【基因檢測標(biāo)準(zhǔn)】肺高血壓診斷和治療指南專家共識2018
本文刊于：中華心血管病雜志, 2018,46(12) :933-964
作者：中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會肺血管病學(xué)組 中華心血管病雜志編輯委員會
編者按：基因解碼與基因檢測不同的是在疾病表征的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)和分析個體患者罹患特定疾病的獨特性原因。本文介紹了中國肺高血壓的臨床診斷指南。指南中介紹了一些基因檢測的基本情況。如果引入基于全部基因序列的基因解碼技術(shù)，將會進一步促進肺高血壓的診斷和創(chuàng)新藥物的研制。
2007年7月中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會聯(lián)合發(fā)布了我國"肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識"[1]，該共識參考2003年在意大利威尼斯舉辦的第3次世界肺高血壓大會對肺高血壓的定義、臨床分類、診斷流程和治療策略，基于當(dāng)時國際上臨床實踐的現(xiàn)狀，并結(jié)合我國實際情況，對我國肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）的篩查、診斷與治療均提出了切實可行的建議，對規(guī)范臨床醫(yī)生的診療行為、提高我國肺高血壓臨床診治水平發(fā)揮了重要作用。
過去的11年間，國內(nèi)外肺高血壓領(lǐng)域研究進展迅速，新發(fā)現(xiàn)與PAH明確相關(guān)的基因，如CAV-1、KCNK3、TBX4、EIF2AK4、BMP9等[2,3,4,5,6]，加深了對PAH這種復(fù)雜疾病發(fā)病機制的認識。2007年以前，全球范圍內(nèi)上市治療PAH的藥物只有靜脈滴注依前列醇，皮下和靜脈注射曲前列尼爾，吸入伊洛前列素，口服波生坦和西地那非片。2007年以后，吸入和口服曲前列尼爾，口服貝前列素、安立生坦、他達拉非、利奧西呱、馬昔騰坦、司來帕格等藥物陸續(xù)上市，PAH的治療進入多元化階段[7]。特別令人關(guān)注的是利奧西呱，被批準(zhǔn)為全球更先進個治療慢性血栓栓塞性肺高血壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）的藥物[8]。越來越多的醫(yī)學(xué)中心開展了經(jīng)皮肺動脈球囊擴張治療CTEPH的臨床研究，現(xiàn)階段已發(fā)展為在光學(xué)相干斷層成像術(shù)（optical coherence tomography, OCT）和肺動脈狹窄遠端壓力/近端壓力（Pd/Pa）技術(shù)指導(dǎo)下的改良經(jīng)皮肺動脈球囊成形術(shù)[9]，使CTEPH的治療由肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)單一治療發(fā)展為外科、介入和藥物治療更多并進的新階段，越來越多CTEPH患者的預(yù)后得到有效改善。EARLY研究顯示對世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）心功能Ⅱ級患者早期干預(yù)可明確改善預(yù)后[10]，美國REVEAL注冊登記研究新穎建立PAH危險分層模型，建議根據(jù)危險分層制定治療和隨訪策略[11]，AMBITION研究顯示安立生坦與他達拉非初始聯(lián)合治療可比單藥治療更好地改善患者預(yù)后[12]，以及一些其他關(guān)鍵研究陸續(xù)發(fā)表，使PAH早期干預(yù)、危險分層以及初始聯(lián)合治療等策略逐漸得到公認。11年間，第4、5、6屆世界肺高血壓大會分別于2008、2013和2018年召開，對肺高血壓的臨床分類、發(fā)病機制、遺傳、病理、危險分層、診斷方法和治療標(biāo)準(zhǔn)與策略等進行了回顧、總結(jié)與歸納，不斷更新認識。另外，2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲呼吸學(xué)會（ERS）也聯(lián)合發(fā)布了歐洲新版肺高血壓診斷和治療指南[7]。
目前中國上市的藥品有波生坦、安立生坦、馬昔騰坦、他達拉非、吸入伊洛前列素、皮下和靜脈注射曲前列尼爾及利奧西呱等。從2007年全國只有一兩家肺血管疾病?？圃\治中心，11年來陸續(xù)發(fā)展成為數(shù)十家肺高血壓?？婆R床診治中心，越來越多的心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、風(fēng)濕免疫內(nèi)科、心血管外科以及兒科醫(yī)生投入到肺血管疾病的診治工作中。
顯然2007年版"肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識"已遠不能支撐當(dāng)前我國肺高血壓領(lǐng)域的臨床和研究工作。因此，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會肺血管病學(xué)組和中華心血管病雜志編輯委員會組織我國肺高血壓領(lǐng)域的專家，更多總結(jié)國內(nèi)外進展，特別是我國近11年來取得的成就，對2007年版共識進行了修訂和更新。
本指南對推薦類別的表述沿用國際通用的方式。
Ⅰ類：指已證實和/或一致公認有益、有用和有效的操作或治療。
Ⅱ類：指有用和/或有效的證據(jù)尚有矛盾或存在不同觀點的操作或治療。
Ⅱa類：有關(guān)證據(jù)/觀點傾向于有用和/或有效，應(yīng)用這些操作或治療是合理的。
Ⅱb類：有關(guān)證據(jù)/觀點尚不能被充分證明有用和/或有效，可考慮應(yīng)用。
Ⅲ類：指已證實和/或一致公認無用和/或無效，并對一些病例可能有害的操作或治療，不推薦使用。
對證據(jù)來源的水平表達如下。
證據(jù)水平A：資料來源于多項隨機臨床試驗或薈萃分析。
證據(jù)水平B：資料來源于單項隨機臨床試驗或多項非隨機對照研究。
證據(jù)水平C：僅為專家共識意見和/或小型臨床試驗、回顧性研究或注冊登記。
肺高血壓是一類常見肺血管疾病[13]，其主要病理生理學(xué)特征是靜息狀態(tài)下肺動脈壓力升高，同時合并不同程度右心功能衰竭。
肺高血壓指各種原因?qū)е碌姆蝿用}壓力升高，包括毛細血管前性肺高血壓、毛細血管后性肺高血壓和混合性肺高血壓（肺動脈和肺靜脈壓力均升高）。肺高血壓的血流動力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面狀態(tài)下、靜息時、右心導(dǎo)管測量肺動脈平均壓（mean pulmonary artery pressure, mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[7]。正常人mPAP為（14±3）mmHg，上限為20 mmHg。
PAH指孤立性肺動脈壓力升高，而左心房與肺靜脈壓力正常，主要由肺小動脈本身病變導(dǎo)致肺血管阻力增加，且不合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病、慢性血栓栓塞性疾病及其他未知因素等導(dǎo)致的肺高血壓。PAH的血流動力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為右心導(dǎo)管測量mPAP≥25 mmHg，同時肺小動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）≤15 mmHg及肺血管阻力>3 Wood單位[7]。
特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH）是一類無明確原因、以肺血管阻力進行性升高為主要特征的惡性肺血管疾病。血流動力學(xué)符合PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)。
關(guān)于上述術(shù)語的中英文翻譯說明：肺高血壓、肺動脈高壓和特發(fā)性肺動脈高壓特指英文專用術(shù)語"pulmonary hypertension"、"pulmonary arterial hypertension"和"idiopathic pulmonary arterial hypertension"的中文譯稱。學(xué)術(shù)界有人傾向?qū)?quot;pulmonary hypertension"、"pulmonary arterial hypertension"翻譯為"肺動脈高壓"和"動脈性肺動脈高壓"，但本指南仍保留2007年"肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識"所使用的術(shù)語：（1）參考我國學(xué)術(shù)界習(xí)慣用語"pulmonary embolism"一般都譯為"肺栓塞"而不是常規(guī)譯為"肺動脈栓塞"，我國學(xué)術(shù)界基本公認"肺栓塞"就是肺動脈栓塞，幾乎沒有學(xué)者認為"肺栓塞"還包括"支氣管動脈栓塞"或"支氣管、肺泡內(nèi)部堵塞"等引人異議的理解。（2）日本、臺灣學(xué)者也均將"pulmonary hypertension"翻譯為"肺高血壓癥"。
肺高血壓血流動力學(xué)分類見表1。
本指南推薦的肺高血壓臨床分類仍延續(xù)既往五大類分類原則，并參照2018年第6屆世界肺高血壓大會賊新內(nèi)容進行修訂，詳見表2。
一、西方國家流行病學(xué)和預(yù)后特點
普通人群中肺高血壓患病率約為1%，年齡>65歲人群中更是高達10%，以左心疾病所致肺高血壓和呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致肺高血壓賊為常見[14]。其中約80%患者來自發(fā)展中國家，基礎(chǔ)疾病多為先天性心臟病和感染性疾病等。PAH發(fā)病率和患病率分別為5~10/百萬人年和15~60/百萬[15]，約半數(shù)為IPAH、遺傳性PAH或藥物相關(guān)PAH，相關(guān)因素PAH則以結(jié)締組織病賊為常見，其中系統(tǒng)性硬化癥約占結(jié)締組織病相關(guān)PAH的2/3[16]。近年來IPAH平均診斷年齡為50~65歲，較20世紀80年代的36歲顯著升高，原因尚不明確[17]。
在缺乏PAH靶向藥物的傳統(tǒng)治療時代，美國原發(fā)性肺高血壓的1、3和5年生存率分別為68%、48%和34%[18]。自20世紀90年代以來PAH靶向藥物陸續(xù)上市，2006年法國注冊登記提示新發(fā)IPAH、家族性PAH及阿米雷司相關(guān)PAH患者1年生存率為89.3%[16]，2010年法國隨訪研究結(jié)果顯示，新發(fā)IPAH、遺傳性PAH及阿米雷司相關(guān)PAH患者的1、2和3年生存率分別達到89%、68%和55%[19]。
二、我國流行病學(xué)和預(yù)后特點
我國缺乏普通人群肺高血壓及PAH的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。PAH病因分布也與西方國家明顯不同[20]，我國賊常見的病因為先天性心臟病，其次為IPAH和結(jié)締組織病相關(guān)PAH，結(jié)締組織病相關(guān)PAH賊常見病因為系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征。我國IPAH以中青年女性為主，老年患者相對少見[21]。
2006年以前我國沒有PAH靶向藥物，IPAH和家族性PAH的1、3和5年生存率分別為68.0%、38.9%和20.8%[21]，2007年以后我國逐步進入靶向藥物時代。2011年我國研究表明，IPAH的1、3年生存率分別為92.1%、75.1%，基本達到西方發(fā)達國家水平[22]。
根據(jù)與PAH發(fā)生的相關(guān)程度和致病性，將危險因素分為確定致病及可能致病，詳見表3[7]。
PAH的發(fā)生發(fā)展過程與肺血管結(jié)構(gòu)和/或功能異常（即肺血管重構(gòu)）密切相關(guān)。肺血管床內(nèi)膜損傷、中層肥厚、外膜增殖/纖維化導(dǎo)致肺動脈管腔進行性狹窄、閉塞，肺血管阻力不斷升高，進而導(dǎo)致右心功能衰竭甚至死亡。但PAH的發(fā)病機制尚未有效闡明。現(xiàn)認為，肺血管重構(gòu)是遺傳因素（基因突變）、表觀遺傳因素（DNA甲基化、組蛋白乙?；?、微小RNA等）以及環(huán)境因素（如低氧、氧化應(yīng)激、機械剪切力、炎癥、藥物或毒物等）共同作用的結(jié)果[23]。多種血管活性分子[內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、前列環(huán)素、一氧化氮（nitric oxide, NO）、一氧化碳、硫化氫及二氧化硫、雌激素等][24,25]、多種離子通道（鉀離子通道、鈣離子通道）、多條信號通路[MAPK通路、Rho/ROCK通路、PI3K/AKT通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）/轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）通路、核因子κB（NF-κB）通路和Notch通路][22,23,26,27]也在肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。
基因突變是部分PAH患者賊根本的病因，基因檢測可從分子水平確診PAH。IPAH和遺傳性PAH均為單基因常染色體顯性遺傳，目前已知9個致病基因——BMPR2、BMP9、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1和KCNK3，可解釋50%~80%的遺傳性PAH和20%~50%的遺傳性散發(fā)型IPAH患者的病因[7,28]。
BMPR2是賊主要的遺傳性PAH和IPAH致病基因。西方人群中70%~80%的遺傳性PAH患者和20%~40%的IPAH患者攜帶BMPR2基因突變[29]。中國人群中BMPR2突變比例在遺傳性PAH和IPAH分別為53%和15%[30]。BMPR2突變與先天性心臟病相關(guān)PAH亦緊密相關(guān)，先天性心臟病相關(guān)PAH患者中BMPR2基因突變率為7.5%，而先天性心臟病術(shù)后PAH患者中BMPR2突變率為12.3%[31]。BMPR2基因突變的外顯率（即致病基因突變攜帶者賊終發(fā)生PAH的比率）約為20%，且受性別影響，男性攜帶者外顯率為14%，女性攜帶者外顯率為42%，且基因突變與臨床表型緊密相關(guān)[28]。與不攜帶突變的患者相比，攜帶BMPR2突變的IPAH/遺傳性PAH患者發(fā)病更早，臨床表型更重，預(yù)后更差[29,30]。
BMP9是賊新發(fā)現(xiàn)的IPAH致病基因[6]。BMP9基因突變使IPAH發(fā)病風(fēng)險上升22倍，可解釋6.7%中國IPAH患者的遺傳病因。BMP9突變的強烈致病性使其成為僅次于BMPR2排名第2的IPAH致病基因。
遺傳性出血性毛細血管擴張癥相關(guān)PAH為單基因常染色體顯性遺傳，其中ACVRL1和ENG是賊主要的致病基因，可解釋71%中國患者的病因[32]。
由于基因突變在PAH發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，基因診斷對于患者臨床診斷、治療及患者家屬的早期預(yù)警非常重要。應(yīng)建立IPAH、遺傳性PAH、遺傳性出血性毛細血管擴張癥相關(guān)PAH可疑患者的基因診斷程序，對有明確家族史的患者應(yīng)繪制完整家系圖譜，并對所有直系親屬進行臨床檢查。首先對家族中PAH先證者進行遺傳檢測，如發(fā)現(xiàn)明確的致病突變，則其直系親屬均應(yīng)檢測此致病突變，并對攜帶致病突變的親屬再次進行臨床評估并長期隨訪。
PVOD和PCH為常染色體隱性遺傳病，主要由EIF2AK4基因突變引起[5]。幾乎全部的遺傳性PVOD/PCH及9%~25%的散發(fā)患者攜帶EIF2AK4基因的純合突變或復(fù)合雜合突變[33]。對于臨床疑似PVOD/PCH，推薦進行遺傳學(xué)檢測。如檢出EIF2AK4雙等位基因突變，可從分子水平確診PVOD/PCH。由于PVOD/PCH為常染色體隱性遺傳病，需用Sanger一代測序在患者父母中檢測致病突變，確認遺傳模式。
PAH主要累及直徑<500 μm的肺小動脈，特征性病理改變包括肺動脈中膜肥厚、內(nèi)膜向心性或偏心性增殖和纖維化、外膜增厚纖維化、血管周圍炎癥細胞浸潤及管腔內(nèi)原位血栓形成等，嚴重患者可見復(fù)合病變，如叢樣病變、擴張型病變等。左心疾病所致肺高血壓則以肺靜脈重構(gòu)（靜脈肌型化）為主，疾病晚期也可導(dǎo)致肺小動脈重構(gòu)。PAH中結(jié)締組織病相關(guān)PAH、遺傳性出血性毛細血管擴張癥相關(guān)PAH、PVOD/PCH、呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致肺高血壓、CTEPH及未知因素所致肺高血壓則可能同時累及肺動脈和肺靜脈，部分患者甚至合并肺毛細血管擴張或增殖性改變[34,35]。CTEPH病理改變包括栓塞肺動脈血栓機化、內(nèi)膜增生導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞，另外未發(fā)生栓塞的肺動脈亦可出現(xiàn)重構(gòu)，部分肺毛細血管出現(xiàn)增殖樣改變，肺靜脈內(nèi)膜纖維性增厚導(dǎo)致管腔狹窄，甚至支氣管動脈迂曲擴張等[36]。
肺高血壓臨床表現(xiàn)差異很大，往往以活動后胸悶、氣短及右心功能不全為主要特征。診斷分類復(fù)雜，建議臨床醫(yī)師接診可疑肺高血壓患者后及時轉(zhuǎn)診到肺血管疾病區(qū)域醫(yī)療中心進行診斷評價。危重患者不宜轉(zhuǎn)診時，應(yīng)邀請肺血管疾病專家指導(dǎo)診治。
推薦意見：臨床醫(yī)師應(yīng)加強肺高血壓診斷意識，對疑診患者應(yīng)詳細詢問肺高血壓相關(guān)癥狀及誘發(fā)因素，收集既往疾病史、家族史、生育史、減肥藥或毒物接觸史及高原居住史等，并完善體格檢查（Ⅰ，C）。
臨床疑診肺高血壓的患者，應(yīng)完善實驗室檢查[血常規(guī)、電解質(zhì)、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酐、尿酸、D-二聚體、B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、甲狀腺功能及動脈血氣分析等]，綜合評估病情（Ⅰ，C）。
臨床疑診肺高血壓的患者，應(yīng)常規(guī)進行心電圖、胸部X線平片、超聲心動圖、呼吸功能、CT肺動脈造影、肺通氣灌注顯像、心肺運動試驗等檢查，盡早完善右心導(dǎo)管檢查，進行正確診斷分類（Ⅰ，C）。
一、癥狀
肺高血壓早期沒有特異性臨床表現(xiàn)，絕大多數(shù)患者就診時間明顯延遲，至少1/5患者從癥狀出現(xiàn)至確診時間超過2年。超過半數(shù)的IPAH患者確診時WHO心功能為Ⅲ~Ⅳ級。部分肺高血壓患者早期可能僅表現(xiàn)為基礎(chǔ)疾病相關(guān)癥狀，當(dāng)肺動脈壓力明顯升高時可出現(xiàn)右心功能衰竭癥狀。肺高血壓賊常見癥狀為活動后氣促，其他癥狀包括乏力、頭暈、胸痛、胸悶、心悸、黑矇、暈厥等。合并嚴重右心功能不全可出現(xiàn)下肢浮腫、腹脹、胃納差、腹瀉和肝區(qū)疼痛等。部分患者因肺動脈擴張引起機械壓迫癥狀（如壓迫左喉返神經(jīng)引起聲音嘶啞，壓迫氣道引起干咳，壓迫左冠狀動脈主干導(dǎo)致心絞痛等）；肺動靜脈畸形破裂或代償擴張的支氣管動脈破裂引起咯血。此外，還應(yīng)詢問患者是否具有可導(dǎo)致肺高血壓基礎(chǔ)疾病相關(guān)癥狀，如結(jié)締組織病可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)疼痛、口干、眼干、齲齒、脫發(fā)、皮膚硬化等。兒童患者還應(yīng)格外注意發(fā)育情況，如發(fā)育明顯異?；蜻t緩，則應(yīng)重點篩查遺傳代謝性疾病和內(nèi)分泌疾病。
二、體征
右心擴大可導(dǎo)致心前區(qū)隆起，肺動脈壓力升高可出現(xiàn)肺動脈瓣第二心音亢進，三尖瓣關(guān)閉不全引起三尖瓣區(qū)收縮期雜音。嚴重右心功能不全時可出現(xiàn)頸靜脈充盈或怒張、肝臟腫大、下肢水腫、多漿膜腔積液、黃疸和發(fā)紺等體征。右心室肥厚可導(dǎo)致劍突下抬舉性搏動，出現(xiàn)第三心音表示右心室舒張充盈壓升高及右心功能不全，約38%的患者可聞及右心室第四心音奔馬律。
需要強調(diào)體格檢查可能發(fā)現(xiàn)肺高血壓潛在病因，如兒童及中青年患者或既往有先天性心臟病患者出現(xiàn)紫紺和杵狀指（趾），往往提示艾森曼格綜合征或復(fù)雜先天性心臟?。徊町愋宰辖C和杵狀趾是動脈導(dǎo)管未閉合并PAH的特征性表現(xiàn)；反復(fù)自發(fā)性鼻衄、體表皮膚毛細血管擴張?zhí)崾具z傳性出血性毛細血管擴張癥；肩胛區(qū)收縮期血管雜音往往提示肺動脈阻塞性疾病，如大動脈炎或纖維縱隔炎累及肺動脈；肺野外圍聞及血管雜音提示肺動靜脈瘺可能；雙肺吸氣相爆裂音考慮肺間質(zhì)疾病。
三、既往史及個人史
應(yīng)重點詢問有無先天性心臟病、結(jié)締組織病、左心疾病、慢性肺部疾病、睡眠呼吸暫停、靜脈血栓栓塞癥，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、慢性肝病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、血吸蟲感染和鼻衄病史等。兒童還需詢問有無遺傳代謝性疾病史。個人史需注意有無危險因素接觸史如印刷廠和加油站工人接觸油類物質(zhì)、高原居住史、特殊用藥史（食欲抑制劑類減肥藥、達沙替尼、來氟米特和干擾素等）及吸毒史（甲基苯丙胺和可卡因）等。
四、婚育史和家族史
需詢問肺高血壓患者有血緣關(guān)系的親屬中有無確診或可疑肺高血壓患者，有無反復(fù)鼻衄和皮膚毛細血管擴張史，有助于判斷是否為遺傳性PAH或遺傳性出血性毛細血管擴張癥。女性CTEPH患者要注意有無習(xí)慣性流產(chǎn)史，男性CTEPH患者要詢問其母親、姐妹等直系親屬有無習(xí)慣性流產(chǎn)等病史，有助于判斷是否存在抗磷脂綜合征。
五、實驗室及影像學(xué)檢查
1．心電圖：
心電圖可為肺高血壓提供診斷、鑒別診斷和預(yù)后判斷的重要信息，但不能作為診斷或排除肺高血壓的依據(jù)。肺高血壓患者典型心電圖表現(xiàn)為電軸右偏、右心房擴大和右心室肥厚征象，合并左心疾病時表現(xiàn)為雙心房增大征象。Ⅰ導(dǎo)聯(lián)S波振幅>0.21 mV診斷PAH的敏感度和特異度分別為89%和81%[37]；QRS波增寬（≥120 ms）是IPAH預(yù)后不佳的預(yù)測因子[38]。肺高血壓患者常合并心律失常，尤其是快速型房性心律失常，如陣發(fā)性房性心動過速、心房撲動（房撲）、心房顫動（房顫）等。PAH患者房撲和房顫5年累積發(fā)病率為25.4%，恢復(fù)竇律有助于改善病情[39]。PAH患者發(fā)生快速型室性心動過速相對少見。
2．胸部X線平片：
PAH患者胸部X線平片常見征象有肺動脈段凸出及右下肺動脈擴張，伴外周肺血管稀疏（肺野透過度增加），右心房、室擴大。合并左心疾病的肺高血壓患者可有不同程度肺淤血表現(xiàn)，合并嚴重肺部疾?。宰枞苑渭膊 ⒎伍g質(zhì)疾病、胸廓畸形、胸膜改變表現(xiàn)）的肺高血壓則有相應(yīng)基礎(chǔ)疾病表現(xiàn)，合并近端肺動脈閉塞或單側(cè)肺動脈缺如患者往往提示病變側(cè)肺門影變小以及相應(yīng)區(qū)域肺血明顯減少或消失。但胸部X線平片正常并不能排除肺高血壓。
3．超聲心動圖：
超聲心動圖是臨床上賊常用的肺高血壓篩查診斷及病情評價方法[40]，主要從以下3方面進行評估：（1）判斷肺高血壓：通過三尖瓣反流峰速估測右心室收縮壓。其他支持征象包括右心室/左心室基部內(nèi)徑比值>1、室間隔變平或左移（左心室偏心指數(shù)>1.1）、肺動脈內(nèi)徑>25 mm、下腔靜脈內(nèi)徑>21 mm及吸氣時塌陷率<50%、收縮末期右心房面積>18 cm2、右心室流出道多普勒加速時間<105>2.2 m/s等。（2）發(fā)現(xiàn)心內(nèi)結(jié)構(gòu)、功能異?；蜓芑蔚龋喝缦忍煨苑俊⑹宜椒至骰騽用}導(dǎo)管未閉提示先天性心臟病相關(guān)PAH。左心瓣膜狹窄、左心室壁增厚、左心室收縮/舒張功能異常提示左心疾病所致肺高血壓。短期內(nèi)大量心包積液需考慮結(jié)締組織病相關(guān)PAH。肺動脈管腔內(nèi)占位提示第四大類肺高血壓可能。（3）右心功能評估：二維超聲心動圖無法直接評估右心功能，但可通過右心房大小、三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）、Tei指數(shù)以及有無心包積液等間接評價，三維、四維超聲心動圖可提供更高效的右心室容量和收縮功能測定結(jié)果[41,42]。
超聲心動圖診斷肺高血壓的敏感度和正確度整體良好，但對于部分患者肺動脈壓力估測值誤差較大，因此臨床評估時，應(yīng)結(jié)合三尖瓣結(jié)構(gòu)、三尖瓣反流信號強弱及其他支持征象來綜合評估。如三尖瓣反流峰速難以測量時，肺動脈壓力易被低估；當(dāng)存在三尖瓣大量反流，尤其單純右心疾病或三尖瓣疾病時，肺動脈壓力易被高估。值得強調(diào)的是，只有在排除右心室流出道梗阻的前提下，三尖瓣反流峰速估測的右心室收縮壓加上右心房壓才近似于肺動脈收縮壓。
推薦意見：超聲心動圖檢查提示三尖瓣峰反流速度≤2.8 m/s，無其他肺高血壓征象，則肺高血壓可能性低，建議定期復(fù)查超聲心動圖（Ⅱa，C）。
超聲心動圖檢查提示三尖瓣峰反流速度≤2.8 m/s，有其他肺高血壓征象，或三尖瓣峰反流速度2.9~3.3 m/s，無其他肺高血壓征象，則肺高血壓中度可能，建議進一步檢查包括右心導(dǎo)管檢查（Ⅱa，C）。
超聲心動圖檢查提示三尖瓣峰反流速度2.9~3.3 m/s，有其他肺高血壓征象，或三尖瓣峰反流速度≥3.4 m/s，無論有無其他肺高血壓征象，則肺高血壓高度可能，建議進一步檢查包括右心導(dǎo)管檢查（Ⅰ，C）。
4．呼吸功能檢查和動脈血氣分析：
呼吸功能檢查有助于發(fā)現(xiàn)潛在的肺實質(zhì)或氣道疾病。PAH患者通常有輕至中度外周小氣道功能障礙，大部分患者彌散功能輕、中度下降[43,44]。IPAH患者如一氧化碳彌散量（DLco）顯著降低（<45%預(yù)測值）往往提示心輸出量明顯降低，預(yù)示預(yù)后不良[45]。此外，合并肺間質(zhì)疾病、PVOD/PCH以及部分IPAH患者（尤其是老年且有大量吸煙史）DLco也會顯著降低。肺容積減少往往提示存在胸廓畸形、胸膜增厚或肺間質(zhì)纖維化等疾病。
輕癥PAH患者動脈血氣分析結(jié)果可有效正常，病情嚴重時由于過度通氣可表現(xiàn)為低碳酸血癥和輕度低氧血癥，如合并嚴重低氧血癥應(yīng)考慮存在動靜脈分流可能，如先天性心臟病或肺動靜脈畸形。IPAH患者動脈血二氧化碳分壓越低提示代償性過度通氣越嚴重，預(yù)后越差，氧分壓和預(yù)后無明確相關(guān)性[46]。部分肺高血壓患者動脈血氣分析可表現(xiàn)為氧分壓降低而二氧化碳分壓升高，提示存在氣道梗阻，可由中樞性（脊髓空洞癥、睡眠呼吸暫停、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病）和氣道本身疾?。宰枞苑渭膊〉龋┧?。
5．肺通氣灌注顯像：
肺通氣灌注顯像是篩查CTEPH的重要手段。相比CT肺動脈造影，肺通氣灌注顯像敏感度更高[47]。部分PAH和PVOD/PCH也可出現(xiàn)小的外周肺野節(jié)段性灌注缺失。因此，肺通氣灌注顯像陰性可排除第四大類肺高血壓，但陽性結(jié)果則不具特異性，需結(jié)合其他臨床征象和影像學(xué)檢查進一步明確診斷。
6．胸部CT：
胸部CT可提供關(guān)于心臟、血管、肺實質(zhì)及縱隔病變的詳細信息，主要用于肺高血壓病因診斷、肺血管介入影像學(xué)評估以及評價預(yù)后[48]。CT平掃發(fā)現(xiàn)以下征象提示肺高血壓可能：肺動脈直徑≥29 mm；主肺動脈直徑/升主動脈直徑比值≥1.0；大于3~4個亞段的肺動脈直徑/支氣管直徑比值>1。高分辨率CT也可為診斷肺實質(zhì)、肺間質(zhì)疾病和PVOD/PCH提供重要依據(jù)。PVOD患者CT影像特征包括：肺間質(zhì)水腫征象，彌漫小葉中心性磨玻璃影以及小葉間隔增厚，部分患者可合并縱隔淋巴結(jié)腫大。而PCH患者CT影像則往往僅存在彌漫小葉中心性磨玻璃影，一般不合并小葉間隔增厚和縱隔淋巴結(jié)腫大。需強調(diào)，臨床上約1/3的PAH患者存在不同程度肺磨玻璃影征象，因此不能僅根據(jù)此征象進行診斷。
CT肺動脈造影是診斷肺血管畸形（肺動靜脈瘺、肺動脈瘤、肺動脈夾層）和肺動/靜脈阻塞性疾?。毙苑嗡ㄈTEPH、大動脈炎、肺動脈腫瘤、纖維縱隔炎、肺靜脈狹窄等）的關(guān)鍵技術(shù)手段之一。但對于外周肺動脈狹窄病變?nèi)缤庵苄虲TEPH或多發(fā)外周肺動脈狹窄患者，單純進行CT肺動脈造影檢查易漏診。盡管CT影像技術(shù)不斷進步，如雙能CT已開始在臨床應(yīng)用[49]，但仍有漏診外周段或亞段水平肺動脈狹窄的可能，需結(jié)合肺通氣灌注顯像或直接肺動脈造影進行診斷。在有經(jīng)驗的中心CT肺動脈造影重建影像可部分替代肺動脈造影，用于指導(dǎo)肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或肺動脈介入治療的術(shù)前評估。此外，心臟結(jié)構(gòu)CT可正確評估肺高血壓患者是否合并先天性心臟病，尤其對那些易被超聲心動圖漏診的先天性心臟病類型，如特殊部位房間隔缺損（上腔靜脈、下腔靜脈或冠狀靜脈竇型）、部分型肺靜脈異位引流和雙向分流動脈導(dǎo)管未閉等。
7．心臟磁共振：
心臟磁共振是目前評價右心大小、形態(tài)和功能的"金標(biāo)準(zhǔn)"，且具有較高的可重復(fù)性[7]。心臟磁共振可評估血流動力學(xué)狀態(tài)、估測每搏量、心輸出量、肺動脈彈性和右心室質(zhì)量[50]。對疑診肺高血壓患者，心臟磁共振支持性診斷征象包括：右心擴大、肺動脈增寬、釓對比劑延遲強化、肺動脈彈性減低及肺動脈瓣反流等。心臟磁共振也可用于評價肺高血壓患者病情嚴重程度及治療效果。對于IPAH患者，心臟磁共振測定右心室射血分數(shù)變化對患者預(yù)后的預(yù)測價值顯著優(yōu)于心導(dǎo)管測定的肺血管阻力變化。因此，推薦對肺高血壓患者進行心臟磁共振評估。對于超聲心動圖無法確診的先天性心臟病患者，心臟磁共振也可提供更多診斷信息。對于疑診肺動脈阻塞性疾病患者，注射對比劑或無對比劑磁共振肺動脈造影都具有一定診斷價值，尤其適合一些臨床特殊情況，如孕婦、腎功能不全或?qū)鈱Ρ葎┻^敏患者。
8．睡眠呼吸監(jiān)測：
夜間低氧血癥和阻塞性睡眠呼吸暫停是導(dǎo)致肺高血壓的重要因素。對有可疑睡眠呼吸暫停癥狀、存在不明原因二氧化碳潴留的患者以及合并唐氏綜合征的先天性心臟病患兒，應(yīng)常規(guī)進行睡眠呼吸監(jiān)測檢查[51]。
9．血液學(xué)檢查及自身免疫抗體檢測：
目前血液學(xué)檢查主要用于肺高血壓病因篩查及判定器官損害情況。血細胞檢查異常需警惕結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病（尤其各種貧血、繼發(fā)脾功能亢進、多發(fā)性骨髓瘤和骨髓異常增生綜合征等）、慢性缺氧性疾?。t細胞數(shù)量、血紅蛋白和紅細胞比積顯著升高）和其他系統(tǒng)性疾病。肝功能異常需考慮肝臟疾病、門脈疾病、血液系統(tǒng)疾病、心力衰竭或藥物不良反應(yīng)（如內(nèi)皮素受體拮抗劑可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高）等情況。甲狀腺功能、風(fēng)濕免疫抗體、肝炎及艾滋病毒抗體也應(yīng)作為肺高血壓患者常規(guī)檢查項目。對于病因不明的兒童肺高血壓患者，推薦進行同型半胱氨酸和血、尿有機酸代謝檢測，用于排除甲基丙二酸尿癥。對于CTEPH患者應(yīng)常規(guī)進行遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥篩查，包括蛋白S、蛋白C和抗凝血酶Ⅲ活性檢測，以及抗磷脂抗體、狼瘡抗凝物、同型半胱氨酸和腫瘤標(biāo)志物檢測。所有肺高血壓患者均推薦在基線評估和后續(xù)隨訪過程中進行NT-proBNP或BNP檢測，用于評估病情并指導(dǎo)治療。
10．腹部超聲：
腹部超聲主要用于肺高血壓病因篩查和病情嚴重程度評估。肺高血壓患者如合并右心衰竭可出現(xiàn)嚴重肝、脾淤血，肝靜脈擴張，腹腔積液等征象。對所有擬診IPAH患者，尤其存在心輸出量偏高時，應(yīng)除外門脈高壓（可繼發(fā)于基礎(chǔ)肝臟疾病或其他先天性疾病，如門脈海綿樣變性等）或先天性肝外門體分流（Abernethy畸形）等情況。對于存在明顯鼻衄及家族史患者，應(yīng)通過腹部超聲篩查是否存在肝臟動靜脈瘺，疑診遺傳性出血性毛細血管擴張癥時也應(yīng)行肝臟增強CT和頭顱磁共振進一步檢查。
11．心導(dǎo)管檢查：
肺高血壓是一個血流動力學(xué)概念，正確獲取血流動力學(xué)數(shù)據(jù)并正確解讀至關(guān)重要。右心導(dǎo)管檢查是確診肺高血壓的"金標(biāo)準(zhǔn)"，也是進行鑒別診斷、評估病情和治療效果的重要手段。在有經(jīng)驗的中心，肺高血壓患者進行右心導(dǎo)管檢查安全性良好，并發(fā)癥發(fā)生率僅為1.1%，死亡率僅為0.055%[52]。
零點校準(zhǔn)：仰臥位時胸前壁和床面中間的位置作為零點校準(zhǔn)位，代表左心房所在水平。
血流動力學(xué)參數(shù)的測定：推薦右心導(dǎo)管檢查常規(guī)測定以下血流動力學(xué)參數(shù)：（1）心率、體循環(huán)血壓（有創(chuàng)或壓）；（2）右心房壓、右心室收縮壓和舒張末壓；（3）肺動脈收縮壓、舒張壓和平均壓；（4）PAWP，如無法測定可應(yīng)用左心室舒張末壓（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）參照，房間隔缺損患者可直接測量肺靜脈壓；（5）心輸出量。需強調(diào)所有壓力測量應(yīng)在正常呼氣末（非屏氣狀態(tài)）時測定。對無心內(nèi)或大動脈分流患者，建議采用熱稀釋法測量心輸出量，因為即使在低心輸出量狀態(tài)和/或嚴重三尖瓣反流患者中，該方法也可正確反映患者的實際心輸出量。一般至少測定3次取均值。而對分流性先天性心臟病應(yīng)采用Fick法測定肺循環(huán)（Qp）和體循環(huán)血流量（Qs）。Fick法分為直接法（通過設(shè)備直接測定氧攝取量和氧耗量）和間接法（估測氧耗量=體表面積×125 ml/min或通過量表估測氧耗量）。國內(nèi)均采用間接Fick法測定。
血氧指標(biāo)：（1）腔靜脈、右心房、右心室及肺動脈氧飽和度。對于無心內(nèi)或大血管分流患者，從右心房到肺動脈，各腔室氧飽和度依次遞減或改變不明顯。（2）若以上不同部位血氧飽和度明顯異常，應(yīng)進一步檢查確診。（3）混合靜脈氧飽和度（SvO2），對于無心內(nèi)或大血管分流患者，SvO2指肺動脈近端血氧飽和度。（4）對于房間隔缺損患者應(yīng)盡量測定肺靜脈氧飽和度。
導(dǎo)管和操作路徑選擇：漂浮導(dǎo)管可測量PAWP，并配合相應(yīng)功能組件進行熱稀釋法心輸出量測定，故為肺高血壓患者行右心導(dǎo)管檢查優(yōu)選。對肺高血壓患者進行右心導(dǎo)管檢查賊常用的徑路為右頸內(nèi)靜脈、股靜脈和左前臂靜脈[53]。如無特殊必要，漂浮導(dǎo)管不推薦股靜脈徑路。
右心導(dǎo)管檢查模板見附件1。
推薦意見：右心導(dǎo)管檢查是確診肺高血壓、診斷分類及治療指導(dǎo)的重要檢查手段（Ⅰ，C）。
建議患者轉(zhuǎn)診到肺血管疾病區(qū)域醫(yī)療中心進行右心導(dǎo)管檢查，檢查結(jié)果更更多，安全性更高（Ⅰ，B）。
評估肺高血壓療效可進行右心導(dǎo)管檢查（Ⅱa，C）。
評估先天性心臟病是否適合介入封堵或手術(shù)修補需進行右心導(dǎo)管檢查（Ⅰ，C）。
左心疾病或呼吸系統(tǒng)疾病所致肺高血壓擬行器官移植前需進行右心導(dǎo)管檢查（Ⅰ，C）。
右心導(dǎo)管檢查無法獲得PAWP，可以測量的左心室舒張末壓代替（Ⅱa，C）。
疑診左心疾病或呼吸系統(tǒng)疾病所致肺高血壓時應(yīng)進行右心導(dǎo)管檢查，以明確診斷和指導(dǎo)治療（Ⅱb，C）。
CTEPH患者應(yīng)進行右心導(dǎo)管檢查明確診斷及指導(dǎo)治療（Ⅰ，C）。
急性肺血管擴張試驗：少數(shù)PAH由肺動脈痙攣引起，單獨應(yīng)用大劑量鈣通道阻滯劑可顯著改善癥狀、血流動力學(xué)和長期預(yù)后[54]。急性肺血管擴張試驗是篩選此類患者的有效方法。盡管其他PAH亞類中也有少數(shù)患者符合急性肺血管擴張試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)，但難以從單純鈣通道阻滯劑治療中持續(xù)獲益[55]。故僅推薦對于IPAH、遺傳性PAH和藥物相關(guān)PAH患者新穎右心導(dǎo)管檢查時行急性肺血管擴張試驗。
急性肺血管擴張試驗藥物與方法：用于試驗的藥物均為起效迅速、半衰期短的選擇性肺血管擴張藥物，包括吸入伊洛前列素[56]、靜脈泵入腺苷[57]、吸入NO或靜脈泵入依前列醇。目前國內(nèi)主要應(yīng)用吸入用伊洛前列素（商品名：萬他維）和腺苷（商品名：艾朵）進行檢查。具體使用方法見表4。
急性肺血管擴張試驗陽性標(biāo)準(zhǔn)[7]：mPAP下降幅度超過10 mmHg且先進值≤40 mmHg，同時心輸出量增加或不變，需同時滿足以上3項標(biāo)準(zhǔn)方為陽性。僅有不足10%的IPAH患者急性肺血管擴張試驗陽性，可接受大劑量鈣通道阻滯劑治療（詳見治療中的鈣通道阻滯劑部分）。服藥1年后應(yīng)再次復(fù)查右心導(dǎo)管和急性肺血管擴張試驗，僅半數(shù)陽性患者表現(xiàn)為持續(xù)陽性，可繼續(xù)單用鈣通道阻滯劑治療；而轉(zhuǎn)陰患者建議給予PAH靶向藥物治療。
推薦意見：建議到肺血管疾病區(qū)域醫(yī)療中心進行急性肺血管擴張試驗檢查（Ⅰ，C）。
建議對IPAH、遺傳性PAH及藥物相關(guān)PAH患者常規(guī)進行急性肺血管擴張試驗，以篩查適合大劑量鈣通道阻滯劑治療的患者（Ⅰ，C）。
推薦霧化吸入伊洛前列素或靜脈泵入腺苷進行急性肺血管擴張試驗（Ⅰ，C）。
不建議采用吸氧、靜脈注射鈣通道阻滯劑進行急性肺血管擴張試驗（Ⅲ，C）。
不建議對除IPAH、遺傳性PAH及藥物相關(guān)PAH以外的PAH或其他類型肺高血壓患者進行急性肺血管擴張試驗（Ⅲ，C）。
肺動脈造影：肺動脈造影是評價肺血管形態(tài)及血流分布的重要手段，可結(jié)合CT肺動脈造影、肺通氣灌注顯像等其他影像技術(shù)對肺血管畸形或肺動脈/靜脈狹窄性疾病進行診斷。為清晰顯示雙側(cè)肺動脈遠端分支及肺動脈血流情況，對高度疑診肺血管畸形或狹窄患者建議分別行雙側(cè)肺動脈造影，而對于段或亞段一級肺動脈病變?yōu)橹鞯幕颊撸瑒t需進行超選擇肺動脈造影。造影模式一般優(yōu)選數(shù)字減影造影，能更好顯示肺動脈外周灌注情況。但對于病情嚴重或其他原因無法配合屏氣患者可直接按心臟造影模式進行。為更充分暴露病變部位，對于兩側(cè)肺動脈近端病變，優(yōu)選同側(cè)造影，即右肺動脈近端病變選擇右前斜位（30°~60°），左肺動脈近端病變選擇左前斜位（30°~60°）；而對于雙下肺動脈遠端病變，則優(yōu)選對側(cè)造影，即右肺動脈選擇左前斜位（30°~60°），左肺動脈則選擇右前斜位（30°~60°）。如單一體位無法充分暴露目標(biāo)血管，則需多體位投照。
肺動脈造影潛在風(fēng)險包括對比劑過敏、對比劑腎病、右心衰竭加重、肺動脈高壓危象甚至猝死[58]。因此肺動脈造影應(yīng)盡量選擇等滲對比劑，對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者行肺動脈造影應(yīng)謹慎，造影時應(yīng)適當(dāng)減緩注射流速及減少劑量。
肺動脈腔內(nèi)影像技術(shù)：目前可采用的肺動脈腔內(nèi)影像技術(shù)包括血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound, IVUS）和光學(xué)相干斷層成像術(shù)（optical coherence tomography, OCT），主要用于肺動脈腔內(nèi)和管壁形態(tài)學(xué)評估和血管功能評價，現(xiàn)階段主要用于慢性閉塞性肺血管病的鑒別診斷和指導(dǎo)介入治療，在PAH患者病情評估和預(yù)后評價方面也有一定價值[59,60,61,62,63]。兩種技術(shù)各有特點，OCT成像清晰度更高，但景深較小，適合評價5 mm以下肺動脈腔內(nèi)形態(tài)。IVUS清晰度雖然不足，但景深較大，更適合評價肺動脈血流功能及肺動脈機械性特征（包括血管順應(yīng)性、擴張性和彈性模量等）。CTEPH患者行OCT檢查可在狹窄血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)不同程度的內(nèi)膜分隔影像，而且在肺動脈造影所見狹窄中幾乎均可發(fā)現(xiàn)上述征象。而對于IPAH或結(jié)締組織病相關(guān)PAH或大動脈炎累及肺動脈造成肺動脈狹窄患者，IVUS或OCT影像主要表現(xiàn)為管壁內(nèi)膜向心性增厚導(dǎo)致管腔面積減少。PAH患者的IVUS和OCT影像均提示肺動脈管壁顯著增厚，而且增厚程度與肺動脈壓和肺血管阻力呈正相關(guān)，而肺動脈機械性能降低則與肺動脈壓和肺血管阻力呈負相關(guān)。此外，在結(jié)締組織病相關(guān)PAH患者中，IVUS影像提示<5>5 mm近端肺動脈分支重構(gòu)的患者[59]。
建議對疑診肺高血壓的患者首先考慮常見疾病如第二大類的左心疾病和第三大類的呼吸系統(tǒng)疾病，然后考慮CTEPH，賊后考慮PAH和未知因素所致。對疑診PAH的患者應(yīng)考慮相關(guān)疾病和/或危險因素導(dǎo)致的可能，仔細查找有無家族史、先天性心臟病、結(jié)締組織病、HIV感染、門脈高壓、與肺動脈高壓有關(guān)的藥物服用史和毒物接觸史等。肺高血壓的診斷流程見圖1。
CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高血壓，CTPA：CT肺動脈造影，mPAP:肺動脈平均壓，PAWP：肺小動脈楔壓，PVR：肺血管阻力，PAH：肺動脈高壓，HIV：人類免疫缺陷病毒，PVOD：肺靜脈閉塞病，PCH：肺毛細血管瘤；1 mmHg=0.133 kPa
圖1肺高血壓診斷流程圖
推薦意見：超聲心動圖是疑診肺高血壓時一線診斷方法（Ⅰ，C）。
無法解釋肺高血壓需排除CTEPH時建議進行肺灌注或肺通氣灌注顯像檢查（Ⅰ，C）。
疑診CTEPH時建議進行CT肺動脈造影檢查（Ⅰ，C）。
所有肺高血壓患者均應(yīng)進行血常規(guī)、血生化、自身免疫抗體、HIV抗體、甲狀腺功能檢查（Ⅰ，C）。
PAH考慮門脈高壓引起時建議進行腹部超聲檢查（Ⅰ，C）。
肺高血壓新穎評估時建議完善呼吸功能包括DLco檢查（Ⅰ，C）。
所有肺高血壓患者均應(yīng)完善高分辨肺CT檢查（Ⅱa，C）。
CTEPH患者應(yīng)進行肺動脈造影檢查（Ⅱa，C）。
不建議對肺高血壓患者進行開胸或胸腔鏡肺活檢（Ⅲ，C）。
一、WHO心功能分級
目前推薦使用1998年制定的WHO心功能分級評價肺高血壓患者心功能狀態(tài)，與紐約心臟協(xié)會心功能分級相比，強調(diào)暈厥癥狀的重要性，是評估病情嚴重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)。未治療的IPAH和遺傳性PAH平均生存時間與WHO心功能分級密切相關(guān)，Ⅳ級者為6個月，Ⅲ級者為2.5年，Ⅰ~Ⅱ級者為6年[64]。
二、6 min步行試驗（6-minute walking test, 6MWT）
6MWT是一種客觀評價患者運動耐量的方法，具有設(shè)備要求簡單、經(jīng)濟、重復(fù)性好及便于規(guī)范化操作的優(yōu)點[65,66]。新穎住院的患者6 min步行距離與預(yù)后明顯相關(guān)，而6MWT后1 min心率恢復(fù)先進值也已成為預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)[67]。建議肺高血壓患者首診時均進行6MWT，并定期復(fù)查。Borg呼吸困難分級指數(shù)與6 min步行距離結(jié)合可評價肺高血壓患者的心肺功能及盡力程度。需強調(diào)，6 min步行距離可能受患者身高、體重、性別、年齡、合并疾病、性格及情緒等因素影響，在臨床解讀時要充分考慮。6MWT記錄單和Borg呼吸困難分級見附件2、3。
三、心肺運動試驗
心肺運動試驗是一項從靜息到運動整體定量評估心肺功能的重要檢查方法。心肺運動試驗測定方法在肺高血壓人群中尚未統(tǒng)一，大多數(shù)中心使用遞增斜坡方案[68]。越來越多的證據(jù)支持心肺運動試驗用于評價肺高血壓患者運動功能受損、藥物療效及預(yù)后。PAH患者運動耐量、有氧代謝能力和通氣效率明顯受損，可表現(xiàn)為呼氣末二氧化碳分壓（PCO2）降低，二氧化碳通氣量（VE/VCO2）升高，氧脈搏（VO2/HR）和峰值氧攝取量（PVO2）降低[69]。PAH患者VE/VCO2斜率≥45、賊大攝氧量（VO2max）<10.4 ml·min-1·kg-1、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）<20 mmHg則預(yù)示PAH患者臨床惡化事件發(fā)生率明顯升高，需要更加積極的藥物干預(yù)[70,71]。
盡管肺高血壓診斷意識已明顯提高，但大多數(shù)患者確診時仍為疾病晚期。臨床醫(yī)師應(yīng)對肺高血壓高危人群定期進行超聲心動圖篩查，以便早期診斷、早期治療。尤其應(yīng)定期對PAH相關(guān)基因（BMPR2或其他相關(guān)基因）突變攜帶者、IPAH及遺傳性PAH患者親屬、結(jié)締組織病患者（尤其是系統(tǒng)性硬化癥患者）、先天性心臟病患者、門脈高壓患者、HIV感染者和靜脈血栓栓塞癥患者等進行超聲心動圖檢查。
因目前尚無單獨指標(biāo)能正確判斷患者病情和評估預(yù)后，故需綜合多個臨床指標(biāo)進行評估。第6屆世界肺高壓大會推薦使用簡化的危險分層量表（表5），通過評估治療前基礎(chǔ)狀態(tài)和短期治療（3~6個月）后的關(guān)鍵臨床指標(biāo)來預(yù)測患者長期預(yù)后[72]。需強調(diào)，目前推薦的危險分層量表僅適用于成人PAH患者。其他類型肺高血壓和兒童PAH尚缺乏統(tǒng)一的危險分層量表。
推薦意見：建議對PAH患者病情嚴重程度進行評估，包括心功能、運動耐量、血清生化標(biāo)記物、超聲心動圖及血流動力學(xué)指標(biāo)等（Ⅰ，C）。
病情穩(wěn)定的PAH患者建議每3~6個月隨訪1次（Ⅰ，C）。
建議給予充分靶向藥物治療，使PAH患者病情達到或維持低危狀態(tài)（Ⅰ，C）。
若PAH患者經(jīng)靶向藥物治療病情仍進展或維持中危狀態(tài)，應(yīng)考慮靶向藥物治療不充分（Ⅱa，C）。
一、一般性治療
1．避孕：
肺高血壓患者妊娠期病死率顯著升高，生育期女性患者應(yīng)嚴格避孕。盡管急性肺血管擴張試驗陽性IPAH患者的妊娠安全性已有明顯改善[73]，但仍應(yīng)在肺血管疾病?？坪彤a(chǎn)科醫(yī)師的嚴密隨訪下進行，剖宮產(chǎn)為此類患者優(yōu)選方案。
2．康復(fù)和運動訓(xùn)練：
病情相對穩(wěn)定的患者應(yīng)進行適度運動和康復(fù)訓(xùn)練，有助于提高運動耐量、心肺功能和改善生活質(zhì)量[74]。建議在有經(jīng)驗的心臟或呼吸病中心接受康復(fù)訓(xùn)練，運動以不引起明顯氣短、眩暈、胸痛為宜。
3．擇期手術(shù)：
擇期手術(shù)會增加肺高血壓患者病情惡化的風(fēng)險，應(yīng)盡可能采用局部或區(qū)域阻滯麻醉，避免全身麻醉，尤其是需氣管插管的全身麻醉手術(shù)。
4．預(yù)防感染：
感染可導(dǎo)致肺高血壓患者病情加重，推薦在秋冬交替季節(jié)接種流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗，降低肺部感染發(fā)生風(fēng)險。
5．心理支持：
肺高血壓患者易產(chǎn)生不同程度的焦慮和/或抑郁狀態(tài)，應(yīng)充分考慮并評估患者的精神心理狀態(tài)，鼓勵家屬給予心理支持，必要時請專科醫(yī)師進行干預(yù)和疏導(dǎo)。
6．出行：
約1/4的肺高血壓患者在飛行過程中會出現(xiàn)低氧狀態(tài)（定義為指尖氧飽和度<85%）。因此WHO心功能較差（Ⅲ、Ⅳ級）或動脈血氧分壓<60 mmHg時需謹慎飛行或在飛行過程中有氧氣支持。此外，肺高血壓患者應(yīng)避免前往高海拔（1 500~2 000 m以上）地區(qū)或低氧環(huán)境。
二、支持性治療
1．口服抗凝藥：
CTEPH患者需終生抗凝，IPAH、遺傳性PAH和減肥藥相關(guān)PAH如無抗凝禁忌證可考慮長期抗凝治療[75]，而其他類型肺高血壓尚無證據(jù)支持抗凝治療可使患者獲益。但合并矛盾性栓塞的艾森曼格綜合征以及合并肺動脈原位血栓形成的患者需酌情抗凝治療。
2．利尿劑：
失代償右心衰竭往往合并水鈉潴留，表現(xiàn)為中心靜脈壓升高、肝淤血、腹水和外周水腫。利尿劑可有效改善上述癥狀。臨床中對容量不足，尤其心導(dǎo)管測定右心房壓力偏低，超聲心動圖提示左心室嚴重受壓且血壓偏低的患者，應(yīng)謹慎使用利尿劑。常用利尿劑包括襻利尿劑和醛固酮受體拮抗劑。血管加壓素V2受體拮抗劑在此類患者中尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需在有經(jīng)驗的中心嚴密監(jiān)測下使用。應(yīng)用利尿劑時應(yīng)監(jiān)測腎功能和血生化指標(biāo)避免出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和血容量下降引起的腎前性腎功能不全。
3．吸氧：
當(dāng)外周血氧飽和度<91%或動脈血氧分壓<60 mmHg時建議吸氧，使血氧飽和度>92%。
4．地高辛和其他心血管藥物：
地高辛可改善PAH患者心輸出量，但長期療效尚不清楚。對合并快速型房性心律失?；颊呖煽紤]應(yīng)用地高辛控制心室率。除左心疾病所致肺高血壓外，不建議對其他類型肺高血壓患者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物和伊伐布雷定等藥物。特殊情況需應(yīng)用時應(yīng)嚴密監(jiān)測患者血壓、心率和癥狀，避免PAH靶向藥物和上述藥物合用產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)。
5．鐵劑：
缺鐵在PAH患者中較為普遍，其可使PAH患者運動耐量下降，病死率增加，并且這種鐵缺乏與貧血無關(guān)。鐵缺乏患者可考慮鐵替代治療[76]，推薦靜脈注射鐵劑。
推薦意見：女性PAH患者應(yīng)避免妊娠（Ⅰ，C）。
PAH患者應(yīng)定期接種流感和肺炎疫苗（Ⅰ，C）。
應(yīng)對PAH患者進行心理疏導(dǎo)（Ⅰ，C）。
對接受藥物治療的PAH患者建議在專人指導(dǎo)下進行運動康復(fù)鍛煉（Ⅱa，C）。
WHO心功能Ⅲ~Ⅳ級且動脈血氧分壓<60 mmHg的PAH患者乘坐飛機時建議吸氧（Ⅱa，C）。
PAH患者進行擇期手術(shù)建議盡可能選擇硬膜外麻醉（Ⅱa，C）。
PAH患者運動鍛煉時以不引起明顯不適為宜（Ⅱb，C）。
合并右心功能不全和液體潴留的PAH患者應(yīng)給予利尿劑治療（Ⅰ，C）。
IPAH、遺傳性PAH及藥物相關(guān)PAH可考慮長期口服抗凝劑治療（Ⅱb，C）。
合并矛盾性栓塞的艾森曼格綜合征、合并肺動脈原位血栓形成的PAH患者需酌情抗凝治療（Ⅱb，C）。
PAH患者應(yīng)糾正貧血和/或缺鐵狀態(tài)（Ⅱb，C）。
PAH患者不建議使用ACEI、ARB、β受體阻滯劑及伊伐布雷定，除非合并相關(guān)疾病如高血壓、冠心病或左心功能衰竭等（Ⅲ，C）。
三、鈣通道阻滯劑治療
需強調(diào)，只有急性肺血管擴張試驗陽性的PAH患者可單獨使用大劑量鈣通道阻滯劑治療，心率偏快優(yōu)選地爾硫，心率偏慢則優(yōu)選硝苯地平或氨氯地平。治療此類PAH患者所需靶劑量往往較大：硝苯地平120~240 mg/d，地爾硫240~720 mg/d，氨氯地平20 mg/d[7]。先給予常規(guī)起始劑量，觀察患者血壓、心律、心率、心電圖及癥狀變化，逐漸增加至賊大耐受劑量，并定期隨訪。至少每3個月1次超聲心動圖檢查。建議服藥1年后復(fù)查右心導(dǎo)管，如患者WHO心功能穩(wěn)定在Ⅰ、Ⅱ級，右心結(jié)構(gòu)和功能基本正常，右心導(dǎo)管測定肺動脈壓力正?；蚪咏＃╩PAP≤30 mmHg），可判斷患者對鈣通道阻滯劑治療持續(xù)敏感，可繼續(xù)長期治療。如不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，需考慮逐漸轉(zhuǎn)換為PAH靶向藥物治療。
推薦意見：IPAH、遺傳性PAH及藥物相關(guān)PAH患者如急性肺血管擴張試驗陽性，應(yīng)給予大劑量鈣通道阻滯劑治療（Ⅰ，C）。
建議對接受大劑量鈣通道阻滯劑治療的IPAH、遺傳性PAH及藥物相關(guān)PAH患者密切隨訪，治療3~4個月后更多再評價（包括右心導(dǎo)管檢查）（Ⅰ，C）。
對WHO心功能Ⅰ、Ⅱ級且血流動力學(xué)明顯改善甚至接近正常的IPAH、遺傳性PAH及藥物相關(guān)PAH患者，建議繼續(xù)給予大劑量鈣通道阻滯劑治療（Ⅰ，C）。
對WHO心功能Ⅲ、Ⅳ級或血流動力學(xué)改善不明顯的PAH患者，建議啟動PAH靶向藥物治療（Ⅰ，C）。
對未接受急性肺血管擴張試驗或結(jié)果陰性的患者，不建議應(yīng)用大劑量鈣通道阻滯劑治療（Ⅲ，C）。
四、PAH靶向藥物治療
1．內(nèi)皮素受體拮抗劑：
內(nèi)皮素系統(tǒng)異常激活是PAH發(fā)生發(fā)展的重要機制之一[77]。內(nèi)皮素-1主要通過與肺血管壁上的內(nèi)皮素受體A和B結(jié)合發(fā)揮肺血管收縮和促平滑肌細胞有絲分裂的作用。內(nèi)皮素受體拮抗劑通過阻斷內(nèi)皮素-內(nèi)皮素受體信號傳導(dǎo)發(fā)揮治療PAH的作用。需注意，由于內(nèi)皮素受體拮抗劑有潛在致畸作用，服用此類藥物需嚴格避孕。
波生坦：波生坦是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，可同時拮抗內(nèi)皮素A和B受體。BREATHE研究證實波生坦可改善IPAH、結(jié)締組織病相關(guān)PAH和艾森曼格綜合征患者的運動耐量、心功能、血流動力學(xué)參數(shù)并延緩到達臨床惡化時間[78]。在我國波生坦治療PAH療效和安全性也得到Ⅳ期臨床試驗和其他一系列臨床試驗支持[79,80,81]。此外，在歐美波生坦還有治療兒童PAH的適應(yīng)證。波生坦引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為6%~10%，且有導(dǎo)致貧血和外周浮腫的風(fēng)險。治療期間應(yīng)監(jiān)測肝功能和血常規(guī)，尤其是治療開始時的前3~6個月。
安立生坦：安立生坦是一種高選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑，多項隨機對照試驗證實安立生坦單藥治療可顯著改善PAH患者的癥狀、運動耐量、血流動力學(xué)指標(biāo)并延緩到達臨床惡化時間[82]。此外，AMBITION研究顯示安立生坦與他達拉非起始聯(lián)合治療臨床失敗事件發(fā)生風(fēng)險僅為兩個單藥治療組合并后的50%，且顯著降低PAH導(dǎo)致的再次住院率[12]。安立生坦治療國人PAH的研究證實，其可改善患者的運動耐量和心功能分級，降低肺動脈收縮壓和NT-proBNP水平[83]。安立生坦賊常見的不良反應(yīng)是外周水腫，大多數(shù)患者為輕到中度，僅有1.6%的患者長期服用安立生坦會發(fā)生重度外周水腫。服用安立生坦無需常規(guī)監(jiān)測肝功能。
馬昔騰坦：馬昔騰坦是一種新型組織靶向性并具有高度親脂性的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。SERAPHIN研究結(jié)果顯示馬昔騰坦可顯著延緩PAH患者到達臨床惡化進程，并能改善患者心功能分級、運動耐量和血流動力學(xué)參數(shù)[84]。與單藥治療相比，序貫聯(lián)合馬昔騰坦治療可顯著降低PAH患者惡化/死亡風(fēng)險[85]。馬昔騰坦嚴重不良反應(yīng)為貧血，需嚴密監(jiān)測血常規(guī)，無需常規(guī)監(jiān)測肝功能。
2．5型磷酸二酯酶抑制劑：
肺血管包含大量5型磷酸二酯酶，而5型磷酸二酯酶是環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的降解酶，其抑制劑可通過NO/cGMP通路發(fā)揮血管舒張作用。目前5型磷酸二酯酶抑制劑主要包括西地那非、他達拉非和伐地那非。
西地那非：西地那非是先進批準(zhǔn)用于PAH治療的5型磷酸二酯酶抑制劑，多項隨機對照試驗證實了其治療PAH的有效性和安全性[86,87]。一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)在已靜脈泵入依前列醇的患者中聯(lián)合西地那非可進一步改善患者6 min步行距離和延緩到達臨床惡化時間[88]。SUPER-2研究結(jié)果顯示，西地那非單藥治療3年后60%的患者病情穩(wěn)定，46%的患者6 min步行距離改善[89]。多項臨床研究證實西地那非可改善我國PAH患者癥狀和心功能，安全性和耐受性均較好[90,91,92]。西地那非常見不良反應(yīng)主要源于其血管舒張作用（如頭痛、潮熱和鼻衄）和對其他非5型磷酸二酯酶的抑制作用（肌肉疼痛和視覺障礙）等。上述不良反應(yīng)往往是輕至中度，且具有劑量依賴性，絕大部分患者可逐漸耐受。
他達拉非：他達拉非是目前上市的5型磷酸二酯酶抑制劑中先進的有效制劑。多項隨機對照臨床試驗證實其可顯著改善PAH患者的運動耐量、癥狀、血流動力學(xué)參數(shù)和到達臨床惡化時間[93,94]。AMBITION研究也證實了他達拉非和安立生坦兩種有效PAH靶向藥物初始聯(lián)合治療的療效和安全性[10]。他達拉非的不良反應(yīng)與西地那非相似。
伐地那非：伐地那非也是一種高選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑。伐地那非治療PAH的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要源于EVALUATION研究。該研究是在我國PAH患者中開展的隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗，結(jié)果顯示伐地那非可顯著改善PAH患者的運動耐量、心功能分級和血流動力學(xué)參數(shù)，且耐受性良好[95,96]。伐地那非的不良反應(yīng)與西地那非類似。
西方國家已批準(zhǔn)西地那非和他達拉非用于成人PAH的治療。盡管我國暫無5型磷酸二酯酶抑制劑治療PAH的適應(yīng)證，但由于其療效高效、價格便宜，已成為我國PAH的一線治療藥物。使用5型磷酸二酯酶抑制劑過程中應(yīng)避免與硝酸酯類和鳥苷酸環(huán)化酶激動劑等藥物合用，以免引起嚴重低血壓。
3．鳥苷酸環(huán)化酶激動劑：
利奧西呱是一種新型的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，可單獨或與NO協(xié)同提高血漿中cGMP水平。利奧西呱是目前先進具備PAH和CTEPH雙適應(yīng)證的靶向藥物。PATENT-1研究表明利奧西呱可顯著改善PAH患者6 min步行距離、血流動力學(xué)參數(shù)和心功能分級，降低NT-proBNP水平，并延緩到達臨床惡化時間[97]。PATENT-2是PATENT-1的開放期延伸研究，經(jīng)過1年隨訪，服用利奧西呱患者的臨床獲益得以延續(xù)[98]。利奧西呱治療結(jié)締組織病相關(guān)PAH[99]和手術(shù)糾正后的先天性心臟病相關(guān)PAH[100]療效和安全性均良好，其中結(jié)締組織病相關(guān)PAH患者2年生存率可達93%[99]。
利奧西呱的常見不良反應(yīng)：消化道癥狀（惡心、嘔吐、腹瀉）賊常見（49%），約9%的患者出現(xiàn)低血壓，6%的患者出現(xiàn)咯血。大多數(shù)患者不良反應(yīng)為輕至中度，約11%的患者因無法耐受而停藥。利奧西呱禁忌與5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)用，既往反復(fù)咯血的患者慎用。
4．前列環(huán)素類藥物：
前列環(huán)素可刺激腺苷酸環(huán)化酶，使平滑肌細胞內(nèi)cAMP濃度升高，進而擴張血管。前列環(huán)素是目前賊強力的內(nèi)源性血小板聚集抑制劑，且具有細胞保護和抗增殖作用。研究發(fā)現(xiàn)PAH患者肺動脈中前列環(huán)素合成酶表達減少且尿中前列環(huán)素代謝產(chǎn)物降低，表明PAH患者前列環(huán)素代謝通路下調(diào)。已有多種人工合成的前列環(huán)素用于治療PAH，這些藥物盡管藥代動力學(xué)特征不同，但藥效學(xué)作用相似。
依前列醇：依前列醇是先進人工合成的前列環(huán)素類似物，半衰期短（3~5 min），需要應(yīng)用持續(xù)輸注裝置通過深靜脈持續(xù)泵入。多項隨機對照試驗證實了依前列醇治療WHO心功能Ⅲ、Ⅳ級的PAH患者的療效和安全性[101,102,103]。依前列醇是目前先進經(jīng)隨機對照試驗證實可降低PAH病死率的藥物，可將死亡風(fēng)險降低70%[104]。依前列醇的起始劑量一般為2~4 ng·kg-1·min-1，目標(biāo)劑量一般為20~40 ng·kg-1·min-1，賊高可達100 ng·kg-1·min-1以上，應(yīng)根據(jù)患者耐受性制定個體化治療方案。依前列醇是目前WHO心功能Ⅳ級PAH患者的優(yōu)選治療藥物。嚴重不良反應(yīng)主要包括輸送系統(tǒng)異常、局部感染、導(dǎo)管阻塞和敗血癥。由于依前列醇半衰期極短，突然停藥可能出現(xiàn)病情加重、惡化甚至死亡。目前已有改良的依前列醇劑型，室溫下穩(wěn)定時間明顯延長（可達8~12 h）。該藥即將在我國上市。
伊洛前列素：伊洛前列素是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，為可霧化吸入劑型，也可靜脈泵入。吸入伊洛前列素起效迅速，肺血管選擇性好，對體循環(huán)影響較小。隨機對照試驗顯示吸入伊洛前列素可顯著改善PAH和CTEPH患者的癥狀、運動耐量和血流動力學(xué)參數(shù)。由于吸入伊洛前列素起效快速（2~5 min），不僅可作為急性肺血管擴張試驗用藥[7,56]，也可用于肺動脈高壓危象的搶救[105,106]。吸入伊洛前列素需配備合適的霧化吸入裝置（推薦壓縮霧化器），以便霧化顆粒高效地沉積于肺泡。吸入伊洛前列素常見的不良反應(yīng)包括面部潮熱、下頜疼痛、低血壓和咳嗽（氣道高反應(yīng)狀態(tài)）。伊洛前列素亦可通過靜脈泵入，用于治療嚴重右心衰竭的PAH或CTEPH。
曲前列尼爾：曲前列尼爾是一種在室溫下相對穩(wěn)定、半衰期較長的人工合成前列環(huán)素。曲前列尼爾有多種劑型，可通過皮下或靜脈持續(xù)注射，也可通過吸入或口服給藥。臨床研究證實皮下注射或霧化吸入曲前列尼爾均能顯著改善PAH患者的運動耐量、血流動力學(xué)參數(shù)和癥狀[107]。皮下及靜脈注射起始劑量一般為1.25 ng·kg-1·min-1，根據(jù)患者耐受程度逐漸加量，目標(biāo)劑量一般為20~80 ng·kg-1·min-1。研究顯示，能耐受13.8 ng·kg-1·min-1以上的PAH患者其運動耐量優(yōu)于耐受劑量較低的患者。皮下注射曲前列尼爾賊常見的不良反應(yīng)為注射部位疼痛和消化系統(tǒng)癥狀，其次為面部潮熱和頭痛等。其中注射部位疼痛和消化道癥狀是我國患者停藥的賊主要原因。對出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的患者可考慮減緩加量速度，并適當(dāng)對癥治療。研究證實口服曲前列尼爾可改善既往無背景治療PAH患者的運動耐量[108]。
貝前列素：貝前列素是先進化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的口服前列環(huán)素類似物。在歐美進行的隨機對照試驗顯示貝前列素治療3~6個月可以改善IPAH患者的6 min步行距離[109,110,111]，但其長期療效尚未確認。該藥目前已在韓國和日本獲得治療PAH適應(yīng)證。
司來帕格：司來帕格是一種口服選擇性前列環(huán)素IP受體激動劑，盡管其與其代謝產(chǎn)物具有和內(nèi)源性前列環(huán)素相似的作用模式，但其與前列環(huán)素的藥理學(xué)機制不同。GRIPHON研究納入1 156例初治或既往有背景治療的PAH患者，結(jié)果顯示司帕來格可顯著降低PAH患者的綜合臨床事件終點（致殘率及致死率）[112]。亞組分析顯示，與5型磷酸二酯酶抑制劑單藥相比，司來帕格兩藥序貫聯(lián)合治療可使PAH患者惡化/死亡風(fēng)險降低42%；與內(nèi)皮素受體拮抗劑單藥相比，司來帕格兩藥序貫聯(lián)合治療可使惡化/死亡風(fēng)險降低34%；與5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑相比，司來帕格三藥序貫聯(lián)合治療可使PAH患者惡化/死亡風(fēng)險降低37%[113]。司帕來格的不良反應(yīng)和其他前列環(huán)素類藥物相似，主要為頭痛和消化系統(tǒng)癥狀。
5．靶向藥物聯(lián)合治療：
盡管近年來PAH藥物治療取得巨大進展，但患者長期預(yù)后仍不理想。對于PAH這種明確有多個致病通路的疾病，理論上聯(lián)合治療較單藥治療效果更好。PAH靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用有序貫聯(lián)合治療和起始聯(lián)合治療兩種策略。近年發(fā)布的多項隨機對照試驗結(jié)果顯示，序貫聯(lián)合治療和起始聯(lián)合治療均可顯著減少PAH患者臨床惡化事件發(fā)生[10,85,88,108,113]。因此，除PAH危險分層為低危的患者、老年患者和疑診PVOD/PCH患者，危險分層為中?；蚋呶５幕颊呔扑]聯(lián)合治療。隨著PAH靶向藥物的增多以及藥費的顯著降低，我國PAH患者接受聯(lián)合治療的比例顯著提升，但能起始接受聯(lián)合治療或接受充分強度聯(lián)合治療患者的比例仍非常低。
肺動脈高壓靶向藥物的類型、推薦用法和不良反應(yīng)見表6，治療流程見圖2。
PAH：肺動脈高壓，CCB：鈣通道阻滯劑，IPAH：特發(fā)性肺動脈高壓，HPAH：遺傳性肺動脈高壓，DPAH：藥物相關(guān)肺動脈高壓；實線為明確推薦，虛線為可選推薦
圖2 肺動脈高壓患者治療流程圖
推薦意見：根據(jù)PAH患者WHO心功能分級推薦的單藥治療、起始聯(lián)合治療方案分別見表7、表8，對WHO心功能Ⅳ級的患者，建議先給予以靜脈或皮下前列環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療至少3個月，仍然療效不佳時可考慮肺移植或心肺聯(lián)合移植。序貫聯(lián)合治療方案應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇。
一、重癥監(jiān)護室管理
肺高血壓患者由于各種誘因出現(xiàn)右心衰竭進展或接受外科手術(shù)時需轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室治療。除監(jiān)測常規(guī)生命體征外，還應(yīng)監(jiān)測中心靜脈壓、中心靜脈血氧飽和度和血乳酸水平。若患者中心靜脈氧飽和度<60%、血乳酸水平上升和尿量減少，預(yù)示右心衰竭惡化。部分患者需進行床旁漂浮導(dǎo)管監(jiān)測，以便對血流動力學(xué)進行更多評估。肺高血壓合并重癥右心衰竭的治療原則包括治療誘發(fā)因素（如貧血、心律失常、感染或其他合并癥）、優(yōu)化容量管理（通常應(yīng)用靜脈利尿劑）、降低右心室后負荷（對于PAH和CTEPH患者，優(yōu)選靜脈或皮下或吸入前列環(huán)素類似物，可聯(lián)合其他PAH靶向藥物治療）、應(yīng)用正性肌力藥物（優(yōu)選多巴酚丁胺，對于心率偏快的患者可選擇左西孟旦）改善心輸出量以及維持體循環(huán)血壓（優(yōu)選去甲腎上腺素和多巴胺）等。氣管插管可導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定，右心衰竭患者應(yīng)盡量避免。
二、右心輔助裝置
肺高血壓合并嚴重右心衰竭且藥物治療效果不佳時可考慮使用體外膜肺氧合（ECMO）進行救治，但需提前明確下一步治療方向，過渡到恢復(fù)，或過渡到肺移植或心肺聯(lián)合移植。建議ECMO僅用于明確有恢復(fù)機會或等待移植的患者。
一、球囊擴張房間隔造口術(shù)
球囊擴張房間隔造口術(shù)通過右向左分流降低右心房壓力，增加左心室前負荷和心輸出量。盡管球囊擴張房間隔造口術(shù)會因右向左分流增加導(dǎo)致動脈氧飽和度降低，但心輸出量增加可改善體循環(huán)氧氣運輸，并降低交感神經(jīng)過度興奮。在有經(jīng)驗的中心，球囊擴張房間隔造口術(shù)可作為重癥肺動脈高壓姑息性治療手段或肺移植前的過渡性治療措施[114,115]。該治療有一定風(fēng)險，需謹慎選擇臨床適應(yīng)證。禁忌證：右心房壓力>20 mmHg，靜息狀態(tài)動脈血氧飽和度<85%等。球囊擴張房間隔造口術(shù)多采用球囊逐級擴張法，但瘺口再閉塞率高，因而血流動力學(xué)改善難以長期維持。新的造口方法包括使用射頻消融導(dǎo)管進行房間隔造口或植入帶孔封堵器等，他們的療效和安全性尚有待證實[116]。
二、肺或心肺聯(lián)合移植
經(jīng)充分的內(nèi)科藥物治療（至少使用過包括靜脈或皮下前列環(huán)素類藥物在內(nèi)的聯(lián)合治療），仍合并嚴重血流動力學(xué)受損（心指數(shù)<2 L·min-1·m-2）、運動耐量顯著降低（6 min步行距離<350 m）和明顯右心衰竭征象的肺高血壓患者可考慮行肺移植或心肺聯(lián)合移植[117,118]。對于終末期PAH和慢性呼吸系統(tǒng)疾病所致肺高血壓患者，一般選擇肺移植即可。對于復(fù)雜先天性心臟病和左心疾病所致肺高血壓則需考慮心肺聯(lián)合移植或單純心臟移植治療。PVOD和PCH由于缺乏有效治療藥物，多數(shù)患者病情進展迅速，確診后應(yīng)及早進行肺移植評估。目前國內(nèi)外針對肺高血壓患者一般選擇雙肺移植治療。IPAH患者肺移植術(shù)后3個月的病死率（23%）顯著高于因慢性阻塞性肺疾病或囊性纖維化（均為9%）行肺移植治療的患者，主要原因是約1/3的PAH患者肺移植術(shù)后左心室充盈壓突然升高，誘發(fā)左心衰竭[119]。賊近有中心報道，在ECMO支持下，PAH患者肺移植術(shù)后3個月、1年和5年生存率分別為93%、90%和87%[120]。我國終末期PAH接受肺移植治療的數(shù)量較少，有研究顯示18例IPAH患者行雙肺移植術(shù)后1年和3年生存率分別為77.8%和72.2%[121]。
三、肺動脈去神經(jīng)術(shù)
我國有學(xué)者開展了一系列經(jīng)皮肺動脈去神經(jīng)術(shù)治療對藥物治療反應(yīng)不佳的肺動脈高壓患者的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)部分患者心功能和血流動力學(xué)參數(shù)有所改善[122,123]。不過該技術(shù)具體應(yīng)用范圍和療效仍有待進一步證實。
對重癥PAH患者重癥監(jiān)護和房間隔造口術(shù)及肺移植治療的建議詳見表9。
一、心律失常
心律失常是肺高血壓的常見并發(fā)癥，尤其當(dāng)右心結(jié)構(gòu)重構(gòu)明顯或合并電解質(zhì)紊亂時容易發(fā)生。與左心疾病相比，惡性室性心律失常如室性心動過速、心室撲動和心室顫動在肺高血壓患者中非常少見。在132例發(fā)生心臟驟停的PAH患者中，僅8%發(fā)生心室顫動[124]。另一項研究對231例PAH和CTEPH患者隨訪6年，未觀察到惡性室性心律失常的發(fā)生情況，但室上性心律失常的年發(fā)生率僅為2.8%[125]。我國開展的一項IPAH心律失常的觀察性研究顯示，室上性心動過速6年累積發(fā)生率為15.8%[38]。持續(xù)性房性心律失常尤其是房顫和房撲提示預(yù)后不佳。室上性心律失常一旦發(fā)生應(yīng)積極復(fù)律治療，藥物難以復(fù)律時可考慮電復(fù)律或射頻消融。
二、咯血
咯血是肺高血壓患者常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者病情加重甚至死亡的重要誘因?？┭蓙碓从诜蝿用}畸形或代償擴張的支氣管動脈，一些特殊類型肺高血壓如遺傳性出血性毛細血管擴張癥合并PAH、艾森曼格綜合征和CTEPH更易咯血?？┭獓乐爻潭炔町愝^大，大部分患者為少至中量咯血，一般可自行終止，無需特殊處理。部分患者可發(fā)生嚴重的大咯血或遷延多日的咯血，可導(dǎo)致窒息、失血性休克、肺不張、嚴重肺部感染以及猝死等危及生命的情況。有研究報道肺高血壓患者咯血發(fā)生率為1%~6%[7]。對于肺動靜脈瘺破裂導(dǎo)致的嚴重出血需行肺動靜脈瘺介入封堵治療，對于支氣管動脈迂曲擴張破裂所致的嚴重咯血可考慮支氣管動脈栓塞治療。無論肺動靜脈瘺介入封堵還是支氣管動脈栓塞治療均有導(dǎo)致肺動脈高壓病情加重的風(fēng)險，一旦發(fā)生應(yīng)積極治療。
三、機械并發(fā)癥
肺高血壓的機械并發(fā)癥通常與肺動脈進行性擴張有關(guān)，包括肺動脈瘤樣擴張導(dǎo)致破裂和夾層，壓迫胸腔組織如左冠狀動脈主干、肺靜脈、主支氣管和喉返神經(jīng)等。其癥狀和體征與具體壓迫的部位相關(guān)，包括胸痛（類似心絞痛）、單側(cè)聲帶麻痹導(dǎo)致的聲音嘶啞、局部肺水腫和猝死等。增強胸部CT是診斷肺動脈擴張及其他血管組織受累賊重要的方法。肺高血壓合并肺動脈瘤樣擴張、假性動脈瘤和夾層尚缺乏有效的治療方法。對于冠狀動脈左主干顯著受壓并表現(xiàn)為明顯心絞痛的患者可考慮經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。
一、先天性心臟病相關(guān)PAH
1．流行病學(xué)：
先天性心臟病相關(guān)PAH是PAH的一個重要亞類，目前缺乏高效的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。歐洲一項注冊登記研究提示，成年先天性心臟病患者中PAH患病率為5%~10% [126]。我國由于醫(yī)療水平所限，相當(dāng)多的先天性心臟病未能及時診斷和治療，部分患者甚至進展為艾森曼格綜合征，因而先天性心臟病相關(guān)PAH已成為我國PAH患者中賊常見的疾病亞類。
2．分類：
根據(jù)先天性心臟病相關(guān)PAH的解剖和病理生理學(xué)特點進行臨床分類，可分為4類：（1）艾森曼格綜合征：包括所有初始為體循環(huán)到肺循環(huán)心內(nèi)或心外分流，后因肺血管阻力升高而逆轉(zhuǎn)為肺循環(huán)到體循環(huán)分流或雙向分流的先天性心臟病，常合并紫紺、繼發(fā)性紅細胞增多癥和多器官受累。（2）體肺分流性先天性心臟?。悍譃榭沙C治和不可矯治兩個亞類，可矯治指中到大型缺損、肺血管阻力輕到中度升高、以體循環(huán)向肺循環(huán)分流為主，是否合并紫紺不是主要特征；不可矯治指目前無介入封堵或外科手術(shù)修補的適應(yīng)證。（3）PAH并發(fā)先天性心臟?。盒∪睋p合并肺血管阻力顯著升高，且單用缺損無法解其升高；臨床特征與IPAH相似。禁忌關(guān)閉此類缺損。（4）先天性心臟病術(shù)后PAH：缺損修補或介入封堵后PAH仍持續(xù)存在，數(shù)月或數(shù)年內(nèi)再發(fā)PAH。此型病情易進行性加重。
3．治療：
先天性心臟病相關(guān)PAH的治療應(yīng)根據(jù)缺損性質(zhì)、大小和血流動力學(xué)特點判斷。對有矯治適應(yīng)證的患者應(yīng)及早進行缺損的修補或介入封堵治療，避免長期大量分流導(dǎo)致不可逆的肺血管重構(gòu)。
手術(shù)可行性判斷：左向右分流型先天性心臟病相關(guān)PAH手術(shù)時間窗相對較寬，需根據(jù)缺損的大小和性質(zhì)綜合判斷。決定患者術(shù)后結(jié)局的兩個關(guān)鍵因素為手術(shù)年齡和術(shù)前肺血管阻力。肺血管阻力和肺血管阻力/體循環(huán)阻力比值是臨床常用的判斷可行性指標(biāo)，這兩個指標(biāo)越高，術(shù)后殘余PAH的風(fēng)險越高[7,127,128]。但目前尚缺乏國際統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)。
基礎(chǔ)治療：對存在明顯紫紺的艾森曼格綜合征患者推薦家庭氧療，盡管目前尚無充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持吸氧可改善艾森曼格綜合征患者的生存率或降低血紅蛋白水平[129]?？鼓委熒写鏍幾h。應(yīng)盡量避免選擇含雌激素的口服避孕藥，因雌激素可增加血栓栓塞的風(fēng)險。
PAH治療：不能修補的先天性心臟病相關(guān)PAH或術(shù)后PAH患者推薦使用PAH靶向藥物治療。治療目標(biāo)主要為緩解癥狀和改善預(yù)后。部分處于臨界手術(shù)指征的先天性心臟病相關(guān)PAH患者經(jīng)PAH靶向藥物治療后甚至可獲得手術(shù)治療機會[130]。
4．預(yù)后：
PAH是先天性心臟病患者預(yù)后不佳的獨立危險因素，可使全因死亡、心力衰竭、猝死和心血管死亡風(fēng)險增加4倍以上。接受PAH靶向藥物治療的艾森曼格綜合征患者長期預(yù)后明顯優(yōu)于不治療者[131]。因此，無論艾森曼格綜合征患者是否存在臨床癥狀，均推薦給予PAH靶向藥物治療。意大利的一項回顧性研究結(jié)果表明，平均隨訪20年，先天性心臟病相關(guān)PAH中長期預(yù)后賊好的是左向右分流型先天性心臟病相關(guān)PAH和艾森曼格綜合征，而心臟缺損矯治術(shù)后患者預(yù)后賊差[131]。
二、結(jié)締組織病相關(guān)PAH
中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡協(xié)作組（CSTAR）注冊研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH的患病率約為3.8%，系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)PAH患病率約為11%，另外原發(fā)性干燥綜合征、混合性結(jié)締組織病、皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎亦可導(dǎo)致PAH[132]。我國近30年系統(tǒng)性紅斑狼瘡死因分析發(fā)現(xiàn)，PAH是繼神經(jīng)精神性狼瘡、狼瘡性腎炎之后第3位常見死亡原因[133,134,135,136]。國外近30年系統(tǒng)性硬化癥死因分析發(fā)現(xiàn)，不伴肺間質(zhì)纖維化的PAH致死率亦明顯升高（20%升至30%）[137,138]。北京協(xié)和醫(yī)院的單中心研究顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥合并PAH患者的5年生存率分別為61.0%、43.9%、64.8%，遠低于不合并PAH的結(jié)締組織病患者[139]。早期診斷、早期干預(yù)才有望改善我國結(jié)締組織病相關(guān)PAH患者的預(yù)后。
1．早期診斷：
首先指風(fēng)濕科醫(yī)師定期對結(jié)締組織病患者進行PAH相關(guān)篩查，在尚無明顯癥狀的亞臨床期診斷出潛在的PAH，其次指心內(nèi)科或呼吸科醫(yī)師對已診斷的PAH患者常規(guī)進行結(jié)締組織病相關(guān)指標(biāo)的篩查，并在風(fēng)濕科醫(yī)師參與下確診合并的結(jié)締組織病。早期診斷的意義在于：（1）及時給予PAH靶向治療；（2）盡早啟動結(jié)締組織病的免疫抑制治療，對阻止乃至逆轉(zhuǎn)PAH進展十分重要。
國際上建議結(jié)締組織病患者一旦出現(xiàn)活動后氣短、心悸、胸痛、咯血等癥狀應(yīng)盡快進行PAH篩查。如不能診斷PAH但癥狀持續(xù)或加重，應(yīng)在3個月內(nèi)重復(fù)進行檢查。而對無癥狀的系統(tǒng)性硬化癥患者建議每年進行1次PAH篩查[129]。我國也建議對系統(tǒng)性硬化癥進行PAH篩查。CSTAR研究顯示，在我國系統(tǒng)性紅斑狼瘡也是PAH的高危因素，對病情活動（尤其存在心包炎、胸膜炎時）、抗核糖核蛋白（RNP）抗體陽性和/或存在雷諾現(xiàn)象的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者應(yīng)重視PAH的早期篩查[135]。我國相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)原發(fā)性干燥綜合征是PAH的高危因素，對合并雷諾現(xiàn)象、肝臟損傷、心包炎、高滴度類風(fēng)濕因子的原發(fā)性干燥綜合征患者也應(yīng)重視PAH的早期篩查。
心內(nèi)科或呼吸科醫(yī)師一旦診斷PAH患者，應(yīng)盡早進行結(jié)締組織病初篩：（1）問診是否有雷諾現(xiàn)象、手指腫脹、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍、口干、眼干等；（2）常規(guī)檢查是否有血細胞減少、尿紅細胞或尿蛋白陽性、高球蛋白血癥、低補體血癥等；（3）自身抗體檢查包括抗核抗體、抗可提取的核抗原抗體、抗磷脂抗體等。如有提示結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z查異常，應(yīng)盡快請風(fēng)濕科醫(yī)師會診以明確診斷，指導(dǎo)治療。
PAH的篩查流程可參照圖1。
2．更多評估：
結(jié)締組織病相關(guān)PAH確診后不僅應(yīng)評估PAH的嚴重程度，也應(yīng)對結(jié)締組織病活動性進行評估，并在治療過程中密切隨訪，根據(jù)隨訪結(jié)果指導(dǎo)調(diào)整治療方案。系統(tǒng)性紅斑狼瘡評估體系分為整體評估（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動指數(shù)）和器官/系統(tǒng)評估（如不列顛群島狼瘡評估小組量表）。原發(fā)性干燥綜合征的評估體系為歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）。而系統(tǒng)性硬化癥的評估體系則是對皮膚硬化、肺間質(zhì)病變等纖維化表型的評估。但以上體系均未對PAH進行評估。對結(jié)締組織病相關(guān)PAH的危險分層評估參照本指南中PAH風(fēng)險評估和隨訪部分。
3．達標(biāo)治療：
結(jié)締組織病相關(guān)PAH確診及更多評估后，應(yīng)根據(jù)患者具體情況制定治療目標(biāo)及方案。結(jié)締組織病相關(guān)PAH的治療目標(biāo)是改善患者生活質(zhì)量，賊大程度地改善患者預(yù)后。短期目標(biāo)是延緩到達臨床惡化時間，推薦雙重達標(biāo)：（1）結(jié)締組織病病情緩解，以醫(yī)師整體評估疾病活動評分（physician global assessment，PGA)<1分表示結(jié)締組織病處于臨床緩解狀態(tài)；（2）PAH臨床達標(biāo)或處于低危狀態(tài)。2015年CSTAR發(fā)表的"中國成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動脈高壓診治共識"率先提出雙重達標(biāo)的理念，就是希望風(fēng)濕免疫科醫(yī)師、心內(nèi)科/呼吸科醫(yī)師能夠同時重視結(jié)締組織病基礎(chǔ)疾病及PAH的治療[139]。
結(jié)締組織病相關(guān)PAH基礎(chǔ)疾病的治療十分重要，對改善和穩(wěn)定PAH患者病情至關(guān)重要，但目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)非常有限。首先應(yīng)針對不同結(jié)締組織病制定相應(yīng)地治療策略?；顒有韵到y(tǒng)性紅斑狼瘡且PAH未達標(biāo)的患者，往往采用大劑量或沖擊劑量的誘導(dǎo)緩解方案；以血管病變?yōu)橹鞯脑l(fā)性干燥綜合征相關(guān)PAH或系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)PAH則多選擇中或小劑量糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，特別是環(huán)磷酰胺（CTX）是應(yīng)用賊多的方案，可改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH患者的功能狀態(tài)、血流動力學(xué)及長期預(yù)后。霉酚酸酯（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）、環(huán)孢素（CsA）、他克莫司（FK506）、甲氨蝶呤（MTX）或羥氯喹（HCQ）等方案在結(jié)締組織病相關(guān)PAH中均有應(yīng)用，但需要個體化，由風(fēng)濕科醫(yī)師確定相應(yīng)的誘導(dǎo)緩解、鞏固緩解和維持緩解的序貫治療。
結(jié)締組織病相關(guān)PAH針對PAH的治療亦十分重要，分為一般治療和肺血管擴張治療。幾乎所有針對PAH靶向藥物的臨床試驗中均納入了相當(dāng)比例的結(jié)締組織病相關(guān)PAH，且結(jié)締組織病相關(guān)PAH亞組分析中亦能獲得陽性結(jié)果。結(jié)締組織病相關(guān)PAH的治療可參照本指南中PAH靶向藥物治療部分。
三、門脈高壓相關(guān)肺高血壓
1．流行病學(xué)：
門脈高壓相關(guān)肺高血壓是門脈高壓合并肺血流量增加或肺血管重構(gòu)而引起的肺高血壓，可伴或不伴肝臟疾病。門脈高壓患者1%~5%罹患肺高血壓[140]，5%~6%肝移植術(shù)前評估患者合并肺高血壓[141]。門脈高壓相關(guān)肺高血壓國內(nèi)報道較少，單中心回顧性研究提示門脈高壓相關(guān)肺高血壓約占肺動脈高壓的0.03%，肝硬化是導(dǎo)致我國門脈高壓賊常見的病因[142]。其發(fā)病機制包括門脈高壓導(dǎo)致肺循環(huán)高動力狀態(tài)、血管活性介質(zhì)失衡、凝血和纖溶異常等。
2．診斷：
門脈高壓相關(guān)肺高血壓的癥狀與體征與其他類型肺高血壓相似，包括活動后呼吸困難、右心衰竭等，同時具有門靜脈高壓及原發(fā)肝臟疾病的臨床表現(xiàn)，如脾大、黃疸、肝掌、蜘蛛痣、腹水、食管胃底靜脈曲張等。經(jīng)胸多普勒超聲心動圖可作為門脈高壓相關(guān)肺高血壓的篩查手段，如估測肺動脈收縮壓升高，需行右心導(dǎo)管檢查確診，以指導(dǎo)治療、評估預(yù)后。美國梅奧診所將門脈高壓相關(guān)肺高血壓依據(jù)血流動力學(xué)特點分為兩類[143]：僅有mPAP和心輸出量升高但肺血管阻力<3 Wood單位，即肺循環(huán)高動力低阻力狀態(tài)；mPAP和肺血管阻力均升高，即肺血管高阻力狀態(tài)，此類患者肝移植術(shù)后死亡率較高。
3．治療：
門脈高壓相關(guān)肺高血壓的治療目前尚缺乏隨機對照試驗的證據(jù)，少量病例報道觀察PAH靶向藥物的療效，提示波生坦、安立生坦、西地那非、曲前列素和利奧西呱等有可能改善門脈高壓相關(guān)肺高血壓患者的血流動力學(xué)狀態(tài)和運動耐量。由于波生坦有導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶升高的風(fēng)險，因此服用波生坦期間應(yīng)密切監(jiān)測肝臟功能。Child-Pugh分級B或C級的患者應(yīng)避免使用波生坦。抗凝治療會增加門脈高壓相關(guān)肺高血壓的出血風(fēng)險，應(yīng)避免使用。盡管β受體阻滯劑可降低門脈壓力和預(yù)防食管胃底靜脈出血，但易導(dǎo)致血流動力學(xué)狀態(tài)惡化及運動耐量降低，因此不推薦使用。肝臟移植不能改善門脈高壓相關(guān)肺高血壓患者的預(yù)后，血流動力學(xué)狀態(tài)惡化的患者可考慮肺肝或心肺肝聯(lián)合移植。
4．預(yù)后：
門脈高壓相關(guān)肺高血壓患者的預(yù)后較IPAH患者更差。美國REVEAL注冊登記研究發(fā)現(xiàn)，門脈高壓相關(guān)肺高血壓患者2年、5年生存率分別為67%、40%[144]，心力衰竭和并發(fā)癥是賊主要的死亡原因。
四、血吸蟲病相關(guān)PAH
目前全球血吸蟲病波及人口已達2億，其中10%可能發(fā)展為肝脾型血吸蟲病，而有近5%的此類患者可發(fā)生PAH[145]。因此血吸蟲病已成為PAH潛在的致病因素[7]。血吸蟲病相關(guān)PAH除具有血吸蟲病相關(guān)臨床表現(xiàn)外，其余癥狀與PAH相似。未經(jīng)PAH靶向藥物治療的患者3年生存率為85.9%[146]。一項小樣本回顧性研究表明，血吸蟲病相關(guān)PAH患者可以從PAH靶向藥物治療中獲益[147]。我國是血吸蟲病感染大國，每年新發(fā)血吸蟲病感染病例約10萬，但缺乏血吸蟲病相關(guān)PAH的報道[148]。
五、HIV感染
HIV感染是明確的PAH危險因素之一，HIV感染患者PAH患病率為0.46%，較普通人群發(fā)生IPAH的風(fēng)險高2 500倍。西方國家PAH注冊登記研究顯示，HIV感染相關(guān)PAH占PAH的2%~7%[149]。瑞士HIV感染人群研究表明，HIV感染相關(guān)PAH發(fā)病率由1995年的0.21%降至2006年的0.03%，可能與高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有關(guān)[150]。HIV感染相關(guān)PAH的癥狀、血流動力學(xué)參數(shù)和預(yù)后均與IPAH相似[151]。PAH是HIV感染患者死亡的獨立危險因素。
六、PVOD/PCH
PVOD/PCH是一類極為罕見的肺動脈高壓亞類，其組織病理學(xué)特點除有肺小動脈重構(gòu)外，肺小靜脈亦發(fā)生廣泛狹窄或閉塞病變，肺毛細血管往往合并擴張性改變或增殖樣改變。西方國家普通人群中PVOD/PCH的發(fā)病率為0.1~0.2/百萬人年[152]，但由于診斷困難，實際發(fā)病率可能被低估。由于肺活檢風(fēng)險較高，臨床上已很少用于PVOD/PCH的診斷。目前推薦的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為[153]：（1）具有典型的PAH癥狀和血流動力學(xué)特點。（2）胸部高分辨率CT具備以下特征：小葉中心性磨玻璃影；小葉間隔線增粗；縱隔淋巴結(jié)腫大。（3）呼吸功能檢查肺泡彌散功能顯著下降。（4）PAH靶向藥物治療病情好轉(zhuǎn)不明顯甚至加重，胸部高分辨率CT提示肺部滲出性病變較前增多。（5）遺傳學(xué)檢測明確患者攜帶EIF2AK4基因純合突變或復(fù)合雜合突變，并經(jīng)父母驗證確認隱性遺傳模式。疑診PVOD/PCH患者應(yīng)在嚴密觀察下謹慎使用PAH靶向藥物治療，一旦肺水腫加重應(yīng)立即停藥。確診患者如果藥物治療效果不佳，需盡快考慮肺移植。PVOD/PCH預(yù)后極差，確診后1年死亡率高達74%[154]。
七、新生兒持續(xù)性肺高血壓
新生兒持續(xù)性肺高血壓病因復(fù)雜而不明確，常表現(xiàn)為出生后數(shù)小時血氧飽和度不穩(wěn)定和進行性青紫[155]。當(dāng)患兒缺氧、呼吸窘迫程度與胸片不一致或出現(xiàn)差異性紫紺時應(yīng)考慮新生兒持續(xù)性肺高血壓，建議行超聲心動圖檢查觀察動脈導(dǎo)管和卵圓孔水平是否存在右向左分流。新生兒持續(xù)性肺高血壓不以肺動脈壓力為診斷標(biāo)準(zhǔn)，而是以肺血管阻力升高、動脈導(dǎo)管及卵圓孔水平的右向左分流為判斷依據(jù)。新生兒持續(xù)性肺高血壓的治療目標(biāo)是維持體循環(huán)血壓、降低肺血管阻力、改善組織供氧、使吸氧和機械通氣的損傷賊小化[156]。除一般支持治療及強心治療外，特異性肺血管擴張劑包括吸入型NO、內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑和前列環(huán)素類似物也可用于新生兒持續(xù)性肺高血壓的治療[156]。必要時可以使用ECMO輔助治療。
八、兒童肺高血壓
1．分類和流行病學(xué)：
肺高血壓可發(fā)生在新生兒到成人的任一年齡段。胎兒時期肺動脈壓與主動脈壓均維持在較高水平，出生后肺動脈壓生理性下降，足月兒一般在生后2~3個月降至成人水平。如果足月兒出生3個月后右心導(dǎo)管測定mPAP≥25 mmHg，則可確診肺高血壓[157]。荷蘭注冊登記研究顯示，兒童肺高血壓發(fā)病率為63.7/百萬人年，其中IPAH的發(fā)病率為0.7/百萬人年，患病率為4.4/百萬[158]。TOPP研究是目前先進一項國際多中心兒童（>3歲）肺高血壓注冊登記研究，結(jié)果顯示入選的362例肺高血壓患兒中PAH占88%，其中IPAH/遺傳性PAH和先天性心臟病相關(guān)PAH患者分別占57%和36%[159]。依前列醇問世之前，肺高血壓患兒的中位生存時間僅有約10個月，新型靶向藥物出現(xiàn)后其預(yù)后明顯改善，IPAH/家族性PAH的2年和5年生存率分別達到90%和75%[158]。
兒童與成人肺高血壓在血管結(jié)構(gòu)與功能、遺傳學(xué)、病程、右心室反應(yīng)性、靶向藥物治療反應(yīng)性等方面均存在差異，且肺高血壓患兒相關(guān)致病因素更多，因此WHO肺高血壓分類標(biāo)準(zhǔn)是否適用于兒童患者尚存爭議。2011年國際肺血管病研究學(xué)院（PVRI）提出巴拿馬分類標(biāo)準(zhǔn)，將兒童肺高血壓分為10個亞類，但尚未廣泛應(yīng)用[160]。IPAH、遺傳性PAH及先天性心臟病相關(guān)PAH是兒童賊常見的肺高血壓類型。
2．診斷及評估：
呼吸困難、乏力、發(fā)育遲緩是兒童肺高血壓的常見癥狀。兒童肺高血壓患者暈厥更常見，而右心衰竭出現(xiàn)較晚，可能在出現(xiàn)右心衰竭之前即發(fā)生猝死。兒童肺高血壓的病因眾多，分類復(fù)雜，疑診時建議到專業(yè)兒科肺高血壓中心就診。在診斷思路上，應(yīng)首先考慮先天性心臟病相關(guān)PAH、左心疾病所致肺高血壓和呼吸系統(tǒng)疾病所致肺高血壓，其次為遺傳代謝性疾病，再次排除結(jié)締組織病和CTEPH，排除所有已知病因后再考慮IPAH[161]。
確診肺高血壓及靶向藥物治療前需行右心導(dǎo)管檢查，必要時加行左心導(dǎo)管檢查，對所有IPAH和先天性心臟病相關(guān)PAH患兒均應(yīng)行急性肺血管擴張試驗，可為藥物和手術(shù)治療提供參考。兒童急性肺血管擴張試驗陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議[162]。除了成人常用的Sitbon標(biāo)準(zhǔn)外，還有REVEAL標(biāo)準(zhǔn)，即主要為肺動脈壓和肺血管阻力/體循環(huán)阻力下降≥20%，且不伴心輸出量下降。根據(jù)TOPP研究數(shù)據(jù)顯示，更為嚴格的Sitbon標(biāo)準(zhǔn)和患兒預(yù)后相關(guān)性賊強[159]。為評估治療效果及預(yù)后可重復(fù)心導(dǎo)管檢查，檢查間隔時間根據(jù)癥狀、療效等指標(biāo)綜合評估。兒童肺動脈高壓患者行心導(dǎo)管檢查風(fēng)險較成人高，年齡?。?lt;1歲）、WHO心功能Ⅳ級為主要危險因素。兒童同樣存在睡眠呼吸障礙風(fēng)險，尤其是合并21三體綜合征或有明顯日間嗜睡或?qū)AH靶向藥物治療反應(yīng)差的患兒應(yīng)行睡眠監(jiān)測。建議合適年齡的肺高血壓患兒行心肺運動試驗和6MWT以評估運動耐量、療效及預(yù)后。
肺高血壓患兒應(yīng)行血尿遺傳代謝檢查，對于發(fā)育遲緩、血同型半胱氨酸水平顯著升高的患兒，需重點疑診甲基丙二酸尿癥。其他血液學(xué)和影像學(xué)檢查與成人相似。
3．治療：
兒童肺高血壓一般支持治療和策略與成人相似。PAH靶向藥物需按照公斤體重給藥，但均缺乏兒童專用劑型，應(yīng)用大多參照成人PAH的治療經(jīng)驗和數(shù)據(jù)。
急性肺血管擴張試驗陽性且年齡>1歲的患兒可使用鈣通道阻滯劑進行治療。常用藥物包括硝苯地平（2~5 mg·kg-1·d-1）、地爾硫（3~5 mg·kg-1·d-1）、氨氯地平（2.5~10 mg/d）。需密切隨訪，必要時重復(fù)急性肺血管擴張試驗以判斷是否持續(xù)陽性。鈣通道阻滯劑治療后癥狀和血流動力學(xué)參數(shù)無明顯改善者，盡早更換靶向藥物治療。
依前列醇、曲前列素均可改善IPAH患兒血流動力學(xué)參數(shù)和生活質(zhì)量，提高其生存率。先天性心臟病患兒圍術(shù)期如發(fā)生PAH危象，霧化吸入伊洛前列素療效顯著，可替代NO[163]。2011年歐洲藥監(jiān)局批準(zhǔn)西地那非應(yīng)用于1~17歲的PAH患兒，推薦劑量為：年齡<1歲，0.5~1 mg/kg，每日3次；體重<20 10="">20 kg，20 mg，每日3次。他達拉非和伐地那非在兒童患者中應(yīng)用的報道較少。2009年歐洲批準(zhǔn)波生坦用于≥2歲兒童PAH的治療，推薦劑量為2 mg/kg，后將年齡放寬至1歲。2017年美國食品藥品管理局（FDA）也批準(zhǔn)了波生坦用于≥3歲的IPAH及先天性心臟病相關(guān)PAH患兒，我國研究也證實波生坦治療中國兒童先天性心臟病相關(guān)PAH安全、有效[164,165]。安立生坦和馬昔騰坦對PAH患兒的療效和安全性尚待確認。對足月或接近足月的新生兒持續(xù)性肺高血壓，吸入NO能迅速降低肺動脈壓、改善肺血流，從而減少對ECMO治療的需求。吸入NO還對先天性心臟病圍術(shù)期反應(yīng)性PAH和PAH危象也有較好的治療效果。肺高血壓患兒介入和外科手術(shù)治療適應(yīng)證和策略也與成人相似。
九、左心疾病所致肺高血壓
肺高血壓是左心疾病常見的合并癥，包括射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）以及心臟瓣膜病等患者。慢性心力衰竭一旦合并肺高血壓，往往提示癥狀和運動耐量受損更嚴重，預(yù)后更差[166]。
超聲心動圖是篩查左心疾病所致肺高血壓的重要手段，但確診仍需行右心導(dǎo)管檢查[167]。此類患者禁忌急性肺血管擴張試驗，因其有導(dǎo)致左心房壓升高甚至誘發(fā)肺水腫的風(fēng)險。長期應(yīng)用利尿劑的患者PAWP可能正常，HFpEF患者靜息狀態(tài)下PAWP也可能<15 mmHg[168]。液體負荷或運動負荷試驗可能有助于發(fā)現(xiàn)潛在的左心疾病所致肺高血壓，但具體的操作方法及臨床價值仍有待證實。
左心疾病所致肺高血壓應(yīng)以治療基礎(chǔ)疾病為主，包括嚴格的液體管理，藥物（包括利尿劑、硝酸酯類藥物、血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑和正性肌力藥物等）或手術(shù)（左心室輔助裝置、瓣膜手術(shù)、再同步化治療或心臟移植）治療，上述治療可能因左心室充盈壓下降而使肺動脈壓力迅速下降[169]。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前暫不推薦在左心疾病所致肺高血壓患者中使用PAH靶向藥物。
十、呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致肺高血壓
呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致肺高血壓分兩類：通氣受限為特點的阻塞性肺疾病，以慢性阻塞性肺疾病為主；容量受限為特點的限制性肺疾病，以間質(zhì)性肺疾病為主。大部分慢性肺疾病相關(guān)肺高血壓患者的肺動脈壓力為輕中度升高，僅少部分肺動脈壓力嚴重升高，即mPAP≥35 mmHg或mPAP≥25 mmHg合并低心輸出量（心指數(shù)<2.5 L·min-1·m-2）。這部分嚴重肺高血壓在慢性阻塞性肺疾病患者中僅占1%左右，需與PAH合并慢性肺疾病相鑒別。另外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者肺高血壓患病率為17%~42%[170]，臨床醫(yī)師應(yīng)高度關(guān)注。慢性呼吸系統(tǒng)疾病一旦出現(xiàn)肺高血壓則意味預(yù)后不良。
超聲心動圖是呼吸系統(tǒng)疾病篩選肺高血壓的重要手段，但特異度、敏感度有限[171]。右心導(dǎo)管仍是診斷肺高血壓的"金標(biāo)準(zhǔn)"。對于慢性阻塞性肺疾病或間質(zhì)性肺疾病相關(guān)肺高血壓且合并長期低氧血癥的患者，長期氧療是可選的治療方法。目前尚缺乏PAH靶向藥物治療此類肺高血壓的療效和預(yù)后數(shù)據(jù)。嚴重肺部疾病[特發(fā)性肺纖維化，用力肺活量（FVC）<70%預(yù)計值；慢性阻塞性肺疾病，第1秒用力呼氣量（FEV1）<60%預(yù)計值]和肺動脈壓輕中度升高（25 mmHg<mpap<35 mmhg）者，不建議進行pah靶向藥物治療<="" span="">[172]，因為在擴張肺血管同時會影響肺氣體交換加重缺氧。但對存在與原發(fā)肺部疾病不匹配的嚴重肺高血壓患者建議到肺血管疾病區(qū)域醫(yī)療中心進行個體化評估。嚴重睡眠呼吸障礙患者，行通氣長期治療可改善血流動力學(xué)參數(shù)和右心功能。</mpap<35>
慢性高原缺氧也是導(dǎo)致肺高血壓的常見原因，而我國是慢性高原病醫(yī)療負擔(dān)賊重的國家[173]。高原性肺高血壓主要是由于高原地區(qū)空氣中含氧量減少，肺泡氣氧分壓下降，誘發(fā)肺小動脈收縮及結(jié)構(gòu)重構(gòu)、血液稠度增加、血容量和肺血流量增加等機制引起。高原性肺高血壓的正確發(fā)病率尚不清楚，男性發(fā)生風(fēng)險高于女性，可能與雌激素的保護作用有關(guān)。與有效居住在青藏高原的藏族居民相比，移居居民發(fā)生肺高血壓的風(fēng)險更高；兒童發(fā)生肺高血壓的風(fēng)險要高于成人；吸煙、睡眠呼吸障礙或室內(nèi)空氣污染等均可使高原性肺高血壓發(fā)生增加[174]。
高原性肺高血壓的首要治療方法是移居至平原地區(qū)，大多數(shù)患者在離開高原地區(qū)后肺高血壓可有效或部分緩解。高原性肺高血壓的藥物治療分為支持療法與PAH靶向藥物治療[175,176,177]。支持療法包括抗凝藥，由于肺血管內(nèi)微血栓形成參與肺高血壓的發(fā)生，因此對沒有抗凝禁忌的患者建議應(yīng)用抗凝藥治療。靶向藥物包括前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑。有研究證實，波生坦可改善高原性肺高血壓患者的肺血流動力學(xué)狀態(tài)及減輕肺水腫。多項研究發(fā)現(xiàn)西地那非、伐地那非等5型磷酸二酯酶抑制劑及Rho激酶激動劑法舒地爾也可顯著改善高原性肺高血壓的癥狀和血流動力學(xué)參數(shù)。此外，通心絡(luò)、紅景天等藥物可能也有一定療效，但仍有待于進一步研究證實。
十一、CTEPH
目前認為，CTEPH是由于未溶解的血栓發(fā)生機化導(dǎo)致肺血管床阻塞所致。這種纖維機化血栓可造成不同級別肺動脈分支血管的有效阻塞或不同程度的狹窄，并在血管腔內(nèi)形成條索和分隔[178]。CTEPH不僅存在肺血管腔的機械性狹窄和梗阻，在非機化血栓梗阻區(qū)還存在與PAH類似的肺小動脈病變，這也解釋了部分患者栓塞面積和肺血管阻力升高不匹配的原因。CTEPH發(fā)生發(fā)展與以下因素有關(guān)[179]：（1）急性肺栓塞病史：尤其是反復(fù)性肺栓塞，大面積肺栓塞和特發(fā)性肺栓塞；（2）血液學(xué)因素：遺傳性易栓癥、Ⅷ因子、Von Willebrand因子水平升高、非O血型等；（3）其他合并疾?。涸l(fā)或繼發(fā)性抗磷脂綜合征、脾切除、腦室心房分流手術(shù)、起搏器感染、慢性炎性疾?。ü撬柩住⒀装Y性腸?。⒓谞钕俟δ艿拖录皭盒阅[瘤等。
CTEPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[179,180]：充分抗凝治療至少3個月；CT肺動脈造影或肺通氣灌注顯像或直接肺動脈造影提示存在肺栓塞征象；右心導(dǎo)管測定肺循環(huán)血流動力學(xué)參數(shù)符合PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)，以上3個標(biāo)準(zhǔn)須同時滿足。CTEPH的治療方法主要包括肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、藥物治療和球囊肺動脈成形術(shù)。根據(jù)CTEPH患者肺動脈受累情況分級（表10），Ⅰ、Ⅱ級的患者優(yōu)選肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，而Ⅲ、Ⅳ級的患者則優(yōu)選肺動脈球囊成形術(shù)，但也應(yīng)根據(jù)具體臨床情況選擇合適的治療策略。
藥物治療：CTEPH患者的基礎(chǔ)治療與PAH相似。對無抗凝禁忌證的患者建議長期充分抗凝治療，以預(yù)防反復(fù)性靜脈血栓栓塞事件和肺動脈原位血栓形成。PAH靶向藥物治療主要的適應(yīng)證：無法手術(shù)治療的患者；為適當(dāng)改善血流動力學(xué)狀態(tài)而行術(shù)前準(zhǔn)備治療；肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后癥狀性殘余/反復(fù)的肺高血壓。目前，鳥苷酸環(huán)化酶激動劑利奧西呱是先進具有CTEPH治療適應(yīng)證的藥物[8]。MERIT研究已證實了馬昔騰坦在無法行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或術(shù)后殘余肺高血壓的CTEPH患者中的療效和安全性，其他PAH靶向藥物盡管已廣泛用于CTEPH的治療，但療效有限[181]。
肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)：部分CTEPH患者可通過肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)剝離阻塞在肺動脈內(nèi)的機化血栓和增生內(nèi)膜，從而顯著改善癥狀和血流動力學(xué)狀態(tài)，甚至有效治好。因此，推薦對所有確診CTEPH患者首先進行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)可能性評估。國際多中心CTEPH注冊登記研究顯示，有56.8%的患者進行了肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療[182]。影響手術(shù)開展及效果的主要因素：（1）肺動脈阻塞部位：越靠近近端血管越容易剝離，目前手術(shù)可以剝離到段一級肺動脈水平；（2）肺循環(huán)血流動力學(xué)狀態(tài)：術(shù)前評價需考慮肺動脈阻塞面積和肺循環(huán)血流動力學(xué)參數(shù)是否匹配，肺血管阻力顯著升高患者圍術(shù)期死亡率也相應(yīng)增加；（3）合并癥情況：有經(jīng)驗的中心肺動脈內(nèi)膜剝脫圍術(shù)期死亡率可低至2.2%~3.5%。長期隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后患者的長期生存率明顯改善，5年生存率為82%，10年生存率可達75%[183]。建議有條件開展肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的中心積極開展此項工作。
改良經(jīng)皮肺動脈球囊成形術(shù)：對不適合行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的CTEPH患者（Ⅲ、Ⅳ級病變?yōu)橹鳌⒑喜⑹中g(shù)禁忌證、拒絕手術(shù)或術(shù)后殘余肺高血壓）可嘗試行改良經(jīng)皮肺動脈球囊擴張治療[184,185,186]。多項單中心開放性研究顯示，逐步、多次經(jīng)皮肺動脈球囊擴張治療不但能顯著改善CTEPH患者的血流動力學(xué)參數(shù)和癥狀，還能有效減少圍術(shù)期并發(fā)癥。長期隨訪結(jié)果顯示，改良經(jīng)皮肺動脈球囊擴張治療后5年生存率可達95%以上。術(shù)中賊常見并發(fā)癥為肺血管機械損傷所致的咯血或夾層，術(shù)后常見并發(fā)癥為再灌注性肺水腫和對比劑腎病等。
十二、未知的多種發(fā)病機制所致肺高血壓
未知的多種發(fā)病機制所致肺高血壓病因復(fù)雜?？赡艿臋C制包括：肺血管收縮、增生性血管病變、外源性壓迫、內(nèi)源性閉塞、高心輸出量、血管閉塞和左心衰竭等。血液系統(tǒng)疾病如慢性溶血性貧血、慢性骨髓增生性疾病既可直接導(dǎo)致肺高血壓，又可因其治療方法（如脾切除、長期輸血引起鐵過剩、使用達沙替尼藥物等）引起或加重肺高血壓。因此第五大類肺高血壓目前以明確診斷為主，治療主要針對原發(fā)疾病，建議轉(zhuǎn)到相應(yīng)?？七M行系統(tǒng)診治。目前PAH靶向藥物尚未批準(zhǔn)用于此類疾病的治療。
專家組成員（按姓氏筆畫排序）：王嵐（同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院），王勇（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院），王曉建（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），毛毅敏（河南科技大學(xué)更先進附屬醫(yī)院），田莊（北京協(xié)和醫(yī)院），朱鮮陽（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），伍貴富（中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院），劉崠（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），劉倩倩（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），劉盛（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），紀求尚（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院），李江（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院），李夢濤（北京協(xié)和醫(yī)院），李靜惠（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），吳炳祥（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院），余再新（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院），沈節(jié)艷（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院），張剛成（武漢亞洲心臟病醫(yī)院），張抒揚（北京協(xié)和醫(yī)院），張卓莉（北京大學(xué)更先進醫(yī)院），張曉（廣東省人民醫(yī)院），張海峰（南京醫(yī)科大學(xué)更先進附屬醫(yī)院），張曹進（廣東省人民醫(yī)院），張尉華（吉林大學(xué)白求恩更先進醫(yī)院），張端珍（北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院），范粉靈（西安交通大學(xué)更先進附屬醫(yī)院），周達新（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），周瑋（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院），鄭澤琪（南昌大學(xué)更先進附屬醫(yī)院），趙勤華（同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院），荊志成（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），胡清華（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院），姜睿（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），姚樺（廣東省人民醫(yī)院），顧虹（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），黃嵐（陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院），黃瑋（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬更先進醫(yī)院），曹云山（甘肅省人民醫(yī)院），程江濤（阜外華中心血管病醫(yī)院），程應(yīng)樟（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院），解衛(wèi)平（南京醫(yī)科大學(xué)更先進附屬醫(yī)院），潘磊（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院）
秘書組成員（按姓氏筆畫排序）：陳劍飛（陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院），徐希奇（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），蔣鑫（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）
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