據(jù)報道，20%-30% 的 TRMA 患者出現(xiàn)心血管異常，包括猝死、中風、高輸出性心力衰竭、心律失常、心房停頓和 2021 ]。

據(jù)報道，20%-40% 的 TRMA 患者在兒童早期有明顯的神經(jīng)功能缺陷，例如中風、癲癇、情緒障礙、發(fā)育遲緩和智力障礙 [  Zhang et al 2021 ]。

基因型-表型相關性

沒有發(fā)現(xiàn) 表型相關性。

命名法

_{同義詞“羅杰斯綜合征”源自對硫胺素（維生素 B 1}）治療有反應的患有糖尿病、感覺神經(jīng)性耳聾和巨幼細胞性貧血的兒童的疾病的新穎報告。

患病率

已知大約有 130 個譜系。 Zhang et al 2021 ]。

遺傳相關（等位基因）疾病

除本人體基因序列變化與人體疾病表征中討論的表型外，沒有已知表型與SLC19A2中的 種系致病變異相關。

鑒別診斷

貧血。硫胺素反應性巨幼紅細胞性貧血綜合征 (TRMA) 患者的巨幼紅細胞變化和環(huán)狀鐵粒幼細胞的組合在受先天代謝錯誤或營養(yǎng)原因影響的貧血中是獨一無二的。在獲得性貧血中，這種組合賊提示骨髓增生異常綜合征，其中經(jīng)常注意到巨幼細胞增多癥和鐵粒幼細胞。TRMA 不應與具有癌前潛能的骨髓增生異常疾病相混淆。

進行性感覺神經(jīng)性聽力損失和糖尿病。見表 3。

表3:聽力損失和糖尿病的遺傳性疾病在硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征的鑒別診斷中

AD = 連鎖

1.非經(jīng)典（ 綜合征譜系障礙）。

管理

初步診斷后的評估

為了確定被診斷患有硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征 (TRMA) 的個體的疾病程度和需求，建議進行 4中總結的評估（如果未作為導致診斷的評估的一部分進行）。

表 4:硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征患者初步診斷后的推薦評估

DM = 糖尿?。籑OI = 繼承方式；OGTT = 口服葡萄糖耐量試驗

1.醫(yī)學遺傳學家、認證遺傳咨詢師、認證高級遺傳護士

治療表現(xiàn)

表 5:硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征個體表現(xiàn)的治療

DM = 糖尿??；TRMA = 硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征

1. 人體基因序列變化與臨床檢查結果;

2. 人體基因序列變化與臨床檢查結果;

3. 人體基因序列變化與臨床檢查結果

監(jiān)測

表 6:硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征患者的推薦監(jiān)測

CBC = 全血細胞計數(shù)；OGTT = 口服葡萄糖耐量試驗

評估有風險的親屬

通過家族中SLC19A2致病性變異的 分子遺傳學檢測來闡明受影響個體的同胞的遺傳狀況是適當?shù)?，以便確定那些將從迅速開始治療和預防措施中受益的人。

建議有風險的同胞盡早補充藥理學劑量的硫胺素（維生素 B ₁）（25-100 毫克/天，而美國每日推薦攝入量為 1.5 毫克/天），直到可以確定他們的遺傳狀況。

遺傳咨詢。

懷孕管理

雖然沒有發(fā)表的研究評估受影響女性的妊娠結局，但建議在懷孕前和懷孕期間進行良好的糖尿病控制。

正在研究的療法

在美國和 ClinicalTrials.gov ，以獲取有關各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒有針對這種疾病的臨床試驗。

遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個人和家庭提供有關遺傳疾病的性質、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個人決定的過程。以下部分涉及遺傳風險評估以及使用家族史和基因檢測來闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個人、文化或道德問題，或替代與遺傳學專業(yè)人士的咨詢。—ED。

繼承方式

硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征 (TRMA) 以 常染色體隱性遺傳方式遺傳。

對家庭成員的風險

先證者的父母

• 受影響兒童的父母被認為是SLC19A2 致病 雜合子。
• 反復風險評估。
• 如果 僅在一個父母中檢測到 純合致病變異（即相同的兩個致病變異），則需要考慮的其他可能性包括：
  • 序列分析未檢測到 ，導致純合子假象出現(xiàn)；
  • 具有 Kang et al 2021 ]。
• 雜合子（攜帶者）是無癥狀的，沒有患上這種疾病的風險。

先證者的同胞

• 如果已知父母雙方都是SLC19A2 性致病變異。
• 雜合子（攜帶者）是無癥狀的，沒有患上這種疾病的風險。

攜帶者）。

其他家庭成員。 攜帶者。

攜帶者檢測

對高危親屬進行攜帶者檢測需要事先確定家族中的SLC19A2致病變異。

相關遺傳咨詢問題

有關評估有風險的親屬以進行早期診斷和治療的信息，請參閱管理， 評估有風險的親屬。

家庭計劃

• 確定遺傳風險和討論產(chǎn)前/  植入前基因檢測可用性的賊佳時間是在懷孕前。
• 向受影響、攜帶者或有攜帶者風險的年輕人提供  遺傳咨詢（包括討論對后代的潛在風險和生殖選擇）是適當?shù)摹?/li>

DNA銀行。因為將來檢測方法和我們對基因、致病機制和疾病的理解可能會有所提高，所以應該考慮從尚未確認分子診斷的先證者中提取 DNA（即，致病的致病機制是未知）。

產(chǎn)前檢測和胚胎植入前基因檢測

一旦在受影響的家庭成員中鑒定出SLC19A2致病變異，就可以進行 植入前基因檢測。

對于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內部可能存在觀點差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測視為個人決定，但討論這些問題可能會有所幫助。

分子遺傳學

分子遺傳學和 OMIM 表中的信息可能與 人體基因序列變化與人體疾病表征 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 A：硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征：基因和數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)來自以下標準參考文獻：來自 此處。

表 2：硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征的 OMIM 條目（ 中查看全部）

分子發(fā)病機制

高親和力硫胺素轉運蛋白 SLC19A2 的缺陷導致硫胺素反應性巨幼細胞性貧血綜合征 (TRMA)；然而，尚不清楚SLC19A2表達的缺失如何導致巨幼細胞性貧血、糖尿病和耳聾等看似不同的疾病。對來自 TRMA 個體的成纖維細胞或紅細胞的生化研究表明，缺乏硫胺素轉運的高親和力成分會導致細胞內硫胺素濃度降低。細胞內硫胺素缺乏引起的 RNA 核糖合成缺陷被認為是 TRMA 巨幼細胞變化的原因 [  Jungtrakoon et al 2019 ]。

證明SLC19A2變異致病性的研究均已確定硫胺素轉運的嚴重功能障礙。這些研究描述了三種病理生理機制 [  Marcé-Grau et al 2019 ]：

• 由 RNA 翻譯受損引起的蛋白質表達減少；
• 保留在細胞內片段（例如內質網(wǎng)）內的蛋白質；
• 能夠到達細胞膜但功能受損的蛋白質。

關于 TRMA 疾病發(fā)病機制仍然需要解釋的問題包括為什么患有 TRMA 的個體沒有出現(xiàn)飲食中硫胺素缺乏癥的表現(xiàn) [  Abboud et al 1985 ] 以及為什么 TRMA 的發(fā)現(xiàn)是器官特異性的。

研究表明，由SLC19A3編碼的第二種高親和力硫胺素轉運蛋白在小鼠腸道硫胺素攝取中起主要作用，這說明 TRMA 患者沒有明顯的硫胺素缺乏癥 [  Rajgopal et al 2001 ]。

發(fā)病機制。功能喪失導致硫胺素攝取受損。致病變異導致來自過早終止密碼子的截短蛋白質或由跨膜結構域中的 錯義變異引起的異常折疊蛋白質。