【佳學(xué)基因檢測(cè)】如何做杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因解碼、基因檢測(cè)？

遺傳病、罕見病基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良是英文Duchenne muscular dystrophy的中文翻譯。在基因解碼證據(jù)庫(kù)中，這一疾病的表達(dá)形式有Muscular Dystrophy, Duchenne Type、Duchenne Muscular Dystrophy、Muscular Dystrophy, Duchenne 、DMD、Muscular Dystrophy, Pseudohypertrophic Progressive, Duchenne Type 、Severe Dystrophinopathy, Duchenne Type、Dystrophy, Muscular, Duchenne Type、Benign Duchenne Muscular Dystrophy、Duchenne Motor Neuron Disease、Muscular Dystrophy Duchenne、Duchenne-Griesinger Disease、Duchenne Type Dystrophy。因此，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因檢測(cè)又叫做：肌肉萎縮癥Duchenne 型基因測(cè)試、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因檢查、Duchenne肌肉萎縮癥分子診斷、DMD遺傳分析、假性肥大進(jìn)行性杜氏肌肉萎縮癥遺傳性分析，假性肥大進(jìn)行性Duchenne 型肌養(yǎng)不良基因測(cè)序檢查、嚴(yán)重的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥Duchenne型致病基因鑒定、肌肉型杜氏型營(yíng)養(yǎng)不良基因篩查、良性杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、杜氏運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病遺傳風(fēng)險(xiǎn)測(cè)試、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥分子檢測(cè)、Duchenne-Griesinger病全基因分析測(cè)試。該病是一種基因病、遺傳病。佳學(xué)基因通過基因解碼找到了導(dǎo)致這一疾病發(fā)生的基因?？梢酝ㄟ^基因檢測(cè)阻止杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良在后代或者二胎中的出現(xiàn)。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，該病屬于骨骼-肌肉-結(jié)締組織疾病。

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因解碼、基因檢測(cè)？

肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（MD）是一組超過30種遺傳疾病，其特征在于控制運(yùn)動(dòng)的骨骼肌的進(jìn)行性無力和變性。一些形式的MD在嬰兒期或童年時(shí)期出現(xiàn)，而另一些形式可能在中年或以后才出現(xiàn)。這些障礙在肌肉無力的分布和程度（某些形式的MD也影響心?。?，發(fā)病年齡，進(jìn)展速率和遺傳模式方面不同.杜氏營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne MD）是最常見的MD形式，主要影響男孩。它是由缺少肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白引起的，肌萎縮蛋白是一種參與維持肌肉完整性的蛋白質(zhì)。發(fā)病3到5年，疾病進(jìn)展迅速。大多數(shù)男孩在12歲時(shí)無法行走，后來需要呼吸器呼吸。這些家庭中的女孩將遺傳基因遺傳給子女的概率為50％。貝克肌營(yíng)養(yǎng)不良（與杜氏營(yíng)養(yǎng)不良癥非常相似，但不那么嚴(yán)重）的男孩有缺陷或不足夠的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白。面-骨肩胛骨MD通常始于青少年時(shí)期。它會(huì)導(dǎo)致臉部肌肉，手臂，腿部以及肩部和胸部周圍肌肉逐漸衰弱。慢性進(jìn)展緩慢，癥狀可從輕度到失能變化。肌張力障礙是該病的最常見成人形式，并以長(zhǎng)時(shí)間肌肉痙攣，白內(nèi)障，心臟異常和內(nèi)分泌紊亂為代表。具有肌強(qiáng)直的個(gè)體具有長(zhǎng)而薄的面部，下垂的眼瞼和天鵝般的頸部。

佳學(xué)基因杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因解碼、基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)分析

杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (DMD) (MIM #310200) 是一種致命的退行性神經(jīng)肌肉疾病，其特征是進(jìn)行性肌肉無力，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)遲緩、無法行走、呼吸障礙和心肌病，這是由于抗肌萎縮蛋白蛋白的缺失。 貝克爾肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (BMD) (MIM #300376) 與 DMD 相似，但由于保留了抗肌萎縮蛋白閱讀框，因此具有更良性的表型。 DMD 的患病率已被 jiaxue 基因報(bào)告為 1 : 5000 名男性出生。 DMD/BMD以X連鎖隱性方式遺傳，致病性DMD變異通常由雜合子母親（66%）或自發(fā)突變（33%）遺傳。 所有 DMD 患者的典型實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)是，由于進(jìn)行性肌肉損傷導(dǎo)致血漿肌酸磷酸激酶 (CK) 濃度升高，發(fā)生在約 50% 至 70% 的無癥狀雜合女性 DMD 攜帶者中。 這一統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)在我們小組進(jìn)行的預(yù)調(diào)查中得到證實(shí)，我們從浙江省肌肉疾病 (MD) 護(hù)理中心招募了 32 名明確的 DMD 攜帶者，發(fā)現(xiàn) 50% 的確診 DMD 攜帶者的 CK 活性增加（表 S1）。

DMD 男孩治療的最新進(jìn)展有望改善該病的預(yù)后。 皮質(zhì)類固醇、潑尼松和地夫可特可改善患有 DMD 的男孩的力量、肺功能和定時(shí)運(yùn)動(dòng)功能，并延緩不能行走。 Deflazacort 最初于 2017 年獲得美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)，用于治療 5 歲及以上 DMD 兒童，最近獲得 FDA 批準(zhǔn)用于 2-5 歲兒童。 第一種基于分子的治療 Eteplirsen 是一種專門針對(duì)外顯子 51 變異患者的外顯子跳躍療法，于 2016 年在加速途徑下獲得 FDA 批準(zhǔn)，以進(jìn)一步研究其對(duì)疾病進(jìn)展的益處。 此外，引入截短的抗肌萎縮蛋白將 DMD 轉(zhuǎn)化為較溫和的 BMD 表型的基因療法正在積極試驗(yàn)中。 總而言之，所有治療都需要早期干預(yù)才能獲得最大益處，證明探索 DMD 攜帶者篩查計(jì)劃與新生兒篩查計(jì)劃相結(jié)合是合理的。 過去，DMD 攜帶者篩選研究都是在相對(duì)較小的規(guī)模上完成的。 因此，佳學(xué)基因利用同全國(guó)三甲醫(yī)院的聯(lián)系，旨在研究中國(guó)的大量育齡女性，以確定無癥狀的女性 DMD 攜帶者，無論其家族史如何，并提供生育選擇以評(píng)估 DMD 攜帶者篩查對(duì)女性先入之見或懷孕選擇的影響 .

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良致病鑒定基因解碼

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD；MIM# 310200）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉疾病，會(huì)因進(jìn)行性肌肉損失而導(dǎo)致殘疾和早逝。 分子診斷和患者管理的進(jìn)步導(dǎo)致患者的生存期延長(zhǎng)。 DMD 是由于缺乏功能性抗肌萎縮蛋白分子引起的，要么是由于 DMD 基因中的無義突變（過早終止密碼子），要么是由于擾亂抗肌萎縮蛋白基因閱讀框并因此消除了 肌肉中的抗肌萎縮蛋白。 貝克爾肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (BMD; MIM# 300376) 是一種輕度疾病，由于框內(nèi)缺失或重復(fù)，會(huì)產(chǎn)生內(nèi)部截短的抗肌萎縮蛋白分子； 這些不完整但有功能的蛋白質(zhì)改善了表型。 抗肌萎縮蛋白被認(rèn)為是一種減震蛋白，可以保護(hù)肌肉細(xì)胞免受運(yùn)動(dòng)引起的損傷。 DMD 的新治療策略正在開發(fā)中，包括基因替換（基于細(xì)胞的療法）、功能工程抗肌萎縮蛋白基因構(gòu)建體的外源遞送（基因療法）或通過修復(fù)內(nèi)源基因座——這涉及諸如終止密碼子讀取等策略 -通過外顯子跳躍或最近描述的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn) (IRES) 誘導(dǎo)的翻譯。

佳學(xué)基因杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良點(diǎn)突變分布圖

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因解碼如何幫助婚戀和二胎生育

佳學(xué)基因收錄的系統(tǒng)全面的DMD攜帶者CK篩查項(xiàng)目，證明了通過血清CK檢測(cè)結(jié)合DMD基因檢測(cè)篩查無癥狀DMD攜帶者的可行性。 升高的血清 CK 存在于大約 50% 至 70% 的無癥狀雜合女性 DMD 攜帶者中。 使用此處描述的血清 CK 篩選協(xié)議，我們成功地確定了 6 個(gè)明確的 DMD 攜帶者。 1971 年和 1998 年報(bào)告了先前檢測(cè) DMD 女性攜帶者的 CK 研究，但兩項(xiàng)研究都沒有大規(guī)模篩查攜帶者。 通常無癥狀的雜合女性在每次妊娠中有 50% 的機(jī)會(huì)傳播 DMD 致病性變異，并有 25% 的機(jī)會(huì)生下受影響的男孩。 目前的攜帶者篩查僅發(fā)生在有 DMD 家族史的情況下，遺漏了許多由未被懷疑和新的母體變異引起的自發(fā)病例。 懷孕前或懷孕早期的攜帶者篩查將使攜帶者女性接受遺傳咨詢，并了解生育選擇和反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。 此外，攜帶者篩查將幫助攜帶者為日后出現(xiàn) DMD 相關(guān)癥狀的可能性做好準(zhǔn)備。 至少有 2.5% 到 10% 的 DMD 女性攜帶者表現(xiàn)出肌肉無力。 隨著年齡的增長(zhǎng)，無癥狀攜帶者患心肌病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。 歐美臨床指南推薦成年肌營(yíng)養(yǎng)不良癥攜帶者每5年進(jìn)行一次超聲心動(dòng)圖檢查。 此外，應(yīng)推薦陽(yáng)性攜帶者的女性親屬進(jìn)行基因檢測(cè)，以評(píng)估其攜帶者狀態(tài)。 這項(xiàng)研究的一個(gè)重點(diǎn)是，即使在相同的 DMD 變體中，也可以識(shí)別出不同的 CK 值。 眾所周知，X 染色體失活 (XCI) 是一個(gè)隨機(jī)過程，發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期，導(dǎo)致女性 X 染色體上的大多數(shù)基因在功能上是半合子的。 嘉雪基因發(fā)現(xiàn)，XCI 的比例不僅在不同組織之間存在差異，甚至在同一受試者的不同骨骼肌之間也存在差異。 因此，對(duì)于無癥狀或無癥狀的 DMD 攜帶者，優(yōu)先失活的比例（通常接近 50% 至 80%）即使在攜帶相同 DMD 變體的不同受試者中也可能不同，甚至排除任何臨床、電生理學(xué)或病理學(xué)證據(jù) 神經(jīng)肌肉疾病。

在攜帶者篩查計(jì)劃中發(fā)現(xiàn)的 6 種明確變異中，D2519N 錯(cuò)義變異先前已被報(bào)道為 DMD 男性的致病性和良性，但沒有在 ClinVar 數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行進(jìn)一步解釋。 在國(guó)家心臟、肺和血液研究所 (NHLBI) 外顯子組測(cè)序項(xiàng)目中，大約 6,500 名歐洲和非裔美國(guó)人血統(tǒng)的個(gè)體沒有觀察到這種情況，并且替代發(fā)生在跨物種保守的位置（從耐受性和 PolyPhen 中分類不耐受 -2 預(yù)測(cè)它有害并且可能具有破壞性）。 此外，鑒于沒有神經(jīng)肌肉疾病史，我們假設(shè)它可能是家族中新發(fā)的。 因此，我們將 D2519N 歸類為可能致病。

將此攜帶者篩查方案與自 1975 年以來在 DMD 新生兒篩查 (NBS) 計(jì)劃中采用的方案進(jìn)行比較是很有用的。Gatheridge 等人審查了這些篩查計(jì)劃，其中研究了在 DMD 癥狀出現(xiàn)之前在出生時(shí)或早期篩查的血斑/血清 CK，以避免與 DMD 診斷延遲相關(guān)的焦慮，使家庭能夠計(jì)劃未來 殘疾兒童，并在未來懷孕時(shí)為家庭提供生育選擇。 所有早期的 DMD 篩查程序都使用三步測(cè)試方法，類似于我們的程序采用的方法，旨在減少單次 CK 測(cè)試可能出現(xiàn)的假陽(yáng)性結(jié)果的數(shù)量。 CK 水平在運(yùn)動(dòng)或重體力勞動(dòng)等劇烈體力活動(dòng)后 24 小時(shí)內(nèi)會(huì)短暫升高，然后在接下來的 7 天內(nèi)緩慢下降。 在評(píng)估無癥狀的 CK 升高時(shí)，應(yīng)在 7 天不運(yùn)動(dòng)后重復(fù)該測(cè)試。 在我們的研究中，在至少間隔 7 天的 2 次 CK 測(cè)量后，62 名女性的血清 CK 持續(xù)升高，這是用于遺傳分析的合理數(shù)量。 美國(guó)俄亥俄州和中國(guó)杭州最近的新生兒篩查項(xiàng)目采用了 2 層方法，在同一干血點(diǎn)上檢測(cè)血清 CK 和 DMD 基因檢測(cè)； 盡管可能成本更高，但可以在未來的攜帶者篩查計(jì)劃中考慮使用這種方法。 CK 篩查的直接成本約為每次檢測(cè) 1 美元。 DMD 基因檢測(cè)每次檢測(cè)（MLPA 和 NGS）約為 400 美元，該項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)室直接總成本約為 63,000 美元。 不包括教材印刷、研討會(huì)、醫(yī)師遺傳咨詢時(shí)間、項(xiàng)目管理等費(fèi)用。

佳學(xué)基因的 NBS 計(jì)劃正在篩查兩種性別，這是推薦的，因此，可能會(huì)識(shí)別出一些攜帶者，但是，由于 DMD 新生兒篩查計(jì)劃通常具有更高的 CK 截?cái)嘀?，以限制假?yáng)性，同時(shí)增加假陰性； 這些程序中的許多攜帶者可能會(huì)被遺漏，證明同時(shí)進(jìn)行 DMD 攜帶者篩查程序的重要性。

對(duì)于囊性纖維化、鐮狀細(xì)胞病、DMD 和結(jié)節(jié)性硬化癥等嚴(yán)重和一些無法治好的疾病，NBS 和攜帶者篩查項(xiàng)目已經(jīng)通過全基因組、外顯子組或基因組測(cè)序等 NGS 發(fā)展，減少了檢測(cè)總數(shù)和 時(shí)間成本。 通過評(píng)估 163 個(gè) NBS 基因中的單核苷酸變異和小插入/缺失，Solomon 等人總結(jié)說，將全基因組測(cè)序 (WGS) 整合到 NBS 中會(huì)產(chǎn)生更少的假陽(yáng)性，并檢測(cè)到一些常規(guī) NBS 無法檢測(cè)到的情況，從而為以下疾病提供正確的分子診斷 孟德爾紊亂。 Kruszka 等人證明，基于 WES 的技術(shù)可以成功地用作 NBS 中特納綜合征大基因組拷貝數(shù)變異 (CNV) 的篩查試驗(yàn)。 父項(xiàng)目肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (PPMD) 于 2014 年 12 月在美國(guó)發(fā)起了一項(xiàng)全國(guó)杜氏新生兒篩查 (DNBS) 工作，目前正傾向于利用 NGS panel 來檢測(cè) DMD 和其他肌營(yíng)養(yǎng)不良癥相關(guān)基因變異。 NGS 還提高了中國(guó)傣族婚前成人地中海貧血攜帶者篩查的敏感性和特異性。

除了確定 DMD 女性攜帶者外，本研究還闡明了 20-50 歲中國(guó)女性的 CK 變異。 由于樣本量?。ㄖ挥?3 名受試者），我們無法分析懷孕參與者的 CK 分布。 Montfrans 等人。 表明一般人群，包括歐洲人、南亞人和非洲人后裔，往往表現(xiàn)出相對(duì)較高的 CK 活性，中國(guó)人群的 CK 水平略高于平均值。 歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì) (EFNS) 定義的高 CK 血癥是 CK 正常上限的 1.5 倍。 因此，本橫斷面研究可采用 CK 檢測(cè)制造商提供的正常 CK 參考范圍 40-200U/L（高加索人觀察值的中心值 95%）。 除 DMD 外，高 CKemia 的原因還有很多，例如非 DMD 肌肉疾病、藥物（他汀類藥物、貝特類藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、β-受體阻滯劑、氯氮平、血管緊張素 II 受體阻滯劑、羥氯喹、異維甲酸和秋水仙堿）、藥物、劇烈的肌肉運(yùn)動(dòng)、 外傷、手術(shù)、毒素、內(nèi)分泌疾病、病毒性疾病、代謝疾病、慢性心臟病、腫瘤、惡性高熱綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥和巨細(xì)胞肌酸激酶。 復(fù)測(cè)血清CK是鑒別重體力勞動(dòng)或劇烈運(yùn)動(dòng)引起的一過性升高病例的好方法，不僅可以在很大程度上減少假陽(yáng)性結(jié)果，還可以節(jié)省后續(xù)DMD基因檢測(cè)成本。 此外，Lilleng 等人發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性高 CK 血癥（女性 CK 值 ≥ 210U/L 50 歲以下男性 CK 值 ≥ 400U/L 以及 50 歲以上男性 CK 值 ≥280U/L）實(shí)際上存在于 1.3% 的正常人群中 人口。 本研究中有1.1%表現(xiàn)為持續(xù)性高CK血癥，若能提高復(fù)檢率，該比例可能更高。 由于疾病篩查范圍的限制和相對(duì)較短的隨訪時(shí)間，可能還有一些沒有發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)因素。 考慮到不能在所有明確的 DMD 攜帶者中檢測(cè)到升高的 CK 水平，假陰性結(jié)果是不可避免的。
 

先前的研究表明，大多數(shù)患有特發(fā)性 CK 升高的人仍然沒有癥狀，正如本研究中所見。 此外，篩查的高 CKemia 相關(guān)疾病可能不僅限于 DMD，還可能包括其他肌肉疾病，尤其是與 DMD 共存的疾病。 該隊(duì)列為進(jìn)一步研究那些 CK 輕度升高但 DMD 基因變異檢測(cè)為陰性的受試者提供了良好的基礎(chǔ)。

嘉雪基因篩選DMD女性攜帶者的方法有一定的局限性。 首先，眾所周知，只有 50% 到 70% 的 DMD 女性攜帶者表現(xiàn)出升高的血清 CK 活性； 因此，很大一部分 DMD 女性攜帶者將被遺漏。 其次，65.8% 的初始 CK 升高的參與者返回進(jìn)行 CK 重新篩查。 這可能是由于缺乏動(dòng)力，要么他們決定不再追求更多的孩子，要么測(cè)試結(jié)果不會(huì)改變他們的生育路徑。 有必要對(duì)實(shí)際原因和采取的措施進(jìn)行調(diào)查，以提高隨訪率。 第三，MLPA 和 NGS 無法檢測(cè)到所有 DMD 致病變異，例如深部?jī)?nèi)含子區(qū)域的稀有基因重排和點(diǎn)突變。 隨訪的困難和基因檢測(cè)的非有效檢出率強(qiáng)調(diào)了 NBS 的重要性，它有可能通過初始血斑檢測(cè)篩查幾乎每個(gè)新生兒 [1]。 對(duì)于懷疑患有 DMD/BMD 但基因檢測(cè)為陰性的患者，進(jìn)行經(jīng)典的骨骼肌活檢以進(jìn)行抗肌萎縮蛋白的免疫印跡和免疫組織化學(xué)研究，或?qū)Ω娴纳窠?jīng)肌肉疾病進(jìn)行基因檢測(cè)，例如肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 (LGMD)、肌原纖維肌病、結(jié)蛋白 相關(guān)的肌原纖維肌病和強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良可以考慮。

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良Duchenne muscular dystrophy的數(shù)據(jù)庫(kù)代碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良的數(shù)據(jù)庫(kù)編碼是：
 

如何做杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良基因解碼、基因檢測(cè)？

致電4001601189，可以得到佳學(xué)基因遺傳咨詢師、基因解碼師的幫助。一般需要確定項(xiàng)目?jī)?nèi)容，填寫申請(qǐng)表格，按要求采集樣品，并郵寄到佳學(xué)基因的實(shí)驗(yàn)室。

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